多肽藥物推陳出新，長期看好多肽藥物藍海市場，建議關注多肽藥物及產業鏈系列公司：從1922年胰島素首次應用于臨床治療以來，多肽藥物已歷經100年的發展，截至2023年1月，全球上市多肽藥物近180種，2023年諾和諾德司美格魯肽銷售額有望超200億美金，禮來Tirzepatide銷售額有望超40億美金。隨著多肽結構修飾與化學改造方法迭代，疊加新靶點開發、新適應癥拓展以及劑型優化，為多肽藥物的市場空間帶來新增量。隨著多肽藥物氨基酸序列延長、非天然氨基酸改造以及側鏈修飾等，多肽藥物分子復雜程度大幅提升，

多肽大規模制備面臨工藝研發能力不足、商業化產能限制、放大工藝復雜等難題，藥企對多肽CDMO服務以及多肽原料藥供應的需求有望逐步提升，我們認為具備多肽商業化生產經驗以及領先技術能力的外包公司與原料藥公司將明顯受益。多肽合成方法可分為生物合成法及化學合成法，固相合成方法基于工藝開發高效、操作方便、收率高等優勢，逐步成為主流的多肽合成方法。在固相合成過程中，固相載體的選擇、多肽合成試劑的質量穩定性、以及分離純化方法的選擇等環節，均對多肽藥物的收率、純度產生較大影響，我們認為相關領域擁有商業化項目經驗以及穩定供應能力的供應商有望受到市場青睞。我們基于產業鏈環節以及標的稀缺性，建議關注相關個股：藥品：信達生物，通化東寶，華東醫藥，麗珠集團，甘禮藥業，聯邦制藥，博瑞醫藥，翰宇藥業試劑及耗材：昊帆生物，藍曉科技，納微科技，金凱生科，華蘭股份，美好醫療CXO及原料藥：藥明康德，凱萊英，諾泰生物，湃肽生物，圣諾生物，普利制藥風險提示：多肽藥物研發不及預期，產能建設不及預期，訂單數量及增長不及預期，市場震蕩風險投資觀點：多肽藥物及產業鏈——推陳出新，未來可期目錄01多肽藥物介紹：多肽藥物推陳出新，市場規模穩健增長全球GLP1管線：減重市場需求旺盛，明星靶點未來可期02固相合成技術：制備工藝路線長且復雜，優質供應商有望脫穎而出0503合成路線分解：司美格魯肽和替爾泊肽拔得GLP1激動劑頭籌，掀起多肽制備技術熱潮04多肽合成技術：非天然氨基酸延長藥物半衰期，固相合成法漸成主流代表公司：多家公司深度布局減重賽道，積極參與全球市場供應鏈06多肽藥物是指通過化學合成、基因重組或從動植物中提取的具有特定治療作用的多肽，通常由10-50個氨基酸組成。多肽根據分泌部位可分為：內源性生物活性肽與外源性生物活性肽，即人體內存在的天然生物活性肽與人體外的肽類物質。相較于小分子化藥和蛋白類藥物均具有優勢：相較于小分子化藥，多肽具有更高的活性和更強的選擇性，在治療復雜疾病方面優勢明顯，且由于多肽本身是氨基酸組成的化合物，其代謝產物為氨基酸，對人體一般沒有副作用或副作用很小；相對于蛋白質藥物，多肽藥物具有穩定性較好、純度高、生產成本低、免疫原性較低或無免疫原性等優勢。在藥物研發階段，還能通過化學修飾改進藥物候選物的親和力、溶解性、藥代動力學性質（穩定性）、毒性等，支持多肽類藥物候選物的快速篩選。表：多肽藥物與傳統小分子化藥和蛋白質藥物的比較多肽藥物：多重優勢助力多肽藥物蓬勃發展《藥學進展》，諾泰生物公司公告，天風證券研究所藥物傳統小分子化藥多肽藥物蛋白質藥物相對分子量一般不高于

500500-10,000一般高于

10,000穩定性好較好差生物活性較低高高特異性弱強強免疫原性無無或低有純度高高較低成本低高更高舉例阿司匹林利拉魯肽單克隆抗體原子個數：

21相對分子量：

180原子個數：

531相對分子量：

3,751原子個數：＞25,000相對分子量：~150,000多肽藥物：多重優勢助力多肽藥物蓬勃發展探索時期（1960年之前）：1921年第一次成功提取到胰島素；1922年一位糖尿病患者接受了胰島素注射并且獲得癥狀改善，開啟了多肽藥物的首個關鍵里程碑。隨著對多肽類藥物的深入研究，多肽類藥物開始逐步應用于人體。快速發展期（1960-2000年）：羅伯特發明的多肽固相合成技術(SPPS)由于其合成方便迅速，成為多肽合成的首選方法，帶來了一次革命性的突破。1965年中國科學院上海生物化學研究所合成出了牛胰島素結晶，這是人類第一次用化學合成的手段得到蛋白質/高分子量多肽。20世紀80年代，重組技術的出現、噬菌體展示技術的創建使得更大分子的多肽類藥物生產、從大量文庫中篩選具有特定特性的多肽類藥物成為可能。爆發期（2000年之后）：自2000年以來，天然多肽不斷得到豐富，特別是來自毒液的多肽組學和新的化學修飾方法的推動，促進了新型多肽藥物的發現。多功能肽、約束肽、偶聯肽、口服肽、長效化、遞送系統等新興技術的出現極大地推動了多肽藥物領域的繁榮發展，并催生了更加前沿的“多肽新經濟產業”。193019401950196019701980199020002010202020221950促腎上腺皮質激素1954催產素的合成1980催產素1982重組胰島素1983環孢菌素1985亮丙瑞林1988奧曲肽1922胰島素首次臨床應用1960

年之前探索期對多肽類藥物不斷尋找、摸索凱萊英Asymchem

公眾號，天風證券研究所1963固相多肽合成1978降鈣素1978去氨加壓素1996格拉替雷1999加尼瑞克1998依替巴肽2002特立帕肽2010利拉魯肽2003恩夫韋肽2012利那洛肽2004齊考諾肽2014度拉糖肽2005艾塞那肽2017依特卡肽2005地特胰島素2017司美格魯肽2008羅米司亭2018LutetiumLu177dotatate2009艾卡拉肽2021pegcetacoplan2022替爾泊肽重要里程碑人類激素合理設計偶然發現克服腎臟清除展示技術雙功能肽天然來源1960-2000

