ChinaAsthmaAlliance慢性哮喘的藥物聯合治療中國哮喘聯盟中國哮喘聯盟哮喘定義一種呼吸道慢性炎癥疾病很多細胞和細胞組分參加慢性類癥導致氣道高反應性和反復發作的喘鳴、胸悶、咳嗽和氣短廣泛的、不同程度的、通常是可逆的氣流受限哮喘急性炎癥慢性炎癥氣道重塑2005GINA2006GINA1哮喘治療的目標是達到并維持掌握（8項）哮喘治療的目標是達到并維持臨床掌握（6項）2無強調哮喘掌握并明確藥物治療可以達到掌握3按嚴重程度分類哮喘,依據嚴重程度分級進行治療按臨床掌握狀況對哮喘進行分類（掌握，部分掌握，未掌握），依據掌握水平分級進行治療4治療前依據臨床特征對哮喘嚴重程度分類并相應治療，治療后依據臨床特征和當前治療對哮喘嚴重程度再次分類并相應治療依據患者的哮喘掌握水平，在持續的循環模式中進行哮喘治療，循環模式包括使用工具評估哮喘水平，使用藥物治療以達到哮喘掌握，監測以維持哮喘掌握5只推舉升級治療，未推舉簡略降級方案明確哮喘掌握3月后的降級治療，哮喘未掌握的升級治療6氣流受限可逆性測試只用于診斷氣流受限可逆性測試用于診斷及評估哮喘掌握7未對LABA單用和聯合用藥作出簡略評價LABA不作為單用的維持治療，如與ICS聯合，則是很有效的聯合用藥，ICS+LABA首選用于單用中高劑量ICS不能掌握哮喘的患者中。8哮喘管理計劃分6部分重新制定的哮喘管理計劃，包括5部分9基于哮喘嚴重程度的升級治療基于哮喘掌握水平的5級升級治療治療級別123452006GINA哮喘教育環境因素掌握按需使用速效β2感動劑

按需使用速效β2感動劑

掌握治療方案選擇1種選擇1種增加1種或1種以上增加1種或1種以上低劑量ICS低劑量ICS＋長效β2感動劑中高劑量ICS＋長效β2感動劑口服糖皮質激素（最低劑量）白三烯調節劑中高劑量ICS白三烯調節劑抗IgE治療低劑量ICS＋白三烯調節劑緩釋茶堿低劑量ICS＋緩釋茶堿200019851980吸入激素1972沙丁胺醇1968聯合治療1995哮喘藥物治療進展1990長效?2

受體激動劑短效?2

受體感動劑大量應用支氣管痙攣

炎癥

重塑1975吸入激素應用增多

吸入糖皮質激素與長效β2受體感動劑聯合治療哮喘的基本原理ICSLABAJohnson.CurrAllergyClinImmunol2002氣道炎癥平滑肌功能障礙氣道重塑LABAICS支氣管狹窄氣道高反應性平滑肌增生炎癥介質釋放炎癥細胞浸潤/活化粘膜水腫細胞的增殖上皮損傷基底膜增厚哮喘加重哮喘病理生理學抗原病毒?腺苷運動塵霧肥大細胞支氣管痙攣血漿滲出感覺神經激活長效β2受體感動劑病毒?氣道高反應性巨噬細胞嗜酸性細胞T-lymphocyte吸入激素Barnes2001哮喘治療藥物細胞水平的作用?2-受體

激素對?2-受體的作用

激素受體激素抗炎作用

?2-激動劑對激素受體的作用?2-受體激動劑支氣管擴張作用激素與

2受體感動劑之間的相互作用Johnson.CurrAllergyClinImmunol2002協同互補機制：

吸入糖皮質激素對?2受體的作用吸入糖皮質激素進入細胞后在細胞液中結合沒有活性的糖皮質激素受體活化的糖皮質激素受體復合物移位(translocation)進入細胞核，通過與DNA的作用或與細胞內的轉錄因子的交互作用產生抗炎作用，同時也誘導?2受體的轉錄，對抗炎癥誘導的?2受體水平下調和解偶聯等所致敏感性降低Johnson.CurrAllergyClinImmunol2002協同互補機制：

