。重慶科瑞制藥有限責任公司GMP文件文件名稱注射用頭孢唑林鈉工藝規程文件編號：共頁制定人審核人批準人制定日期年月日審核日期年月日批準日期生效日期年月日年月日頒發部門質量技術部頒發數量份分發部門及數量注射用頭孢唑林鈉工藝規程1生產工藝流程分裝用原料膠塞玻璃瓶處理擦洗消毒洗瓶漂洗干燥滅菌檢查鋁蓋-可編輯修改-。分裝干燥滅菌軋蓋干燥滅菌紙盒標簽說明書包裝燈檢貼簽10萬級潔凈區1萬級潔凈區紙箱裝箱入庫2工藝操作過程及工藝條件2.1洗瓶及干燥滅菌2.1.1待洗玻璃瓶經傳遞柜進入洗瓶間，在洗瓶機上用飲用水粗洗瓶身、瓶底及瓶內壁后，在沖瓶跑道上瓶口朝下，用純化水反沖粗洗，用注射用水（φ0.2μm濾芯過濾）反沖精洗，最后用處理合格的壓縮空氣反吹除去瓶內多余殘留水。飲用水壓力0.02～0.05MPa，純化水壓力0.27～0.30MPa，注射用水壓力0.27～0.30MPa，壓縮空氣壓力0.25～0.3MPa。注射用水（φ0.2μm濾芯過濾）澄明度和洗后空瓶澄明度每2小時檢查一次。微孔濾器濾芯每周一次用5%氫氧化鈉液浸泡30分鐘，再用注射用水清洗至中性，并經壓力蒸汽滅菌鍋121℃、20分鐘滅菌一次。-可編輯修改-。2.1.2洗凈后的玻璃瓶通過燈檢挑除破瓶，經轉盤送入隧道烘箱干燥滅菌。隧道烘箱各段溫度控制：a）升溫段（T1、T2）：250～350℃；b）高溫段（T3）：350～375℃；c）保溫段（T4、T5）：300～250℃；d）冷卻段（T6）：≤40℃。2.1.3玻璃瓶在高溫段運行時間不得少于5分鐘。冷卻段出瓶口玻瓶溫度應低于40℃。2.1.4洗瓶及干燥滅菌工場為潔凈區（100,000級），應遵守100,000級潔凈區有關管理規定。2.1.5質量控制a）注射用水澄明度：300ml應無毛，點≤2個。b）壓縮空氣反吹后，玻璃瓶殘留水量應不多于1滴。c）洗后空瓶澄明度：應無毛，點≤2個。d）壓縮空氣檢查：水中不得有油污，無毛，點≤3個。2．2分裝2.2.1分裝用原料在一般生產區拆掉外包裝，先用0.4%苯扎溴氨溶液（0.4%新潔爾滅溶液），對原料瓶（袋）進行潔清消毒，經傳遞窗送入潔凈室，再用75%酒精對原料瓶（袋）擦洗消毒，經傳遞窗紫外消毒30分鐘后，傳入無菌室原料存放間，檢查，外觀合格后備用。2.2.2100級層流保護下，滅菌后的膠塞（膠塞滅菌處理見本規程2.5）在雙扉轉筒烘箱另一側進入無菌室，用消毒干燥的不銹鋼桶加蓋盛裝。抽查澄明度、水分和無菌，合格后備用。2.2.3在100級層流保護下，滅菌玻瓶通過無菌室內的分瓶機分入各自傳送帶，燈檢挑出不合格玻璃瓶（如缺口、裂瓶、砂眼、結石等），按規定分裝量自動灌裝原料和上塞。灌裝量應每隔10分鐘稱檢一次，分裝機自停裝置應在班前及生產過程中（每隔4小時）檢查是否失靈，未能上塞的玻璃瓶由操作人員用潔清消毒合格的鑷子夾取膠塞及時補塞。-可編輯修改-

。2.2.4無菌室人員必須嚴格執行無菌管理規定。2.2.5質量控制a）滅菌玻瓶，澄明度：無毛，點≤2個；水分：≤0.05%；無菌檢查合格。滅菌膠塞，澄明度：毛點≤10個/50只；水分：≤0.08%；無菌檢查合格。b）滅菌玻瓶、膠塞的有效使用時間為24小時。滅菌鋁蓋有效使用時間為48小時。c）半成品、成品澄明度：毛點≤8個，其中色點數≤3個；裝量差異：合格（裝量為±4.5%）。d）原料澄明度：0.5g原料除掉空白，毛點≤8個，其中色點數≤個。