年快速發展期合成、篩選方法逐漸成熟1965牛胰島素全合成1978重組技術出現2000年之后爆發期眾多多肽類藥物藥物上市1985噬菌體展示技術技術出現1920圖例多肽藥物：多肽藥物功能多樣，市場規模穩健增長多肽藥物功能多樣：目前臨床上主要的藥用多肽有四種：（1）激素類多肽及其衍生藥物：由于多肽半衰期短且合成成本較高，早期的多肽藥物研發主要以作用濃度低的人源激素肽為主，包括胰島素、催產素、抗利尿激素、生長抑素、等短肽藥物，目前仍在沿用；（2）源自動植物、微生物等的天然多肽產物：典型的天然活性肽主要包含微生物的次級代謝產物，及分離自兩棲動物、昆蟲毒液的活性多肽，如ICK肽；（3）多肽疫苗：由多肽制成的一種亞單位疫苗，相較于傳統的滅活及減毒疫苗，多肽疫苗不僅可以作為感染或非感染性疾病的預防疫苗，還可以用于治療阿爾茲海默癥、惡性腫瘤等疾病；（4）以

PDC

為主的多肽藥物遞送系統。多肽藥物市場規模穩健增長：據弗若斯特沙利文數據，全球多肽藥物市場市場規模從2016年的568億美元上升至2020年的628億美元，年復合增速2.6

。預計2020年至2030年全球多肽藥物市場規模的年復合增長率為8.5

，到2030年將達到1418億美元。中國多肽類藥物行業市場規模呈現快速增長趨勢，從2016年的63億美元上升至2020年的85億美元，年復合增速達到了8

，遠遠超過了全球增速，未來市場規模將進一步擴大，預計于2025年達到182億美元，2021年至2025年年復合增速為17.04

。資料來源：維渡縱橫公眾號，弗羅斯特沙利文，天風證券研究所圖：2016-2030年全球多肽藥物市場規模730568595607618628

674795

876104996011391232132514180%2%4%6%8%10%12%16001400120010008006004002000全球多肽藥物市場規模（億美元）YOY636573788597112156131182209238267298圖：2016-2030年中國多肽藥物市場規模3280%5%10%15%20%25%350300250200150100500中國多肽藥物市場規模（億美元）YOY資料來源：肽研社公眾號，《Trends

in

peptide

drug

discovery》Markus

Muttenthaler，各公司官網，Lijun

Wei《胰島素研發狀況分析及市場前景展望》，藥渡公眾號，丁香園用藥助手，丁香園內分泌時間公眾號，天風證券研究所多肽藥物：司美格魯肽銷售額超百億，未來市場有望持續擴大截至2023年1月，全球已上市多肽藥物約180種。國際上的多肽藥物主要分布在7大疾病治療領域，包括罕見病、腫瘤、糖尿病、胃腸道、免疫、心血管疾病等，其中罕見病、腫瘤和糖尿病是拉動多肽藥物市場的三駕馬車。隨著多肽結構修飾與化學改造方法迭代，包括肽鏈骨架的改造，以及引入脂肪酸、聚乙二醇、蛋白融合等進行修飾優化，疊加新靶點開發、新適應癥拓展以及劑型優化，為多肽藥物市場空間帶來新增量，我們認為未來多肽藥物市場空間有望持續擴大。表：2022年全球銷售額top25多肽藥物藥物商品名公司適應癥首次批準2022年銷售額（億美元）司美格魯肽Rybelsus/Ozempic/Wegovy諾和諾德糖尿病、肥胖2018109.14度拉糖肽Trulicity禮來糖尿病201474.40甘精胰島素Basaglar/Lantus/Toujeo禮來、賽諾菲糖尿病200043.10門冬胰島素Novomix/Fiasp/NovoRapid諾和諾德糖尿病200035.52利拉魯肽Victoza/Saxenda諾和諾德糖尿病、肥胖201032.50人胰島素Humulin/Human

Insulin禮來、諾和諾德糖尿病198221.76賴脯胰島素Humalog禮來糖尿病199620.61德谷胰島素Tresiba諾和諾德糖尿病201313.22羅米司亭Nplate安進原發免疫性血小板減少癥200813.07蘭瑞肽Somatuline益普生肢端肥大癥200712.81卡非佐米Kyprolis安進多發性骨髓瘤201212.47奧曲肽Sandostatin諾華腫瘤198812.38利那洛肽Linzess/Constella安斯泰來、艾伯維便秘型腸易激綜合征201210.88環孢菌素Restasis/Neoral/Sandimmune艾伯維、諾華免疫疾病、器官移植19839.76戈舍瑞林Zoladex阿斯利康癌癥19899.27亮丙瑞林Leuplin/Enantone武田制藥中樞性青春早熟癥19898.32替度魯肽Gattex/Revestive武田制藥短腸綜合癥20127.40格拉替雷Copaxone梯瓦制藥復發性多發性硬化癥19966.91地特胰島素Levemir諾和諾德糖尿病20056.47特立帕肽Forteo禮來骨質疏松癥20026.13曲普瑞林 Decapeptyl 益普生 激素依賴性前列腺癌、子宮內 1986 5.57膜異位癥促皮質素ActharGelMallinckrodt（萬靈科）活動性風濕病、類風濕性關節炎、紅斑性狼瘡等19505.16替爾泊肽Mounjaro禮來糖尿病、減肥20224.83镥氧陽奧曲肽Lutathera諾華胃腸胰腺神經內分泌腫瘤20174.71門冬/德谷胰島素Ryzodeg諾和諾德糖尿病20134.08目錄01多肽藥物介紹：多肽藥物推陳出新，市場規模穩健增長全球GLP1管線：減重市場需求旺盛，明星靶點未來可期02固相合成技術：制備工藝路線長且復雜，優質供應商有望脫穎而出0503合成路線分解：司美格魯肽和替爾泊肽拔得GLP1激動劑頭籌，掀起多肽制備技術熱潮04多肽合成技術：非天然氨基酸延長藥物半衰期，固相合成法漸成主流代表公司：多家公司深度布局減重賽道，積極參與全球市場供應鏈06WHO定義成人超重BMI為25.0

