CKD患者優化他汀治療策略上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院倪兆慧教授KDOQI指南：

CKD患者的治療需要“心”“腎”兼顧CKD的治療包括：基于腎病類型的特異治療；評估和管理合并癥；

延緩腎功能損害；

預防和治療心血管病（CVD）；預防和治療腎功能減退的并發癥；準備腎衰竭和腎臟替代治療；如果出現尿毒癥征象，進行透析和腎移植治療KDOQIClinicalPracticeGuidelinesforChronicKidneyDisease:Evaluation,Classification,andStratification(2002)他汀在CKD患者中的應用：能否一箭雙雕？他汀預防和治療心血管病延緩腎功能損害YesorNo？Yes

orNo？他汀對CKD患者的心臟保護作用：因人而異AnnInternMed.2012;157(4):263-75患者群主要結果（RR，[95%CI]）結論：是否獲益透析前期全因死亡：0.81[0.74-0.88]心血管死亡：0.78[0.68-0.89]心血管事件：0.76[0.73-0.80]+（獲益）透析患者全因死亡：0.96[0.88-1.04]心血管死亡：0.94[0.82-1.07]心血管事件：0.95[0.87-1.03]-（不獲益）腎移植患者±（不確定）

2012最新Meta分析：包括8項隨機研究（N=51,099），評估他汀對不同階段CKD患者的獲益與風險KDOQI指南更新（2012）：

糖尿病和CKD患者的血脂管理糖尿病和CKD患者，包括接受腎移植的患者：推薦使用降LDL-C藥物，如他汀或他汀/依折麥布聯合，以降低主要動脈粥樣硬化性事件風險（1B）接受透析的糖尿病患者：推薦不予他汀治療（1B）AmJKidneyDis.2012;60(5):850-86他汀對CKD患者的腎臟保護作用：研究深入研究名稱患者類型治療手段希望回答的問題CARDS研究糖尿病阿托伐10mgvs.安慰劑他汀是否具有腎臟保護作用？TNT研究冠心病阿托伐80mgvs.阿托伐10mg強化他汀治療，是否具有更強的腎臟保護作用？SHARP研究CKD（其中1/3透析）依折麥布10mg/辛伐20mgvs.安慰劑

他汀基礎上聯合依折麥布，是否具有腎臟保護作用？PLANET研究進展性腎病±糖尿病瑞舒伐10mgvs.瑞舒伐20/40mgvs.阿托伐40/80mg不同他汀的腎臟保護作用是否有差別？ColgounHM,etal.

AmJKidneyDis2009;54(5):810-9.阿托伐他汀使所有糖尿病患者的eGFR凈改善0.18mL/min/1.73m2/y;P=0.01合并蛋白尿者改善更明顯（凈改善,0.38mL/min/1.73m2/y;P<0.03）無蛋白尿者有改善趨勢（凈改善0.13mL/min/1.73m2/y;P=0.1）阿托伐–有蛋白尿安慰劑–有蛋白尿基線1年2年3年4年eGFR自基線的平均變化（ml/min/1.73m2)阿托伐–無蛋白尿安慰劑–無蛋白尿CARDS-腎功能亞組：阿托伐他汀顯著改善T2DM患者的eGFR問題一：他汀是否具有腎臟保護作用？阿托伐他汀*：2.65ml/min（P<0.00001)他汀減少eGFR降低普伐他汀：0.23ml/min（P=0.27)辛伐他汀：1.70ml/min（P=0.18)其他他汀：1.63ml/min（P=0.28)Total：1.22ml/min（P=0.002)JAmSocNephrol17:2006-2016薈萃分析同樣支持：他汀顯著延緩eGFR降低

（與安慰劑相比他汀每年減少1.22ml/min的eGFR降低）*與其他他汀相比P<0.001CochraneDatabaseSystRev.2009Apr15;(2):CD007784支持他汀支持安慰劑比較：他汀vs.安慰劑/無治療終點：蛋白尿（g/24h）-0.73（-0.95，-0.52）同時，他汀治療顯著降低非透析CKD患者的蛋白尿2009Cochrane分析（26項研究，N=25,017)

MDRD評估法(mL/min/1.73m2) Cockcroft-Gault公式評估(mL/min)

P<0.0001(5.6%)(

8.3%)P<0.0001(

1.4%)(

3.3%)02468與基線相比的變化阿托伐他汀10mg(n=3,977)阿托伐他汀80mg(n=3,988)10eGFRShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.

