肌萎縮側索硬化患者全腦形態學變化特點的研究

肌肉痙攣側硬化（als）是一種選擇性疾病，與上、下運動神經元均處于選擇性狀態。ALS的診斷主要依靠于臨床和肌電圖表現,根據ElEscorial標準來進行診斷。傳統的神經影像學檢查在ALS的診斷過程中僅起輔助作用。因此許多神經影像學研究致力于尋找發現上運動神經元損傷的最佳辦法。基于體素的形態學測量(voxel-basedmorphometry,VBM)技術是目前常用MRI進行腦形態學研究的一種自動的定量方法,不需要任何先驗知識。本研究使用VBM方法對ALS患者MRI高分別率T1WI圖像進行全腦體積分析,以探討其腦形態結構改變的特點,致力于尋找評估ALS患者上運動神經元損傷可能的客觀標記物。方法1.臨床數據1.1elecority發育階段為2011年5月至2012年12月在華山醫院神經內科“運動神經元疾病”專病門診就診或住院的33例臨床確診或擬診的肌萎縮側索硬化患者,符合ElEscorial修訂版標準。其中男性15例,女性18例,年齡范圍30~75歲,平均56±11歲,病程3~107個月,平均24.9±19.1個月。確診病例19例,擬診病例14例。發病部位,6例延髓首發,27例肢體首發。所有ALS患者均由修訂版ALS功能分級量表(revisedALSfunctionalratingscale,ALSFRS-R)進行評價。均為右利手。1.2年齡匹配教育程度選取健康志愿者33例,與ALS組患者按年齡匹配,其中男11例,女22例,年齡30~68歲,平均52.1±10.2歲,教育程度為初中畢業及以上。均為右利手。1.3mri1wi及flair序列圖過度飲酒史,高血壓、冠心病、糖尿病、腦血管病及其他神經系統病變,頭顱外傷史,激素及化療藥物應用史,精神疾病史。MRIT1WI及FLAIR序列圖上異常信號。所有受試者體內均無金屬植入物或沒有MR檢查禁忌證,自愿參加并簽署知情同意書。本研究已獲得華山醫院倫理委員會批準。2.磁共振成像圖像采集:被試頭部用套墊固定,保持整個掃描期間不動。2.1確認設備SiemensVerio3.0T超導磁共振,8通道線圈。2.2特征參數使用矢狀面3DT1WI高分辨磁化準備快速梯度回波序列行全腦掃描。TR=2300ms,TE=2.98ms,flipangle=9°,層厚=1.0mm,FOV=256mm×256mm,矩陣=256×256,體素=1mm×1mm×1mm。3.3d結構圖像的處理和統計分析3.1goi軟件的數據轉換使用MRIcron中的dcm2niigui軟件將DICOM數據轉換為適合SPM8軟件可以應用的NIFIT格式。轉換過程中去除受試者個人信息,使文件名匿名化。3.2圖像切割、調制、模型建立使用SPM8(SPM,WellcomeDepartmentofCognitiveNeurology,London,UK)及VBM8(universityofJena,DepartmentofPsychiatry)軟件進行分析,在MatLab(Mathworks,Inc.,Sherborn,Mass)上執行操作。(1)圖像分割(segmentation)與標準化(Normalization):使用VBM8對所有被試3D結構像進行圖像切割,分為:灰質、白質及腦脊液,并將所有圖像標化到SPM自帶模板上。(2)圖像調制(modulation):通過非線性成分對體素進行相乘以調制圖像。(3)圖像平滑(smoothing):對所有標準化后灰質圖像進行平滑,FWHM=8mm。(4)建模(Masking):對所有平滑后的灰質圖像進行平均,作為本研究的灰質模板。3.3臨床行為數據分析根據實驗設計建立統計模型進行參數估計。使用XJview8插件,將所得激活區重疊于軟件自帶的T1均圖上,將兩組間有統計學差異區域MNI坐標轉換為解剖位置,并自動標記團塊中心的解剖位置。