?2受體感動劑對糖皮質激素受體的作用絕大多數無活性的糖皮質激素受體存在于細胞液中長效?2受體感動劑通過依靠MAPK磷酸化機制使糖皮質激素受體預激活長效?2受體感動劑增加糖皮質激素受體核位長效?2受體感動劑延長糖皮質激素受體核內停留時間JenkinsCetal.RespirMed2000;94(7):715-23.舒利迭50/250bid改善肺功能明顯

優于3倍劑量的布地奈德都保組800μgbid

療效差異***p<0.001舒利迭?50/250mcgbdN=180布地奈德(800mcgbd)N=173早晨PEF的均值(L/min)***340360370380390400410420350基線治療1-4周治療5-8周治療9-12周治療13-24周治療1-24周************舒利迭50/250bid

改善哮喘患者的生活質量優于3倍劑量的布地奈德都保組800μgbid

Juniperetal.EurRespirJ1999;14(Suppl30):370sP2460.1.5舒利迭?50/250μgbd(n=73)p=0.002布地奈德800μgbd(n=71)p=0.026p=0.001p=0.006p=0.0171.00.5AQLQ總積分活動受限哮喘癥狀情緒變化環境刺激生活質量計分的平均轉變舒利迭?氟替卡松急性加重平均發生率（每患者年）*與氟替卡松組相比P≤0.009BatemanEDet.AJRCCM2004:170;836-844.未使用激素(層1)低劑量ICS(層2)中等劑量ICS(層3)吸入型糖皮質激素聯合?2受體感動劑可顯著削減哮喘急性發作***GOAL哮喘掌握的結果GOAL試驗中對哮喘掌握的定義無無≥80%估計值，每天無無無無因不良反應而被迫轉變治療方案全部參數:完全掌握Patientsassessedforasthmacontrolduringthelast8weeksofa12weektreatmentperiod.Patientsconsidered“Well/Totallycontrolled”iftheirasthmaachievedthesecriteriaonatleast7ofthelast8weeks.日間癥狀急救β2-感動劑使用

早晨PEF夜間憋醒哮喘加重急診就醫與治療相關的不良反應每周*GOALStudy2天分數>12天&4次80%估計值，每天無無無良好掌握2個以上參數:208010006040每周達到哮喘掌握的患者（％）周舒利迭氟替卡松-40440444812162428323652820全部患者Batemanetal.ARJCCM2004GINA2006哮喘治療目標是“哮喘臨床掌握”

——GOAL討論證實使用舒利迭可使約80%的患者達到并維持哮喘掌握小結ICS加LABA聯合治療具有協同互補作用ICS加LABA聯合治療比單用ICS更顯著改善肺功能更顯著改善生活質量更顯著削減急性加重使更多的哮喘患者達到哮喘掌握舒利迭?（丙酸氟替卡松＋沙美特羅）信必可?（布地奈德+福莫特羅）治療哮喘的復方(ICS+LABA)干粉制劑臨床上兩種不同的ICS+LABA

聯合治療哮喘的方案沙丁胺醇按需

(patient)prn=as-neededuse舒利迭2inh.50/100μg2inh.50/500μg2inh.50/250μgTitration(doctor)信必可按需(patient)信必可2inh.160/4.5μg4inh.160/4.5μgTitration(doctor)維持按需VogelmeieretalERJ2005嚴重程度每日掌握用藥其他治療選擇第3級:中度持續中等劑量ICS(200–1000μgBDP或等量的ICS)＋LABA中等劑量ICS＋緩釋茶堿,或中等劑量ICS＋長效口服β2-感動劑,或大劑量ICS(>1000μgBDP或等量的ICS),或中等劑量ICS＋緩釋茶堿,(500–1000μgBDP或等量的ICS)+白三烯調節劑緩解癥狀用藥:短效β2-感動劑prn,≤3-4次/日.一旦哮喘達到掌握并保持至少3月，逐步嘗試降級治療哮喘分級治療：三級治療嚴重程度每日掌握用藥其他治療選擇第4級重度持續