2.3軋蓋和燈檢2.3.1分裝后的半成品通過傳送帶進入軋蓋間，軋蓋機用滅菌鋁蓋自動軋蓋。因軋蓋機故障而使生產中斷時，應將半成品搓盤暫存。軋蓋過程中，應隨時檢查軋蓋松緊度，每隔2小時檢查軋蓋嚴密度。松緊度和嚴密度檢查應合格。2.3.2軋蓋后的半成品由燈檢人員挑出不合格品（如高量、低量、壞蓋、無塞、異物、皺蓋、砂眼瓶、結石瓶等）。燈檢人員應裸眼視力0.8（矯正視力1.0）以上，每4小時軋與蓋人員交換。2.3.3軋蓋間操作人員應遵守無菌管理規定。2.4包裝（包括貼簽）2.4.1燈檢：燈檢合格的半成品經各自傳送帶進入包裝間，并進入各自燈檢臺進行復檢，檢出高量、低量、空瓶、無塞、壞蓋、異物、潮藥、裂紋等不合格產品。2.4.2貼簽：標簽按“批包裝指令”領取，按實際需要量領用，并按規定批號和有效期蓋簽。貼簽人員應調整好設備及電吹風的位置，檢查標簽印刷質量及批號、有效期是否正確。生產過程中應不斷補充膠水。貼簽質量不合格的產品（如歪簽、翹角等），應浸泡瓶身抹去標簽后重新貼簽。因貼簽機故障而致包裝中斷，應及時將半成品搓盤暫存。標簽應嚴格按《標簽管理制度》管理。-可編輯修改-

。2.4.3貼簽質量標準：斜度≤2mm。高度距瓶底2～4mm。2.4.4半成品的包裝程序：抓瓶→碰瓶→翻瓶→正立入盤。注射用頭孢唑林鈉翻瓶角度應小于450，瓶底高度與視線平行。2.4.5裝盒人員在生產過程中必須目測半成品質量，并挑出不合格品（如瓶底裂紋、空瓶、異物、翹角、歪簽、無簽等）。注射用頭孢唑林鈉翻瓶角度應小于450，瓶底高度與視線平行。2.4.6裝箱：裝箱人員按規定在紙箱上印制批號、有效期，隨后裝箱，放合格證，封箱，在成品暫存區堆放，待檢，合格后入庫。成品在裝箱、入庫時應避免倒置。2.4.7燈檢與抓瓶人員每4小時互換一次。燈檢人員應裸眼視力0.8（矯正視力1.0）以上。2.5膠塞處理2.5.1生“產指令”領取丁基膠塞，檢查合格。在初漂罐中分別用飲用水、純化水和合格壓縮空氣鼓動至初檢澄明度合格，轉入精漂罐在層流罩保護下，用注射用水和合格壓縮空氣鼓動精漂，精漂過程中換水一次，檢查澄明度，合格后轉入控水槽。2.5.2干燥滅菌清潔轉筒烘箱并檢查合格。開啟轉筒層流罩，將控水槽內的膠塞用清潔加塞容器轉入烘箱。存放時間在24小時內的已漂膠塞，于125～135℃保溫滅菌5小時；存放時間在48小時內的已漂膠塞，于125～135℃保溫滅菌7小時。存放時間在48小時以上的已漂膠塞應重新用注射用水精漂。2.5.3返洗膠塞的處理掉在地面的膠塞作報廢處理，以避免玻璃屑引入。未使用完的膠塞集中檢查后，退出無菌室，處理同常規膠塞的處理方法。2.5.5微孔濾器每周一次用0.5%氫氧化鈉液清洗，并經壓力蒸汽滅菌鍋0.11MPa、121℃、20分鐘滅菌一次。2.6鋁蓋滅菌-可編輯修改-

。拆包后的普通鋁蓋，挑出不合格品（如壞蓋、皺蓋），篩掉鋁屑及表面附著物，送入對開門烘箱滅菌。烘箱溫度達到（140±2）℃后計時保溫2小時滅菌。2.7工藝用水2.7.1質量標準車間工藝用水包括飲用水、純化水和注射用水等三種。水質應符合相關質量標準：飲用水：符合衛生部《生活飲用水衛生標準》GB5749―85。純化水：符合《中國藥典》2000年版二部；澄明度：符合澄明度檢查SOP有關規定；電導率≤2μs/cm；微生物限度≤100CFU/ml。