(1)組間圖像分析:對正常對照組及ALS患者組采用非配對兩組間t檢驗分析,voxel-level:P<0.001,uncorrected;cluster-level:P<0.05認為有統計學意義。將被試頭動參數、年齡、性別作為協變量。計算每個SPM{Z}統計,同時計算P值。結果呈現在透明腦圖上,即采用最大強度投影時SPM{Z}分布在橫斷位、矢狀位及冠狀位三個方向。(2)腦灰質體積與臨床行為數據相關分析:將ALS患者組平滑后的腦灰質圖與ALSFRS-R評分作相關分析,閾值校正:voxel-level,P<0.001,uncorrected;cluster-wise,P<0.05。結果1.行為分析ALS患者及正常對照組的年齡、性別、教育程度相匹配(表1,P>0.05)。2.運動相關區域灰質體積縮小與正常對照組比較,ALS患者雙側初級運動區、運動前回、輔助運動區及軀體感覺區等運動相關區域灰質體積縮小。此外,兩側額葉、顳葉及枕葉等非運動區皮質也發生萎縮(P<0.001,uncorrected,k≥701)(表,圖1~4)。不同病理生理指標及疾病的研究方向與既往病理學和形態學研究一致,本研究VBM分析發現ALS患者皮質的萎縮也發生于中央后回。中央后回通常被認為是初級軀體感覺皮質區,然而,在老鼠和靈長類動物中它的神經元直接投射到脊髓或球部運動神經元。因此,這些研究能夠解釋ALS患者軀體感覺區的神經元萎縮。與本研究結果一致,既往ALS的VBM研究也發現了中央后回的灰質體積的萎縮。盡管ALS主要的病理特征是初級運動區V層的、脊髓前角巨大Betz細胞的丟失和皮質脊髓束的變性,然而其他皮質區域不同程度受到了神經變性的累及。在本研究中與正常對照組相比,ALS患者雙側顳葉及額葉灰質體積也發生明顯減低。大多數神經心理學研究支持ALS患者額葉功能的障礙。本研究中額葉的萎縮部分位于下額葉皮質。下額葉與語言的產生和單詞的檢索有關,被認為是語言缺陷的基礎。ALS患者的語言功能障礙表現范圍比較廣,從亞臨床期到語言不流利,再到失語癥。然而本研究中這些部分的功能不良,主要影響的是執行功能,而非語言功能。雙側的下額葉皮質是廣泛分布的動作-注意力系統的一部分,這個系統主要維持注意力集中和抑制性控制不想要的沖動。本研究中患者的神經心理學表現似乎證實了這個假設,這些患者有輕微的執行技巧障礙。顳葉區域的皮質萎縮被認為加速了疾病病程的進展。流行病學研究發現,額顳葉癡呆和執行功能受損的同時發生是一個對疾病預后不利的因素,這一發現支持我們的結果。本研究中所有ALS患者沒有明顯的認知障礙,但是缺乏正式的神經心理學測試,顳葉皮質的萎縮是否伴隨亞臨床的認知障礙尚不明確。此外,這個結構的異質性具有不同的臨床癥狀,能夠提示對神經元變性更敏感的ALS的內在表型。顳葉區域皮質的萎縮也許可以考慮作為臨床實驗中隨機化選擇患者的分層物。本研究ALS患者的顳葉萎縮主要在顳下回,這和其他體積研究及組織病理學研究結果一致。但后者顯示顳葉不對稱損傷或偏右側化。額顳葉癡呆患者的顳葉受損通常呈現不對稱性的顳中回的變性,一項VBM研究也報道了顳葉萎縮的偏右側化。此外,本研究中發現兩側枕葉皮質也發生體積縮小,這在既往研究中未見報道。枕葉為視覺皮質中樞,枕葉病損時不僅發生視覺障礙,并且出現記憶缺陷和運動知覺障礙等癥狀。本組ALS患者雖未發生明顯的視覺障礙,但對手的運動速度的感覺不靈敏。這個現象也許能解釋枕葉皮質的萎縮。缺乏認知測試是本研究的缺點,另外,我們并未將類似癥狀的其他疾病患者納入,這些患者也許能用來與ALS患者進行鑒別診斷。然而,大多數ALS類似病變,如脊髓脊神經根病、多灶性運動神經元萎縮,也許不會表現出初級運動區的皮質顯著萎縮。本研究通過全腦皮質形態分析總結出初級運動皮質的萎縮也許是ALS患者中樞運動神經元變性的有效標記物。此外,運動前區的萎縮與疾病ALSFRS-R評分顯著相關,可以用作疾病病程進展的監測。本研究在無明顯認知障礙的ALS患者中出現額葉、顳葉、頂葉及枕葉的異常,支持ALS是多系統疾病的假設。3.神經元變性疾病ALS患