TNT-腎功能亞組：強化阿托伐他汀治療更顯著改善CHD患者腎功能問題二：強化他汀治療，是否具有更強的腎臟保護作用？隨機(9,438)依折麥布10mg/辛伐他汀20mg(4,193)辛伐他汀20mg(1,054)安慰劑(4,191)隨機(886)依折麥布10mg/辛伐他汀20mg(4,650)安慰劑(4,620)未再隨機(168)中位隨訪4.9年入選患者：不合并心梗或冠脈血運重建病史的CKD患者(n=9,438)，其中非透析病人6,247例，Lancet2011;377:2181–92SHARP研究：全球大規模心腎保護研究問題三：他汀基礎上聯合依折麥布，是否具有腎臟保護作用？辛伐他汀+依折麥布聯合治療

未能延緩CKD向終末期腎病發展事件依折麥布/辛伐他汀安慰劑主要腎臟終點終末期腎病(ESRD)三級腎臟終點ESRD或死亡ESRD或肌酐倍增依折麥布/辛伐他汀更好安慰劑更好Lancet2011;377:2181–92PLANET研究：比較瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對腎臟影響的差異PLANETⅡ進展性腎病無糖尿病(N=237)空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療>3月瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀40mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg阿托伐他汀80mg周次0452階段1階段2主要終點：自基線到52周的尿蛋白/肌酐比值改變次要終點：自基線到26、52周的腎功能和血脂變化的關系評估自基線到26周和52周的GFR改變進展性腎病合并糖尿病(N=353)1型或2型糖尿病空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療>3月PLANETⅠ2010年6月第47屆歐洲透析和移植大會報告/viewarticle/724583PLANET研究基金來自于阿斯利康公司問題四：不同他汀的腎臟保護作用是否有差別？-30-20-10010阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg<5%<5%24.6%<10%<10%P=0.003PLANETI：進展性腎病+DMPLANETII：進展性腎病無DM尿蛋白/肌酐的改變(%)P=NSP=NS12.6%P=0.033僅治療1年左右的差異對尿蛋白的影響：阿托伐他汀顯著減少蛋白尿，瑞舒伐他汀10/40mg有不良影響的趨勢2010年6月第47屆歐洲透析和移植大會報告/viewarticle/724583PLANETI：進展性腎病+DMPLANETII：進展性腎病無DMeGFR改變(mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1.2P=NSP0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg僅治療1年左右的差異2010年6月第47屆歐洲透析和移植大會報告/viewarticle/724583對腎功能的影響：阿托伐他汀延緩eGFR下降，

瑞舒伐他汀10/40mg組eGFR顯著下降他汀對CKD患者的腎臟保護作用：小結研究名稱患者類型治療手段希望回答的問題CARDS研究糖尿病阿托伐10mgvs.安慰劑他汀是否具有腎臟保護作用？TNT研究冠心病阿托伐80mgvs.阿托伐10mg強化他汀治療，是否具有更強的腎臟保護作用？SHARP研究CKD（其中1/3透析）依折麥布10mg/辛伐20mgvs.安慰劑

他汀基礎上聯合依折麥布，是否具有腎臟保護作用？PLANET研究進展性腎病±糖尿病瑞舒伐10mgvs.瑞舒伐20/40mgvs.阿托伐40/80mg不同他汀的腎臟保護作用是否有差別？√√√?2011歐洲血脂指南更新：首次指出他汀具有