~

29.9

kg/m2，肥胖BMI≥30.0

kg/㎡。全球超重/肥胖問題日益嚴峻。2020年全球已有超過26億人受到超重/肥胖影響，據《World

Obesity

Atlas

2023Report》預測，到2035年可能有超過40億人受到影響。肥胖患者的患病率將從14%上升到24%，到2035年將影響近20億成人、兒童和青少年。在2020年至2035年期間預計兒童和青少年肥胖率的上升速度最快，全球男孩的肥胖率將從10%上升到20%，女孩的肥胖率將從8%上升到18%。中國成人超重/肥胖率已過半。世界肥胖地圖預測中國在2035年有18%的成年人BMI≥30kg/㎡，達到肥胖。2020-2035年成人肥胖的年增長率高達5.4%，兒童肥胖年增長率高達6.6%，2035年超重對國家GDP的影響為3.1%。近年來，中國慢性非傳染性疾病致死率高達90%，而超重/肥胖是慢性病的主要危險因素，亟需引起關注。圖：全球肥胖流行趨勢預測減肥藥市場：作為慢性病主要危險因素，超重/肥胖問題日益嚴峻《World

ObesityAtlas2023Report》圖：中國的肥胖流行趨勢預測(BMI≥30.0

kg/㎡)10%5%0%15%20%25%30%2020202520302035MenWomenBoysGirls016209192111050152042125335242120204060 252全球GLP1管線：全球減重藥物管線已破百，國內研發熱度高漲12.78%6.67%80.55%全球生物類似藥 改良型新藥 創新藥25.97%3.90%70.13%中國單位：個10088504780674060302440202001151001生物類似藥 改良型新藥 創新藥全球 中國圖：

目前全球與中國的抗肥胖藥品類型（截止2023年7月）全球 中國圖：

目前全球與中國的抗肥胖靶點排行（截止2023年7月）圖：

目前全球與中國抗肥胖藥物的最高研發階段（截止2023年7月） 圖：

目前全球與中國的抗肥胖藥物分類（截止2023年7月）單位：個資料來源：藥智數據庫，天風證券研究所表：不同靶點研究進度（截止2023年7月）靶點名稱藥品數量批準上市注冊申請臨床III期臨床II期臨床I期臨床申請臨床前其它GLP-1R16610224344910370GIPR29001792100GLP-12420147460GCGR2200359050INS920110320OXM800211040InsR720110300Exendin-4510202000FGF21400003010NPY2R200000020GIP200020000IAPP200101000NS2B-NS3

pro210000010IL21100010000FCGR100010000MRGPRD100000010GDPR119100010000ALB100100000GLP2R100010000全球GLP1管線：天然多肽降糖激素GLP-1已成減重明星靶點資料來源：藥智數據庫，天風證券研究所藥智數據庫據不完全統計，國內已有20家公司啟動了GLP1生物類似藥的在研項目。根據藥智網數據，司美格魯肽‘酰化的GLP-1化合物’專利在國內將于2026年到期，司美格魯肽生物類似藥的開發競爭也愈發激烈,

臨床進展上聯邦制藥、華東醫藥、麗珠集團、九源基因以及齊魯制藥等公司進展最快,已將產品推至III期臨床。表：國內GLP1藥物管線情況概覽國內GLP1管線：國內減重創新藥加速推進，司美格魯肽生物類似藥研發競速藥品名稱藥品分類藥品類型靶點原研單位在研適應癥中國最高階段更新日期司美格魯肽semaglutide生物藥創新藥GLP-1R諾和諾德絕經前肥胖;非酒精性脂肪肝病等批準上市2023-06-03利拉魯肽liraglutide生物藥生物類似藥GLP-1R華東醫藥；九源基因肥胖;2型糖尿病;糖尿病批準上市2023-03-28艾塞那肽exenatide化學藥創新藥GLP-1RAmylin

Pharmaceuticals；百時美施貴寶；阿斯利康急性胰腺炎;肥胖;胰腺癌;1型糖尿病批準上市2023-01-19利拉魯肽liraglutide生物藥創新藥GLP-1R諾和諾德Prader-Willi綜合征;糖尿病;多囊卵巢綜合征等批準上市2022-07-30貝那魯肽beinaglutide生物藥創新藥GLP-1R仁會生物制藥肥胖批準上市2022-03-14聚乙二醇洛塞那肽Polyethyleneglycol

loxenatide化學藥創新藥GLP-1R豪森藥業肥胖;糖尿病腦小血管病等批準上市2022-02-05LY-3502970化學藥創新藥GLP-1R中外制藥；禮來制藥肥胖;2型糖尿病;心血管疾病臨床Ⅲ期2023-05-27LY-3305677生物藥創新藥GCGR;

GLP-1R;

OXM禮來制藥肥胖;2型糖尿病等臨床Ⅲ期2023-03-20XW003生物藥創新藥GLP-1R先為達生物肥胖;2型糖尿病等臨床Ⅲ期2023-03-20司美格魯肽semaglutide生物藥生物類似藥GLP-1R聯邦生物2型糖尿病;肥胖;減肥臨床Ⅲ期2023-02-15可妥度肽cotadutide化學藥創新藥GCGR;

GLP-1R;

OXM阿斯利康非酒精性脂肪性肝炎;肥胖等臨床Ⅲ期2022-12-20PB-119生物藥創新藥GLP-1R派格生物肥胖;2型糖尿病臨床Ⅲ期2022-05-31艾培格那肽efpeglenatide生物藥創新藥Exendin-4;GLP-1RHanmi