大劑量ICS＋LABA(>1000μgBDP或等量的ICS)

如果需要，加用下列藥物之一:-緩釋茶堿-白三烯調節劑-口服長效β2-感動劑-口服激素緩解癥狀用藥:短效β2-感動劑prn,≤3-4次/日.一旦哮喘達到掌握并保持至少3月，逐步嘗試降級治療哮喘分級治療:四級治療與單純增加吸入糖皮質激素劑量相比：癥狀掌握更抱負肺功能改善更顯著急救藥物使用更少急性加重頻率更低只需要更少的吸入糖皮質激素就能達到相同的掌握水平聯合使用吸入糖皮質激素與長效β2受體感動劑的臨床療效舒利迭?ACD策略是一種力求

無哮喘癥狀的策略舒利迭?哮喘掌握治療(AsthmaControlDosing,ACD)策略，是指規章，持續使用適當劑量的舒利迭治療，以達到并維持GINA指南定義的哮喘掌握.循征醫學證據GOALCONCEPTEXCELLundbackB3年討論BatemanED降級治療討論AsthmaControlTest(ACT)使用固定劑量舒利迭?維持治療，并使用萬托林?緩解癥狀治療采納升降級的階梯治療方案－如未達到哮喘掌握，則升級到更高劑量舒利迭?治療－只有在達到并維持哮喘掌握至少3個月后，才考慮在維持哮喘掌握的情況下降級治療舒利迭?

100舒利迭?

250舒利迭?

250舒利迭?

250舒利迭?

100舒利迭?

100時間炎癥癥狀用藥強度舒利迭?ACD策略是一種力求

無哮喘癥狀的策略時間（月）控制水平哮喘未控制

哮喘臨床控制哮喘部分控制哮喘控制水平高且持續、穩定控制水平較高，但波動較大低控制水平且波動大GlobalInitiativeforAsthma(GINA),GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention.Revised2006,口服強的松龍+SFC50/500bdSFC50/500bd或FP500bdSFC50/250bd或FP250bdSFC50/100bd或FP100bd-4041224365256周升級階梯治療方案階段I階段II8周哮喘掌握評估4周哮喘掌握評估Batemanetal,AJRCCM2004;170:836使用固定劑量舒利迭?維持治療，并使用萬托林?緩解癥狀治療舒利迭?ACD達到并維持哮喘掌握復合定義

——持續治療1年，約80％患者可以實現未掌握完全掌握(~40%)良好掌握

(~40%)掌握改善(~20%)治療后治療前Batemanetal.ARJCCM2004患者（n=3416）層1–未使用激素層2–使用低劑量激素層3–使用中等劑量激素

舒利迭?ACD達到并維持哮喘掌握復合定義

——大多數患者達到或接近正常生活質量63*6264**5457**45舒利迭?氟替卡松AQLQ評分≥6的患者（%）*P=無統計學意義,**P＜0.005BatemanEDetal.EurRespirJ2007:29;56-63.未使用激素(層1)低劑量ICS(層2)中等劑量ICS(層3)舒利迭?ACD達到并維持哮喘掌握復合定義——哮喘掌握越好的患者，生活質量評分越高5.46.16.6n=90n=101n=110掌握改善良好掌握完全掌握討論終點52周時平均總體

AQLQ評分綜合全部層情況，TC與WC比較，及WC與NWC比較，均P＜0.001BatemanEDetal.EurRespirJ2007;29:56-63.層201234560.20.81.000.60.47

周2

周1–12周89101112137沙美特羅/氟替卡松氟替卡松以往吸入低劑量糖皮質激素（層2）患者首次達到良好控制的周數達到控制的患者比例舒利迭?ACD達到哮喘掌握復合定義