降低CKD患者CVD風險和腎臟保護的雙重作用CKD是CAD的等危癥，對這些患者降LDL-C治療是首要推薦目標(ⅠA證據)降低LDL-C可降低CKD患者的CVD風險，因此應當被推薦(ⅡaB證據)他汀被推薦用以適度延緩腎功能減退，從而預防發展到需透析治療的終末期腎病(ⅡaC證據)鑒于他汀對病理性蛋白尿(>300mg/d)的有益作用，對2-4期CKD患者應考慮使用他汀(ⅡaB證據)對中重度CKD患者，他汀單獨使用或與其他藥物聯合治療應使LDL-C<1.8mmol/L(70mg/dL)

(ⅡaC證據)EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818他汀使CKD患者腎臟獲益機制何在？

LindaF.FriedKidneyInternational2008;74,571–576甲羥戊酸途徑及在腎臟病中的作用降脂外作用降脂作用他汀改善腎功能的機制同樣源于：

降脂作用&降脂外作用Atherosclerosis1994;107:1-13作者年代主要結論Virchow1858年腎臟疾病和脂質沉積（脂肪變性）有關Monk1916年腎病患者的腎臟中存在脂質沉積Fahr1922年腎病患者中高脂血癥導致腎小球毛細血管內皮受損，最終引起腎小球硬化Bell1929年腎臟病小鼠的腎小球和間質中有脂質沉積KimmelstielandWilson1936年糖尿病腎病的動脈、腎小球和腎小管中有脂質沉積早在百余年以前，

血脂異常與腎臟病的關系即已引起關注Atherosclerosis1994;107:1-13種屬：小鼠種屬：大鼠種屬：豚鼠種屬：兔種屬：狗種屬：猴子相關研究幾乎一致性證實：高膽固醇飲食會損傷系膜細胞眾多動物試驗證實，

高膽固醇飲食可導致腎小球病變JAmSocNephrol2000;11:669–683SpragueDawley小鼠：常規飲食基礎上+2%膽固醇+0.5%牛磺膽酸

假性膿腫(pseudocyst)足突扁平化溶酶體成分在細胞質中沉積高膽固醇還會引起足細胞損傷TherAdvCardiovascDis2007;1:49他汀他汀的降脂作用是改善腎功能的重要機制近年來他汀的降脂外作用也備受關注

LindaF.FriedKidneyInternational2008;74,571–576NephrolDialTransplant(2011)26:407–410對腎臟細胞的作用抑制腎小球系膜細胞增殖保護足細胞：通過抗凋亡和保護細胞骨架及屏障抗纖維化：通過抑制TGF-β生成，并減少細胞外基質干細胞激活作用對調節系統的作用免疫調節作用抗氧化作用：通過升高NOS活性抗炎：抑制MCP-1生成、減少巨噬細胞和T細胞浸潤對血管舒張功能的血流動力學作用探索阿托伐他汀對腎臟的多效性保護研究ZhouMS,SchumanLH,JaimesEA,etal.AmJPhysiolRenalPhysiol2008;295:F53–F59Sprague-Dawley大鼠模型(N=35)，分為5組正常飲食組：0.5%NaCl，10周高鹽飲食組：4.0%NaCl，10周高鹽+阿托伐他汀組：4%NaCl+30mg/kg/d阿托伐他汀，10周高鹽恢復正常飲食組：4%NaCl，6周；恢復正常飲食4周高鹽恢復正常+阿托伐他汀：4%NaCl，6周，恢復正常飲食4周+30mg/kg/d阿托伐他汀阿托伐他汀顯著降低腎皮質LOX-1表達，

從而阻斷ox-LDL對腎臟血管內皮的損傷(1)LOX-1：血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體1高鹽正常飲食(NS)高鹽+阿托伐高鹽恢復正常高鹽恢復正常+阿托伐與NS組相比LOX-1mRNA表達增加倍數適當阻斷LOX-1與ox-LDL的結合，將會從源頭上阻止ox-LDL對內皮細胞的損傷，從而保護血管功能*P＜0.05與高鹽或高鹽恢復正常組相比ZhouMS,SchumanLH,JaimesEA,etal.AmJPhysiolRenalPhysiol2008;295:F53–F59阿托伐他汀顯著升高腎臟內皮型NOS活性，

改善腎臟內皮功能(2)高鹽正常飲食高鹽恢復正常+阿托伐高鹽+阿托