第六節脂類藥物

一、脂類藥物概述脂類是脂肪、類脂及其衍生物的總稱。它們有一個共同的物理性質：不溶或微溶于水，易溶于乙醚、三氯甲烷、苯等有機溶劑，脂類化合物的這種特性，稱為脂溶性。

脂類物質在體內以游離或結合形式存在于組織細胞中。（一）脂類藥物的分類根據脂類藥物的化學結構分為（1）脂肪類：亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等。（2）磷脂類：卵磷脂、腦磷脂、豆磷脂等。（3）糖苷脂：神經節苷脂。（4）萜式脂類：鯊烯。（5）固醇及類固醇：膽固醇、谷固醇、膽酸和膽汁酸、蟾毒配基（bufogenins）等。（6）其他：膽紅素、輔酶Qto、人工牛黃、人工熊膽等。依據脂類藥物在生物化學上的分類（1）單純脂：脂肪酸與醇類構成的酯。如：甘油三酯（油脂）、蠟等。（2）復合脂：磷脂如甘油磷脂和神經鞘磷脂等。（3）異戊二烯系脂：多萜類、固醇和類固醇。

（二）脂類藥物的臨床應用脂類生化藥物種類繁多，具有多種生理、藥理效應，臨床用途各不相同。二、脂類藥物的制備方法（一）脂類藥物的制備1、直接提取在自然界中，有些脂類藥物是以游離形式存在的。因此，可根據各自的溶解性質，采用相應溶劑系統直接抽提出粗品，再經分離純化獲得純品。2、水解法在生物體內有些脂類藥物與其他成分構成復合物，含這些成分的組織需經水解或適當處理后再水解，然后分離純化。自然界中脂類的形態是以結合形式存在。

中性和非極性脂類以分子間力與脂類、蛋白質結合

極性脂類以氫鍵、靜電力與蛋白質分子結合。

脂肪酸類以酯、酰胺、糖苷等與糖分子共價結合。

疏水結合的脂類一般用非極性溶劑。

與生物膜結合的脂類用極性較強的溶劑以斷開氫鍵

共價結合的脂類用酸或堿水解。現多用組合溶劑，以醇為組合溶劑的必需部分。因其可使生物組織中的脂類降解酶失活。3、化學合成或半合成法某些脂類藥物可以采用化學合成或半合成法制備。4、生物轉化法

發酵、動植物細胞培養及酶工程技術可統稱為生物轉化法。（二）脂類藥物的分離脂類生化藥物種類較多，結構多樣化，性質差異甚大，通常用溶解度法及吸附分離法等來分離。1、溶解度法依據脂類藥物在不同溶劑中溶解度差異進行分離的方法，如卵磷脂溶于乙醇，不溶于丙酮，腦磷脂溶于乙醚而不溶于丙酮和乙醇，故腦干丙酮抽提液用于制備膽固醇，不溶物用乙醇抽提得卵磷脂，用乙醚抽提得腦磷脂，從而使3種成分得以分離。2、吸附分離法根據吸附劑對各種成分吸附力差異進行分離的方法。

經分離后的脂類藥物中常有微量雜質，需用適當方法精制，常用的有結晶法、重結晶法及有機溶劑沉淀法。3、超臨界流體萃取近年來，超臨界流體萃取也已廣泛用于脂類藥物的分離純化中，超臨界流體（SCF）是指熱力學狀態處于臨界點（Pc，Tc）之上的流體。超臨界流體的黏度接近于氣體，密度接近于液體，擴散系數介于氣體和液體之間，因而SCF具有高擴散性和高溶解性。通過改變壓力或溫度來改變SCF的性質，達到選擇性地提取各種類型的化合物的目的。

超臨界萃取都可以反復循環使用。常用作SCF的溶劑有CO2、H2O、C2H6、C3H6、NH3、甲苯等。

其中CO2是工業上最常用萃取劑。

三、重要脂類藥物的制備（一）膽酸類藥物

膽酸類藥物大多為24個碳原子構成的膽烷酸。體內膽酸類化合物在肝臟大都與甘氨酸或?；撬嵝纬山Y合型膽酸，總稱膽汁酸。1、膽酸（CholicAcid，簡稱CA）（1）膽酸結構與性質除豬屬膽汁外，膽酸存在于許多脊椎動物膽汁中，并以結合型膽汁酸形式存在。

熔點198℃；有旋光；pK為6.4；在15℃時，水中溶解度（g／L）為0.28，乙醇中為30.56，乙醚中為1.22，氯仿中為5.08，苯中為0.36，丙酮中為28.24，冰醋酸中為152.15，其鈉鹽在水中為568.9g／L。（2）工藝路線：

皂化，酸化沉淀，乙醇中結晶。用途為配制人工牛黃原料。3、熊去氧膽酸（UrsodeoxycholicAcid，UDCA）（1）UDCA結構與性質UDCA存在于人及多種脊椎動物膽汁中，熊膽中含量最為豐富，并以結合型膽汁酸形式存在。自70％乙醇中形成白色粉末狀結晶，味苦。熔點203℃；有旋光。易溶于醇、氯仿、冰醋酸、丙酮及稀堿液；微溶于乙醚及醋酸乙酯；難溶于水及稀礦酸。UDCA來源稀少，醫藥工業上采用膽酸為原料，經酯化、?；?、氧化、還原、再氧化及再還原六步反應制備。（2）反應路線：（5）應用UDCA具有利膽、溶膽石及改善肝功能作用。用于治療高血壓癥、急性及慢性肝炎、肝硬變、肝中毒及治療膽固醇結石癥。

2、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）魚油中的二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）具有降血脂、抗血栓和抗動脈粥樣硬化等作用。自然界中，EPA和DHA廣泛存在于海洋動物中，但因海域、季節和魚或海洋生物種類的不同其含量也不同。

在藻類中，都能產生高含量的EPA，有的占總脂肪酸質量的40％以上。

甲藻綱中的藻含有較高DHA。這些藻類，對含有