Pharmaceutical肥胖;2型糖尿病;糖尿病臨床Ⅲ期2022-05-17利拉魯肽liraglutide生物藥生物類似藥GLP-1R復星醫藥；萬邦生化肥胖;2型糖尿病;糖尿病臨床Ⅲ期2020-08-10藥智數據庫國內GLP1管線：緊追司美格魯肽化合物專利期，司美格魯肽生物類似藥研發競速藥品名稱藥品分類藥品類型靶點原研單位在研適應癥中國最高階段更新日期GZR-18生物藥創新藥GLP-1R甘李藥業肥胖;2型糖尿病臨床Ⅱ期2023-06-07HRS-9531化學藥創新藥GIP;GLP-1盛迪醫藥肥胖;2型糖尿病;減肥;糖尿病臨床Ⅱ期2023-05-22HS-20094化學藥創新藥GIPR;

GLP-1R豪森藥業2型糖尿病;肥胖臨床Ⅱ期2023-05-06TG103生物藥創新藥GLP-1RGenexine

Inc非酒精性脂肪性肝炎;肥胖等臨床Ⅱ期2022-06-16BI

456906化學藥創新藥GCGR;GLP-1R勃林格殷格翰非酒精性脂肪性肝炎;肥胖;2型糖尿病等臨床Ⅱ期2022-06-13MWN-101生物藥創新藥GCGR;GIPR;GLP-1R民為生物肥胖;2型糖尿病臨床Ⅰ期2023-06-09LY3437943化學藥創新藥GCGR;GIPR;

GLP-1R禮來制藥肥胖;2型糖尿病臨床Ⅰ期2023-05-31BGM-0504化學藥創新藥GIPR;

GLP-1R博瑞生物肥胖;2型糖尿病;心臟結節病臨床Ⅰ期2023-01-17SAL-0112化學藥創新藥GLP-1R信立泰2型糖尿病;糖尿病;肥胖臨床Ⅰ期2022-12-21達那格列隆danuglipron化學藥創新藥GLP-1R輝瑞公司肥胖;2型糖尿病臨床Ⅰ期2021-10-13HEC-88473生物藥創新藥FGF21;

GLP-1R東陽光生物藥肥胖;2型糖尿病等臨床Ⅰ期2021-05-27利拉魯肽

liraglutide生物藥生物類似藥GLP-1R諾博特生物肥胖臨床Ⅰ期2021-04-29HZ012化學藥創新藥GIPR;

GLP-1R和澤醫藥肥胖;糖尿病;非酒精性脂肪性肝炎臨床申請2023-05-09PB-718化學藥創新藥GCGR;GLP-1R派格生物肥胖;非酒精性脂肪性肝病臨床申請2023-03-15卡瑞林肽;司美格魯肽Cagrilintide;semaglutide生物藥創新藥GLP-1R;

IAPP諾和諾德肥胖;2型糖尿病臨床申請2022-12-20司美格魯肽semaglutide生物藥生物類似藥GLP-1R質肽生物2型糖尿病;糖尿病肥胖癥;阿爾茨海默病臨床申請2022-09-30NN-9389創新藥GIP;GIPR;

GLP-1R諾和諾德2型糖尿病;絕經;肥胖臨床申請2022-04-18SHR-2042化學藥創新藥GLP-1;

GLP-1R恒瑞醫藥肥胖;糖尿病臨床申請2017-03-15他珀魯肽

taspoglutide化學藥創新藥GLP-1R益普生制藥；羅氏2型糖尿病;心血管疾病;糖尿病;肥胖臨床申請2011-12-29表：國內GLP1藥物管線情況概覽藥智數據庫， goodrx，藥品官網，各公司官網，各公司年報，肽研社公眾號，藥渡咨詢公眾號，drugs，NCBI，Phentermine

and

topiramate

extended-release:

a

new

treatment

for

obesity

and

itsrole

in

acomplications-centric

approach

to

obesity

medical

management-William

Timothy

Garvey，Naltrexone

HCI/bupropion

HCI

for

chronic

weight

management

in

obese

adults:

patient

selection

and

perspectives-Cenk

Tek，Liraglutide

for

weight

management:

a

critical

review

of

the

evidence-A.

Mehta等，天風證券研究所藥物芬特明/苯丁胺（Phentermine）奧利司他(Orlistat)芬特明/托吡酯(Phentermine/Topira

mate)納曲酮/安非他酮(Naltrexone/Bupropion)利拉魯肽(Liraglutide)司美格魯肽(Semaglutide

)塞美拉肽(Setmelanotide

)商品名lonamin,

SentisXenicalQsymiaContraveSaxendaWegovyImcivree批準日期1959199920122014201420212020公司TEVA,

CITIUSPHARMS羅氏制藥(Roche

)GSKVIVUSCurrax諾和諾德諾和諾德Rhythm

Pharmaceuticals藥效機理擬交感胺類藥物胰腺和胃脂肪酶抑制劑擬交感胺類藥物與降食欲、抗癲癇藥復合藥物阿片類抗抑郁劑和氨基酮類抗抑郁劑復合藥物GLP-1受體激動劑GLP-1受體激動劑黑皮質素-4受體（MC4R

）激動劑適應人群16歲以上12歲以上18歲以上18歲以上美國和歐洲可用于青少年（12歲至17歲）18歲以上6歲以上適應癥1）

BMI≥30

kg/m2或2）

BMI≥27

kg/m2至<

30

kg/m2，存在一種或多種與體重相關的合并癥，如2型糖尿病、血脂異常、高血壓罕見遺傳性肥胖癥患者，包括POMC缺陷型肥胖癥和LEPR缺陷型肥胖癥體重減輕比例6.6%(7.8%/1.2%

)4.1%(10.2%/6.1%)8.8%2.50%(

5%/2.5%)5.4%(

8.0%/2.6%)12.4%(14.85%/2.41%)10%藥品費用22美元18.75mg/30

粒803.15美元(羅氏)120mg/90

粒192.81美元(7.5mg/46mg

)

30粒260.03美元(90mg/8mg

)

70片1430.01美元(18mg/3mL)

5*3mL1430.01美元(2.4mg/0.75mL)4*0.75mL3484.4美元10mg/瓶使用方案18.75mg/日120

mg

,

3次/每日3.75mg/23mg/d14天；然后加量至7.5mg/46

mg

/d

;