注射用水：符合《中國藥典》2000年版二部；澄明度：符合澄明度檢查SOP有關規定；電導率≤1μs/cm；微生物限度≤10CFU/100ml。2.7.2制備和用途a）純化水以飲用水為原水，經砂濾器、活性炭過濾器、微孔濾器、電滲析和陰、陽樹脂混床制取。用于西林瓶、膠塞和十萬級潔凈衣的清洗等。b）注射用水以純化水為原水，經多效蒸餾水機制備，并在65℃以上保溫循環貯存于注射用水罐中。用于西林瓶、膠塞的精洗、無菌衣漂洗和消毒劑配制。2.7.3質量控制：純化水和注射用水應定期自檢澄明度、電導率和pH值（或酸堿度），根據電導率值確定注射用水系統（包括熱交換器）運行是否正常，同時按規定送中心化驗室全項檢查，均應符合規定。2.7.4純化水儲罐和管道應定期用流通蒸汽消毒30分鐘。注射用水儲罐和管道應定期用純蒸汽121℃滅菌20分鐘消毒。2.8空氣凈化系統空氣凈化系統包括為無菌室提供潔凈空氣的K2系統和為100,000級房間提供潔凈空氣的K1系統。空氣凈化系統由冷凍水制取系統、蒸汽、空調機組、進回風道和安裝于進風管道末端的高效過濾器組成?？照{機組的粗效過濾器-可編輯修改-

。和中效過濾器每月應更換清洗一次，高效過濾器風量低于原風量70%或出現無法修補的泄漏，應立即更換。潔凈區的送風量要能確保潔凈室溫度控制在18～26℃，相對濕度控制在45%～65%，相鄰房間的靜壓差應大于5Pa。3驗證空氣凈化系統、層流罩、玻瓶隧道烘箱、膠塞轉筒烘箱、壓力蒸汽滅菌鍋、工藝用水、無菌分裝過程等，以及上述設備的清洗，均應按驗證方案的要求進行驗證。驗證中發現問題，則不能投入生產，應進行分析，找出原因，從而解決相關問題。4處方和依據4.1批準文號注射用頭孢唑林鈉（0.5g）4.2生產處方國藥準字H50021417注射用頭孢唑林鈉規格：0.5g/瓶執行標準：中國藥典2000年版二部物料名稱頭孢唑林鈉模制玻瓶丁基膠塞鋁蓋標準規格每萬瓶領用量5kg備注中國藥典2000版二部GB2640―907mlB型YY0169.2―94B2型GB5198―961―20a―B按原料含量折純10500個10100個10200個5物料、半成品、成品質量標準、技術參數和貯存注意事項5.1質量標準-可編輯修改-。5.1.1物料質量標準頭孢唑林鈉中國藥典2000年版二部模制玻瓶企業標準BZ00·01·08―0100企業標準BZ00·01·08―0300企業標準BZ00·01·08―0400企業標準BZ00·01·08―0600企業標準BZ00·01·08―0800企業標準BZ00·01·08―0900企業標準BZ00·01·08―1000丁基膠塞抗生素瓶鋁蓋中紙盒卡格瓦楞紙箱瓶簽5.1.2成品、半成品質量標準成品質量標準a）澄清度與顏色：與規定的標準濁度液或標準比色液比較，不得更深（或更濃）。b）無菌：應符合規定。c）異常毒性與熱源：應符合規定。d）澄明度：應符合規定。e）裝量差異：±4.5%。f）水分（或干燥失重）：≤3.0%g）酸度（或堿度）：應符合規定。h）含量范圍：95.0%～105.0%i）半成品內控質量標準j）澄明度：應符合規定。k）裝量差異：±4.5%。l）軋蓋嚴密度、松緊度：應符合規定。m）包裝外觀質量：應符合要求。5.2技術經濟指標成品率：≥99.0%5.3儲存注意事項物料應儲存在規定的、的鎖房間內，并按品名、規格、批號分開堆放，-可編輯修改-