——可以使患者更早實現Batemanetal,AJRCCM2004;170:8360第1階段獲得良好控制的患者百分比舒利迭?500舒利迭?250氟替卡松500氟替卡松250舒利迭?100氟替卡松100未使用激素(層1)低劑量ICS(層2)中等劑量ICS(層3)20804060Batemanetal,AJRCCM2004;170:836舒利迭?ACD達到哮喘掌握復合定義

——使患者以更少劑量激素實現舒利迭?ACD維持哮喘掌握復合定義

——更好改善無癥狀天數WoodcockAA.Etal.PrimCareRespirJ.2007;16:155-161.舒利迭?氟替卡松81.5?76.674.2*51.055.929.9無癥狀天數中位值（%）?P=0.025*P＜0.001這種差異相當于，舒利迭?治療以前使用ICS仍有癥狀的患者后，每年增加85-95個無癥狀日未使用激素(層1)低劑量ICS(層2)中等劑量ICS(層3)舒利迭?ACD維持哮喘掌握復合定義

——顯著削減無急救用藥天數無急救用藥天數中位值（%）*P＜0.001WoodcockAA.Etal.PrimCareRespirJ.2007;16:155-161.91.8*87.8*77.9*61.97287.1未使用激素(層1)低劑量ICS(層2)中等劑量ICS(層3)舒利迭?氟替卡松舒利迭ACD維持哮喘掌握復合定義

——更好改善肺功能*P＜0.001WoodcockAA.Etal.PrimCareRespirJ.2007;16:155-161.調整后清晨PEF平均改變（L/min）舒利迭?氟替卡松未使用激素(層1)低劑量ICS(層2)中等劑量ICS(層3)71.1*49.257.1*3045.7*21.6*舒利迭?ACD治療結果實現了GINA提出的哮喘治療目標GINA2006指出:…“大多數通過…藥物治療能實現哮喘治療目標，即達到并維持臨床掌握”……“削減或消除緩解用藥既是治療成功的重要目標，又是治療成功的衡量指標”……“在每日使用ICS的基礎上添加吸入LABA治療…可使更多的患者，更快的，使用更低劑量ICS，達到哮喘臨床掌握”……“當使用ICS/LABA聯合治療達到哮喘掌握時，首選方案是開頭削減ICS劑量約50%，同時維持使用LABA”…GINA2006revised.總結：舒利迭?ACD符合GINA提出以“哮喘掌握”為核心的治療模式1.GINA2006Revised2.Batemanetal.ARJCCM2004評估哮喘控制水平治療以達到哮喘控制監測以維持哮喘控制醫生或患者自身可使用ACT評估哮喘控制水平1，及時發現哮喘未控制患者唯一經研究證實，大多數患者長期、規則使用適當劑量的舒利迭?

，可達到并維持指南所定義的哮喘控制2。為達到并維持哮喘控制，使用舒利迭?不同劑量規格調整治療，并使用ACT長期監測哮喘控制水平的動態變化1。2006GINA：如何選擇初始治療級別對于大多數未經治療的持續性哮喘患者，初始治療應從第2級聯合治療方案開頭，即若患者就診時哮喘癥狀嚴重，評估結果顯示“哮喘未掌握”，則初始治療應從第3級聯合治療方案開頭，即低劑量ICS+按需使用SABA低劑量ICS/LABA＋按需使用SABA2006GINA聯合療法何時開頭減量治療？對大多數哮喘掌握藥物來說，哮喘病情的改善在初始治療后的數天內開頭，但只有在3－4個月后才可能發揮最大作用對于嚴重的，臨床治療不充分的哮喘患者，哮喘掌握藥物發揮最大作用的時間可能更長只有當哮喘達到并維持哮喘掌握至少3個月時，才能考慮減量治療2006GINA減量治療原則當患者達到哮喘臨床掌握并至少維持3個月以上，可考慮在確保維持哮喘掌握狀態下進行減量治療。當患者的哮喘已經得到掌握時，臨床醫生必須對患者的哮喘掌握水平進行長期監測，以確定維持哮喘掌握的最低治療級別減量治療可以降低醫療成本，并且有利于降低產生副作用的危險性和提高患者對治療的依從性。2006GINA當聯合使用ICS和LABA達到哮喘掌握，并維持至少3個月時：最佳的減量方案是將激素劑量削減約50％，并連續使用長效β2受體感動劑(證據級別B)。如果仍能維持掌握，可以進一步削減激素劑量，直至激素劑量削減至最低有效維持劑量時，才可考慮停用長效β2受體感動劑(證據級別D)。也可考慮將聯合治療減為每日一次。2006GINA降階梯聯合治療與改為單用