最大劑量:15

mg/92

mg每天第1周早1片，晚1片；如可耐受，第3周早2片,晚1片；第4周時早晚各

2片，每天2次最大劑量：2片/次，2次/日起始劑量0.6

mg

,可每周增0.6

mg直至最大劑量，最大劑量：3mg/d皮下注射.每周注射一次0.25

mg

,持續4周。在4周內每隔一段時間，增加劑量，直到達到2.4

mg的劑量皮下注射，每日2mg每月費用22美元803.15美元（羅氏）192.81美元445.77美元1430.01美元1430.01美元20906.4美元銷售情況/2022年中國市場規模為4.98億元//2022年全球銷售額為32.50億美元2022年全球銷售額為109.14億美元2022年全球銷售額為16.9百萬美元不良反應口干、失眠、便秘、頭痛、疲勞、心跳加快、高血壓、睡眠困難脂肪瀉、大便失禁、頻繁或緊急的排便、腸胃氣脹等便秘，

失眠，鼻咽炎.感覺異常，情緒障礙,睡眠障礙和口干癥便秘，頭暈，頭痛，失眠，惡心和嘔吐。其他副作用包括：焦慮，腹瀉，血壓升高，震顫，抑郁，高血壓和口干癥惡心，腹瀉，便秘，嘔吐，低血糖，頭痛，疲倦，頭暈等惡心，腹瀉，便秘，嘔吐，腹部疼痛，頭痛，疲倦等注射部位反應，皮膚色素沉著，惡心，頭痛，腹瀉，腹痛，背痛，疲勞，嘔吐等全球GLP1管線：司美格魯肽在已上市減肥藥中減重療效脫穎而出獲得FDA批準可以長期使用的六種減重藥物分別是：安非他酮-納曲酮、利拉魯肽、奧利司他、芬特明-托吡酯、司美格魯肽、塞美拉肽。其中GLP-1受體激動劑司美格魯肽（長效）和利拉魯肽（短效）由于副作用小，被廣大群眾接受，逐漸成為一線用藥方案，其他減重藥物如奧利司他、安非他酮-納曲酮、芬特明-托吡酯皆因副作用影響，治療人群受限制。表：FDA已獲批“減肥”藥資料來源：藥智數據庫，藥時代公眾號，各公司官網，Phentermine，Clincalc，drugs，Lomaira，Saxenda，NCBI，onlinedocoter，elsevier，藥品通，邵楠《利拉魯肽治療2型糖尿病的臨床研究進展》，《Analyst

andInvestor

Call

to

Review

Oral

GLP-1

Data》等，天風證券研究所全球GLP1管線：減肥藥市場兩大巨頭，禮來、諾和諾德各自布局競爭激烈藥物利拉魯肽Liraglutide司美格魯肽Semaglutide替西帕肽Tirzepatide瑪仕度肽Mazdutide口服司美格魯肽SemaglutideOrforglipronRetatrutideEcnoglutide商品名SaxendaWegovy狀態FDA獲批FDA獲批中國III期完成中國II期完成全球IIIa

期臨床III期臨床III期臨床III期公司諾和諾德諾和諾德禮來信達生物諾和諾德禮來禮來先為達藥效機理GLP-1受體激動劑第二代GLP-1類似物,GLP-1受體激動劑GIP和GLP-1受體雙重激動劑GLP-1R/GCGR雙重激動劑第二代GLP-1類似物,GLP-1受體激動劑小分子GLP-1R激動劑GLP-1R/GIPR/CGCRGLP-1激動劑試驗項目超重或肥胖患者STEP

420周導入期+繼續用藥/安慰劑超重或肥胖患者超重或肥胖患者成年肥胖癥或超重并伴有至少一種合并癥的患者超重或肥胖患者肥胖、NAFLS、糖尿病非糖尿病患者使用方法每日1次皮下注射3mg每周1次皮下注射2.4mg每周1次皮下注射,臨床試驗5/10/15mg每周1次皮下注射,臨床試驗9mg每日給藥一次，口服司美格魯肽

50

mg口服，12/24/36/45mg每周皮下注射4mg、8mg、12mg每周1次注射1.8mg或2.4mg試驗人數3731人902人2539人80人667人272人338人60人體重減輕比例(最大劑量組)5.4%(-8.0%/-2.6%)14.8%(-7.9%/6.9%)20.1%(-22.5%/-2.4%)/17.40%12.4%(-14.7%-2.3%)22.1%(-24.2%/-2.1%)/體重相對變化百分比56周,利拉魯肽組和安慰劑組平均體重減輕了8.0%/2.6%。20周導入期,平均體重降低

10.6%,繼續用藥/安慰劑48周降低7.9%/增加6.9%。III期，在72周，5mg，10mg，15mg和安慰劑組，受試者體重較基線分別平均減輕16.0%/21.4%、22.5%/2.4%24周后9mg

Mazdutide組體重較基線的平均百分比變化與安慰劑組的差值達-15.4%評估所有完全依從治療的患者的療效時，68

周，口服司美格魯肽組與安慰劑組相比，體重降幅達到17.4%/

1.8%II期：36周45mg和安慰劑組減

重14.7%/2.3%III期：48周

，12mg

和安慰劑

-24.2%/-2.1%II期：14周，2.4mg/18mg/

安慰劑組平均減重-7.24kg/-8.29kg/-0.61kg應答率(5%)體重較基線下降≥5%的受試者比例3mg

利拉魯肽組/安慰組,63.2%/27.1%。2.4mgSemaglutide組/安慰劑組，88.7%/47.6%5mg/10mg/15mg/安慰劑組，89.4%/96.2%/96.3%/27.9%9mg