。并有明顯的物料狀態標志。原料應及時傳入原料消毒室與無菌室原料儲存室儲存。標簽、說明書應專柜上鎖，按品種、規格分開存放。已滅菌的膠塞、玻瓶的儲存時間不能超過24小時。已滅菌的鋁蓋儲存時間不能超過48小時。不合格的物料應專區存放，并按規定及時處理。已分裝的半成品應立即上塞和軋蓋，特殊情況下，半成品在4小時內必須完成軋蓋。成品應密閉，掛放狀態標志，并在涼暗處儲存。6物料平衡6.1定義工序物料平衡指工序物料的理論用量（產量）與實際用量（產量）之間的比較，并適當考慮可允許的正常偏差。6.2計算方法實際用量理論用量領用量－損耗量領用量物料平衡=×100%=×100%成品入庫數量成品率（%）=×100%理論用量6.3車間洗瓶、分裝、軋蓋、包裝、膠塞處理和鋁蓋滅菌等6工個序（崗位），應進行物料平衡分析。如有顯著差異，則應找出原因，得出合理解釋，確認無潛在質量事故。7成品容器、包裝材料的要求成品易受溫度、濕度影響，包裝要求采用穩定性好、密閉、防潮的容器。目前采用抗生素玻瓶、丁基膠塞和鋁蓋（或組合塑料蓋）。成品包裝材料包括標簽、說明書、中紙盒、卡格（托盤）、紙箱、隔板等。要求各種包裝材料必須配套規格化，并符合企業內控質量標準規定要求。8技術安全工藝衛生及勞動保護-可編輯修改-。8.1技術安全及勞動保護8.1.1甲醛對人體呼吸道和眼角膜有一定的刺激性，空調室操作人員在進行甲醛（或氨水）熏蒸時，要戴好防毒面具，并注意安全。蒸汽滅菌柜屬于壓力容器，操作人員必須待壓力柜內壓力降至零位后，才能打開柜門。8.1.2隧道烘箱運行溫度很高，班后清理烘箱時，應待溫度降至室溫后才能進行。8.1.3設備出現故障，應立即停機檢查。8.1.4各操作間應掛生產指令牌，標明品名、規格、批號、數量等。8.1.5生產過程中必須行執崗位技術安全操作法、崗位SOP、工藝衛生制度、個人衛生制度、清場制度和安全生產制度等。8.2無菌管理規定8.2.1凡患有傳染性疾病、皮膚病者不得進入潔凈室工作。車間直接接觸藥品人員每年體檢一次。8.2.2潔凈室操作者不得使用粉、頭發噴霧劑和指甲油之類的化妝品。必須勤剪指甲、勤洗頭發，不得佩帶首飾、手表，不得將私人衣服及其他物品帶進潔凈室。8.2.3進無菌室者必須先在十萬級區更換潔凈鞋，一更間更衣和洗手。經緩沖間進內衣間，穿無菌鞋。用0.4%苯扎溴氨溶液（0.4%新潔爾滅溶液）浸泡雙手30秒，穿無菌內衣褲帽。進外衣間，用0.4%苯扎溴氨溶液（0.4%新潔爾滅溶液）進行手消毒后穿無菌外衣褲、口罩及無菌拖鞋。最后用75%酒精消毒雙手，經風淋室風淋進入無菌操作間。在無菌操作間操作前，必須用75%乙醇對手消毒。每次暫出無菌室后重新返回時，必須用同樣的方法更鞋、消毒和穿衣。8.2.4無菌操作者非必要不得出無菌室。需出無菌室時，必須將外衣褲鞋更在外衣間，無菌內衣褲鞋更在內衣間。嚴禁亂放無菌衣褲。8.2.5凡進無菌室的人員必須按工藝要求將無菌衣褲、帽、鞋及口罩穿戴整齊，嚴禁頭發露出帽外。8.2.6任何人進出無菌室（包括維修工、外來參觀人員等）必須按操作人員-可編輯修改-