吸入激素(ICS)的比較BatemanJAllergyClinImmunol2006僅給予短效β2受體激動劑(SABA)-201225周導入開放期

雙盲期隨訪20841624基線/隨機分組良好控制沙美特羅/氟替卡松50/250μgBidn=641沙美特羅/氟替卡松50/100μg

bidn=246丙酸氟替卡松250μgbidn=238適當治療完全控制氟替卡松250沙美特羅/氟替卡松50/100**差異:12.9L/minp<0.001呼氣流量峰值（PEF）(L/min)周開放期雙盲期320330340350360370380390400410420導入24681012141618202224沙美特羅/氟替卡松50/250BatemanJAllergyClinImmunol2006141618202224氟替卡松250bid沙美特羅/氟替卡松50/100bid02040608010024681012哮喘得到良好掌握的受試者百分比(%）4周哮喘掌握評價周68%開放期沙美特羅/氟替卡松50/250導入雙盲期BatemanJAllergyClinImmunol2006采納舒利迭50/250μgBid達到哮喘掌握后，將治療方案改為舒利迭50/100μgBid比單用I丙酸氟替卡松250ugbid更能有效維持患者的哮喘掌握Bateman等的減量治療討論表明BatemanJAllergyClinImmunol2006氟替卡松/沙美特羅100/50BID氟替卡松/沙美特羅100/50BID(n=333)

氟替卡松100BID(n=320)

沙美特羅50BID(n=312)

孟魯司特10QD(n=323)

導入第2周第6周第22周Dorinskyetal,EurRespirJ2004

達到哮喘掌握當聯合治療達到哮喘掌握時能否改為單用激素、長效β2受體感動劑或改用白三烯調節劑？Dorinskyetal,EurRespirJ2004

*FSC與FP,SAL和MON相比，p<0.001

討論終點較基線時的變化氟替卡松/沙美特羅100/50BID(n=333)氟替卡松100BID(n=320)沙美特羅50BID(n=312)孟魯司特10QD(n=323)早晨PEF(L/min)5.2(2.4)*-15.9(2.4)-21.2(2.5)-30.2(2.4)FEV1(L)0.08(0.03)*-0.06(0.03)-0.15(0.03)-0.23(0.03)無癥狀天數%5.4(2.0)*-1.1(2.0)-3.5(2.0)-11.8(2.0)未使用急救藥物天數%6.5(2.2)*-8.4(2.2)-10.5(2.2)-21.5(2.2)急性加重(%)10(3)20(6)54(17)45(14)Dorinsky等的減量治療討論表明采納氟替卡松/沙美特羅100/50μgbid治療4周達到哮喘掌握時，立即減量至氟替卡松100μg、沙美特羅50μg或孟魯司特10mgbid，哮喘往往失去掌握討論提示，采納氟替卡松/沙美特羅100/50μg達到掌握后減量不能過快，較低劑量的激素聯合LABA治療更能有效地維持哮喘掌握Dorinskyetal,EurRespirJ2004

當采納ICS聯合其他哮喘掌握藥物（除LABA以外）達到哮喘掌握時：減量方案也應將激素削減50％，直至達到最低有效維持劑量時，停用其他掌握藥物。2006GINA2006GINA：減量治療方案——通過ICS和其他藥物聯合治療達到哮喘掌握1RenziATS2005；2Jarjour,ATS