Mazdutide組81.7%，安慰劑組無受試者體重降幅達到5%及以上評估所有完全依從治療的患者的療效時，

50

mg口服司美格魯肽組/安慰劑組，89.2%/24.5%45mg/安慰劑組,90%/24%12mg/安慰劑組,100%/27%1.8mg/2.4mg/安慰劑組87.5%/70.0%/22.2%應答率(10%/15%/20%)體重較基線下降≥10%/15%/20%利拉魯肽組/安慰劑組(10%),33.1%/10.6%利拉魯肽組/安慰劑組(15%),14.4%/3.5%2.4mgSemaglutide組/安慰劑組(10%),79.0%/20.4%。5mg/10mg/15mg/安慰劑組(20%),31.6%/55.5%/62.9%/1.3%9mg

Mazdutide組：65.0%(10%)、31.7%(15%)、1.7%(20%)/45mg組/安慰劑組（10%），69%/9%45mg組/安慰劑組（15%），48%/1%12mg/安慰劑組（10%）93%/9%12mg/安慰劑組（15%）83%/2%/資料來源：藥智數據庫，NCBI，藥時代公眾號，各公司官網，Analyst

and

Investor

Call

to

Review

Oral

GLP-1

Data，A

Randomized,

Controlled

Trial

of

3.0

mg

of

Liraglutide

in

Weight

Management，Once-WeeklySemaglutide

in

Adults

with

Overweight

or

Obesity，Tirzepatide

Once

Weekly

for

the

Treatment

of

Obesity等，天風證券研究所全球GLP1管線：減肥藥市場兩大巨頭，禮來、諾和諾德各自布局競爭激烈諾和諾德的司美格魯肽實現“頭對頭”打敗既往GLP-1R類藥物，突破多肽藥物口服藥成藥難題，成功推出司美格魯肽片劑，并推出多種劑量型，根據產品特點探索組合療法，拓展新適應癥，將司美格魯肽打造成為了2022年銷售額Top1的多肽藥物。禮來的替爾泊肽著眼于證明雙靶的優效性，力求在療效和安全性上趕超司美格魯肽，同時探索GLP-1R/GCGR/GIPR激動劑Retatrutide用于伴有心血管疾病的肥胖患者的潛力。表：部分藥物超重/肥胖患者中臨床試驗數據對比藥物臨床試驗階段試驗組/安慰劑組4周8周12周14周24周36周46/48周68周72周利拉魯肽LiraglutideIII期3mg/安慰劑/-3.3%/-1.2%（根據圖片估計）（根-5.2%/-1.9%據圖片估計）/-8.0%/-3.0%（根據圖片估計）////司美格魯肽SemaglutideIII期Step12.4mg/安慰劑/-4.0%/-1.7%（根據圖片估計）（根-6.1%/-2.1%據圖片估計）/-10.8%/-2.3%（根據圖片估計）//-14.9%/-2.4%/司美格魯肽SemaglutideIII期OASIS150mg/安慰劑///////-17.4%/-1.8%-22.5%/-2.4%替西帕肽TirzepatideIII期15mg/安慰劑/-6.0%/-1.2%（根據圖片估計）（根-7.2%/-2.0%據圖片估計）/-14.8%/-2.8%（根據圖片估計）////Retatrutide(禮來3靶點)II期12mg/安慰劑/-9.0%/-1.0%-12.0%/-1.0%/-17.5%/-1.6%/-24.2%/-2.1%(48)//Orforglipron(禮來口服)II期45mg/安慰劑/-6.0%/-1.8%-7.8%/-1.0%/-12.4%/-1.8%-14.7%/-2.3%///瑪仕度肽MazdutideII期6mg/安慰劑////-11.6%/+1.05%////瑪仕度肽MazdutideII期9mg/安慰劑////-15.4%////Survodutide（BI

456906）II期4.8mg/安慰劑//////-14.9%/-2.8%(46)//CT-388I期12mg/安慰劑8.4%////////EcnoglutideI期2.4mg/安慰劑///-9.5%/-0.87%/////目錄01多肽藥物介紹：多肽藥物推陳出新，市場規模穩健增長全球GLP1管線：減重市場需求旺盛，明星靶點未來可期02固相合成技術：制備工藝路線長且復雜，優質供應商有望脫穎而出0503合成路線分解：司美格魯肽和替爾泊肽拔得GLP1激動劑頭籌，掀起多肽制備技術熱潮04多肽合成技術：非天然氨基酸延長藥物半衰期，固相合成法漸成主流代表公司：多家公司深度布局減重賽道，積極參與全球市場供應鏈06諾和諾德：司美格魯肽Q2加速放量，10億美金收購加碼布局口服減重藥司美格魯肽用于肥胖/超重適應癥在美國、歐洲先后獲批，國內處于申請上市階段諾和諾德研發的注射用司美格魯肽應用于成人肥胖/超重的體重管理適應癥在美國、歐洲已經獲批。2021年6月，FDA批準了注射用司美格魯肽在肥胖/超重成人的體重管理中的新適應癥，并將其商品名定為WEGOVY。2022年12月，FDA批準WEGOVY適應癥擴展到12歲以上青少年的減重。2021年12月，歐洲藥物管理局（EMA）批準了WEGOVY用于成人肥胖/超重體重管理的適應癥。目前，司美格魯肽注射液的上市申請已正式獲得國內藥品監管機構的受理。司美格魯肽三款產品2023H1銷售額合計為92.2億美元，Q2銷售額為49.9億美元，同比增長53.31%，預計全年銷售額有望超200億美金。平衡結合活性是司美格魯肽的研發重點：司美格魯肽是一種GLP-1類似物，其研發策略旨在通過與白蛋白的可逆結合，延長藥物半衰期。白蛋白、GLP-1R與GLP-1類似物競爭性地結合，因此在藥物設計中，需要平衡白蛋白和GLP-1R結合活性，以實現腎臟清除和藥效的平衡。非天然氨基酸改造成就GLP-1長效：諾和諾德研發團隊基于天然GLP-1的結構分析，對3個氨基酸位點進行改造，最終設計了由31個氨基酸組成的重組多肽結構。其第8位取代為α-氨基異丁酸以抵抗DPP-4的降解，第26位連接了脂肪酸側鏈促進分子與白蛋白緊密結合，第34位取代為精氨酸防止脂肪酸錯誤位置結合，從而延長半衰期、提高穩定性和GLP-1R親和力的特性。圖：司美格魯肽的結構特征 圖：WEGOVY商品圖片資料來源：耀海人才公眾號，THE