。進入的規定進入。為嚴格遵守1人/3m2的規定，進分裝間人員不能超過12人，進無菌室人員不能超過25人，一般外來參觀者不得進入無菌室，特殊情況由車間按有關規定處理。新進無菌室的人員應由專人帶進，并介紹有關規定。8.2.7無菌操作人員飲水在一更間，不得將水杯帶入無菌室。無菌室內嚴禁高聲談話及頻繁走動。8.2.8任何人每次進出無菌室，必須及時將每道門關緊，禁止雙門對開。8.2.9無菌室操作人員在生產過程中必須每2小時用沾有75%乙醇的綢帕擦拭工作臺面。8.2.10進入無菌室的原材料、維修工具及其他允許進入的物品，必須通過消毒后，經潔凈傳遞窗紫外照射30分鐘進入，或經高壓滅菌鍋滅菌進入，記錄紙應經甲醛滅菌后進入。操作使用的小工具（如不銹鋼鉤）每天班后用75%乙醇浸泡存放。8.2.11嚴禁用手拿無菌膠塞和觸摸無菌瓶口，落地膠塞、玻璃瓶作報廢處理。分瓶間、分裝間操作人員必須戴無菌膠手套，并注意用75%乙醇消毒膠手套，同時吹干。8.2.12嚴禁雙扉門滅菌柜、潔凈傳遞窗二門對開。傳遞窗紫外燈應經常開啟。8.2.13無菌室內盛裝膠塞、玻璃瓶的容器（如桶、盤），必須在每天使用前用75%乙醇消毒，晾干15分鐘后使用。進入分裝室的原料桶、膠塞桶應事先用75%酒精擦拭消毒。8.2.14無菌室操作人員每天班前用75%乙醇對機臺表面、跑道和凳子擦拭消毒。稱量天平、稱量斗必須每隔2小時用75%乙醇擦拭消毒，分裝機接觸藥粉的零部件每天班后先用1%石炭酸清洗消毒，再用75%乙醇復消毒，晾干備用。8.2.15無菌室清潔人員每天班后必須用浸有5%石炭酸溶液的絲光毛巾抹地。用1%石炭酸或3%來蘇爾擦拭消毒鞋架（消毒劑按實際使用天數計算，每30天更換一次），分別用飲用水、注射用水和5%石炭酸、75%乙醇清洗消毒無菌鞋。8.2.16無菌室清潔人員每天班后必須用浸有1%石炭酸或3%來蘇爾對吊-可編輯修改-

。頂、墻面、門窗消毒（消毒劑按實際使用天數計算，每30天更換一次）。每周二次用1%石炭酸消毒燈管。視菌落情況（菌落合格率≤85%時）或至少二月一次，空調房人員對無菌室用甲醛熏蒸滅菌。8.2.17無菌內、外衣褲每天更換、清洗、滅菌。備用未穿的無菌衣也必須按此規定執行。8.2.18無菌室人員中途休息（或吃飯）必須將無菌室內的紫外殺菌燈開啟。8.2.19無菌室監控人員必須每天一次對無菌室環境分裝機、天平臺、無菌服、操作人員雙手、滅菌玻璃瓶和滅菌膠塞等進行菌落檢查。環境菌落合格率應在85%以上才能生產。9質量指標的計算數品量率品（%）=×100%實際產量10設備一覽表及主要設備生產能力10.1設備一覽表及主要設備生產能力見表1。10.2壓力表、溫度記錄儀、熱電偶和計量器具等，應按相關規定定期校正。表1主要設備及生產能力一覽表工序設備名稱規格型號KFX制造廠數量2技術特征及生產能力江蘇無錫江南空調設備廠組合式空調Q=20000卡/hr空調臥式空調冷凍機LSBLG430重慶冷凍機廠1制冷量430kW2T/hr3×3×210PH-D-V電滲檢器蘇州凈化設備廠1水處理混合離子交換器ф400×2800蘇州凈化設備廠22T/hr電阻率≥2MΩ·cm產水量500kg/h多效蒸餾水機花都市LD500–5–A型1醫藥設備廠微孔濾膜過濾器SCS94HE32S上海集成過濾設備廠內裝：0.2μm或0.45μm微孔濾芯6純蒸汽發生器寧波振國制藥設備制造公司LCZ1001100kg/h-可編輯修改-。注射用水貯罐WZH1500寧波振國制藥設備制造公司111容積1.5m3江蘇太倉醫藥機械設備廠洗瓶機ZQB260～280瓶/分鐘洗瓶江蘇太倉醫藥機械設備廠100級層流，石英加熱管54支（54kW）隧道烘箱MGQ數控螺桿分裝機江蘇太倉醫藥機械設備廠ZSF-120CZ236