HEALTH

PRESS

DAILY替爾泊肽減重效果優越，H1銷售額加速放量目前替爾泊肽應用于II型糖尿病適應癥在美國、歐洲、日本獲批，國內也受理了上市請求。2022年10月，FDA授予替爾泊肽用于成人肥胖或超重的快速通道指定，預計不久后將完成肥胖/超重適應癥在美國地區的上市申請滾動遞交。Tirzepatide

H1銷售額為15.48億美元，其中2023Q1銷售額為5.68億美元，2023Q2銷售額為9.8億美元，相比2022年上市九個月4.83億美元銷售額，營收大幅增長。預計全年銷售額有望超40億美金。替爾泊肽靶向雙重受體，協同發揮降糖作用：替爾泊肽是一種新型的雙重受體激動劑，同時靶向胰高血糖素樣肽-1受體

(GLP-1)

和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)

受體。GLP-1是在進食后由小腸分泌的一種神經內分泌激素，具有葡萄糖依賴性的促胰島素分泌、抑制胰高血糖素的作用，并延緩胃排空、增加飽腹感并減少食物攝入。GIP是由42個氨基酸組成的多肽，通過GIP受體（GIPR）發揮其作用，GIPR表達廣泛，其表達部位包括但不限于胰腺、胃、骨、小腸、脂肪組織、肺和中樞神經系統的多個區域，GIP最明確的作用是在胰腺中以葡萄糖依賴的方式促進胰島素分泌。研究發現GIP和GLP-1有相互協同的作用。修飾后替爾泊肽半衰期有效延長：替爾泊肽是一種由39個氨基酸組成的線性合成肽。它基于天然GIP序列進行修飾，包括在20位的Lys上增加一個20碳的脂肪酸，并將2和13位置上的Arg替換為α-Aib，以達成阻礙DPP-4的降解，并增強替爾泊肽與白蛋白的結合，從而延長其半衰期的目的。替爾泊肽的半衰期約為5天，需要每周進行一次皮下注射。禮來：替爾泊肽減重效果優越，H1銷售額加速放量圖：替爾泊肽商品圖片圖：替爾泊肽的結構特征資料來源：獵藥人俱樂部公眾號，新藥社公眾號，天風證券研究所CN101910193A，CN113330024A，天風證券研究所合成路線分解：司美格魯肽采取發酵+固相合成，替爾泊肽采取固相+液相合成諾和諾德提供了一種用于制備在N端部分包含一個或多個非蛋白氨基酸的GLP-1類似物或衍生物（司美格魯肽）的方法，該方法通過發酵法制備GLP-1前體分子，然后通過固相法制備最終產物司美格魯肽。將構建質粒在大腸桿菌中增殖,

分離；通過合適的限制性核酸酶檢查質粒DNA中的插入序列，序列分析檢驗質粒DNA是否含有GLP-1類似物前體分子的正確序列。將質粒轉化至釀酒酵母菌株中；酵母菌株在生長培養基中培養，從培養基中回收前體分子；將通過重組技術制備的前體分子溶于水，加入DIPEA攪拌

10

分鐘，然后在15分鐘內分幾小部分加入17-((S)-1-羧基-3-{2-[2-({2-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基氧羰基-甲氧基)-乙氧基]-乙基氨基甲酰基]-甲氧基)-乙氧基]-乙基氨基甲基]-丙基-氨基甲酰基)-十七烷酸中。攪拌混合物60

分鐘后,加入Na2HPO4

x

7H2O，用

HCl

調節

pH至8.3；將制備的Fmoc-His-Aib-Glu-Gly-OSu加入含有肽的反應混合物，攪拌混合物

14

小時,然后加入哌啶，再攪拌混合物

30

分鐘后，用水-MeCN稀釋，通過HPLC純化。禮來提供了一種可用于制備替爾泊肽或其藥學上可接受的鹽的新型中間體和方法，該方法步驟較少，同時保持了替爾泊肽的高質量和純度，降低消耗資源強度，并使雜質、三廢最小化。在DMSO/ACN中溶解制備物25溶液和制備物26溶液，加入ACN中溶解的PyOxim、DIEA，反應

2小時后，添加純二乙胺，并通過混合器混合，20℃恒溫浴反應1小時，得到制備物27的產物溶液，并通過納濾去除多余試劑，制備物27收率為78.1%；將制備物27的溶液以及制備物28和PyOxim加入混合器，并混合DIEA，在20℃恒溫反應2

小時。超過2

小時后，添加純二乙胺，在20℃恒溫浴中反應1小時。收集制備物29的產物溶液，并通過納濾去除多余試劑，收率為73.1%；在–5℃向制備物29和制備物30

混合溶液中添加DIEA與HATU，在-5℃攪拌4小時，然后在環境溫度用經15分鐘添加的碳酸氫鈉水溶液淬滅。將所得漿料在0℃攪拌15分鐘，并通過過濾收集所得固體。用水洗滌固體，在35℃真空下干燥，得到制備物31，收率為67.1%；將TFA、水、TIPS和

DTT的溶液冷卻至0℃。向溶液中添加制備物31

并使反應混合物升溫至環境溫度并攪拌2小時。將所得混合物倒入經預冷卻(-20℃)的MTBE溶液中。將所得沉淀在-20℃保持15分鐘，離心漿料，用MTBE洗滌，將固體在35℃真空下干燥18小時，得到替爾泊肽，收率為93%。GLP-1類似物的半重組制備法

[發明]，天風證券研究所司美格魯肽：發酵法+固相合成制備，非天然氨基酸替換延長藥物半衰期縮合劑：DIPEAGlu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-構建 大腸桿菌 限制性核酸酶質粒 增殖 檢查插入序列轉化至釀酒酵母菌株培養基回收培養Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Aer-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly前體分子水-MeCN(9:1)稀釋HPLC純化收率~45Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly前體分子aAer-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-+司美格魯肽分子質量：1373+分子量估計需求量司美格魯肽13731000kga8311345kgb9431754kgc7801262kg縮合劑：DIPEA/HSTU分子質量：780分子質量：943b縮合劑：DIPEA抑制消旋劑：HOAt收率：55分子質量：831cFmoc-Gly-OHFmoc-Glu(O-tBu)-OHFmoc-Aib-OHBoc-His(Boc)-OH收率：87AA1-39替爾泊肽分子質量：4810替爾泊肽：固相+液相合成法制備，GLP-1/GIP雙靶點協同優勢明顯縮合劑：PyOxim

2eq、DIEA

3eq縮合劑：PyOxim

1.4eq、DIEA

4.0eq納濾收率：73.1AA30-39分子質量：2227AA22-39AA22-3922271015kgAA15-3942841428kg分子量 估計需求量替爾泊肽 4810 1000kgAA1-14 2123 707kgAA15-21 2249 1025kgAA22-29 1498 874kgAA30-39 1021 596kgAA22-29+納濾收率：78.1AA15-21分子質量：2249分子質量：4284AA15-39AA1-14分子質量：2123收率67.1%①

縮合劑：DIEA

2.5eq、HATU

1.8eq++②

TFA

、

TIPS、DTT脫保護MTBE洗滌，真空干燥收率93%分子質量：1021分子質量：1498資料來源：制備GIP/GLP1雙重激動劑的方法

[發明]，天風證券研究所目錄01多肽藥物介紹：多肽藥物推陳出新，市場規模穩健增長全球GLP1管線：減重市場需求旺盛，明星靶點未來可期02固相合成技術：制備工藝路線長且復雜，優質供應商有望脫穎而出0503合成路線分解：司美格魯肽和替爾泊肽拔得GLP1激動劑頭籌，掀起多肽制備技術熱潮04多肽合成技術：非天然氨基酸延長藥物半衰期，固相合成法漸成主流代表公司：多家公司深度布局減重賽道，積極參與全球市場供應鏈06多肽合成技術：非天然氨基酸延長藥物半衰期，化學合成法漸成主流資料來源：肽研社公眾號，天風證券研究所第一代技術生物提取傳統發酵第二代技術化學合成第三代技術合成生物學酶催化多聚賴氨酸賴氨酸目標多肽第一代技術第二代技術第三代技術目前多肽合成方法可分為生物合成法及化學合成法。隨著基因重組技術的發展，多肽生物合成法除傳統的天然提取法，酶解法、基因重組法也在多肽合成中加速研發；多肽化學合成法通過氨基酸之間的縮合反應來實現氨基酸連接延長，以獲得特定序列的多肽。據肽研社統計，截止2021年11月，68.8%的多肽分子通過化學合成方法制備，22.8%通過生物合成法獲得。圖：多肽藥物合成技術迭代更新多肽合成技術：非天然氨基酸延長藥物半衰期，固相合成法漸成主流資料來源：肽研社公眾號，天風證券研究所傳統發酵液相合成固相合成基因重組酶催化技術適用2-10AA,天然AA2-10AA11-40AA＞40AA天然AA2-100AA研發難度中等低低高高商業規模百噸級/年十噸級/年百千克/年噸級/年百噸級/年工業操作操作簡便風險高操作簡便難度大操作簡便關鍵原料直接成本環保風險淀粉便宜數百元/Kg高保護氨基酸貴近萬元/Kg高保護氨基酸貴近十萬元/Kg中等培養基中等近百萬元/Kg低氨基酸便宜數百元/Kg低生物合成：包括天然提取法、酶解法、酶催化法、發酵法，以及基因重組法。天然提取法：天然提取法是從生物組織中提取多肽物質。先將組織細胞破碎，再通過超聲提取、化學試劑提取等物理化學方法進行提取。這一技術受限于天然原料，產量有限，且僅有天然多肽體系，存在純化難度較高、在臨床運用中可能導致病人產生過敏反應等問題。此外部分物理化學法可能會導致多肽降解。酶解法：利用生物酶降解大分子動物或植物蛋白，獲得小分子肽。相對于物理或化學提取方法，酶解法具有反應條件溫和、選擇性高等優勢。但該方法很難實現工業化，原因在于產量低、污染加大、產品質量不穩定等。發酵法：發酵法是利用微生物代謝獲得多肽，優勢是成本低，但分離難度較大。發酵法能直接生產的特定多肽藥物產品較少。但發酵法原料易得，生產成本低，產業化優勢明顯，是基因重組法的基礎，應用前景廣闊，同時也可以與化學合成法相結合，制備多肽藥物，諾和諾德司美格魯肽即通過發酵法+固相合成法制備。基因重組法：基于合成生物學技術生產多肽藥物，適合長肽、復雜肽的制備。基因重組法的優勢是表達定向、安全環保等，不足之處在于研發難度大、周期長、產率低等。多肽合成技術：非天然氨基酸延長藥物半衰期，固相合成法漸成主流資料來源：昂拓萊司生物官網，STAREA

辰海生科公眾號，天風證券研究所圖：基因工程重組蛋白/多肽技術表達平臺圖：發酵合成多肽流程多肽合成技術：非天然氨基酸延長藥物半衰期，固相合成法漸成主流《多肽藥物制備工藝研究進展》鄭龍，田佳鑫,

張澤鵬,

郭建,朱暉,

謝慧翔,

何潤澤,

洪文晶，天風證券研究所化學合成：多肽化學合成法利用保護基團保護原料氨基酸中暫不反應的基團，保證反應按照設計方向進行，通過氨基酸之間的縮合反應來實現氨基酸連接延長，以獲得特定序列的多肽。化學合成法可分為固相合成和液相合成，兩種方法的主要區別在于是否使用固相載體樹脂。液相合成：液相合成法發展較早，分為逐步合成及片段縮合。①逐步合成通常是從多肽鏈的C端逐步添加連接氨基酸直至整個多肽鏈完成。②片段縮合一般先合成各個所需片段，再將各片段縮合合成目標多肽。液相方法由于污染大、純化復雜等原因已逐步被固相合成方法所替代。基于單位成本較低等原因，通常在10個氨基酸以下的多肽合成中有較廣泛的使用。固相合成：多肽固相合成法已成