臨床藥物治療學——疾病對藥物作用的影響考點考點肝臟疾病對藥物作用的影響腎臟疾病對藥物作用的影響◆肝病患者的藥物應用◆影響藥物腎臟排泄量的因素◆腎病時的給藥方案調整考綱要求疾病一方面可使藥物在體內的吸收、分布、生物轉化和排泄等發生變化，導致藥動學改變；另一方面會使某些組織器官的受體數目和功能發生變化，改變機體對相應藥物的敏感性，增強藥物不良反應甚至是改變藥物作用的性質，導致藥效學的改變。一、肝臟疾病對藥物作用的影響（一）藥動學的影響1.對藥物吸收的影響首過效應減少——生物利用度提高——血藥濃度上升；如：水楊酸類、利多卡因、氯丙嗪、嗎啡、哌替啶、丙氧酚、噴他佐辛、哌甲酯、異丙腎上腺素、可樂定、維拉帕米、普萘洛爾、阿普洛爾、氯美噻唑等。2.對藥物分布的影響一方面：肝功能降低——血中蛋白少——結合型藥物減少——游離型藥物增加；另一方面：血藥濃度降低——不利于滿足菌血癥或敗血癥的患者必須在血液中發揮藥物殺菌或抑菌作3.對藥物代謝的影響道的通暢與否、肝細胞對藥物的攝取和排泄功能等，其中以肝藥酶慢性肝炎和肝硬化患者，肝臟內微粒體酶合成減少，細胞色素P450含量降低可減慢許多藥物的代謝，一般均使藥物清除半衰期增加。4.對藥物排泄的影響肝臟疾病、膽道阻塞或肺部疾患所致的肝缺氧，將阻礙藥物經膽汁排泄，致血漿內藥物總濃度升高。A.藥物排泄B.藥物吸收C.藥物分布D.藥物代謝E.藥效學『正確答案』E肝臟疾病可使藥物清除半衰期增加，屬于對以下哪方面的影響A.藥效學B.藥物吸收C.藥物分布D.藥物排泄E.藥物代謝『正確答案』E肝臟疾病對藥物作用的影響有兩方面：一方面主要由肝滅活的藥物作用會加強，如利多卡因、哌替啶、普萘洛爾、地西泮、苯巴比妥、氨茶另一方面，某些藥物必須先經過肝藥酶催化轉變為活性形式才能發揮作用，肝病時則某男性患者，肝病史4年，服用下列哪種藥物會比健康人藥效降低A.甲苯磺丁脲B.氨芐西林C.地西泮D.氨茶堿E.維生素D31.慎重選用藥物>>慎用經肝臟代謝且不良反應多的藥物，盡量用主要經腎臟消除的藥物；>>禁用或慎用可誘發肝性腦病的藥物；>>禁用或慎用經肝臟代謝活化后方起效的藥物；>>禁用或慎用肝毒性藥物，避免肝功能的進一步損害，在所有藥物性肝病中，抗生素所致者居首位，其次是抗腫瘤藥物，磺胺、異煙肼等化學抗菌藥，肝功能不全時藥物在體內滯留時間延長，對肝的毒性也在所有藥物性肝病中，致病率最高的是A.抗真菌藥B.抗腫瘤藥C.利尿藥D.抗高血壓藥E.抗生素2.注意給藥方式降低劑量、延長給藥時間或從小劑量開始，小心逐漸加量，必須使用有效血藥濃度范圍窄、毒性大的藥物或對肝臟有毒性的藥物時應進行血藥濃度監測及嚴密的生化監護，結合用藥經驗和血藥濃度監測結果肝臟疾病時控制使用的藥物見下表。肝病患者控制使用的藥物）；口服避孕藥（有妊娠膽汁淤積史者禁保泰松；甘珀酸及其他含鈉藥物；噻尼酸鈉四環素；依托紅霉素；利福霉素；兩性霉素B；灰黃霉素；新生霉素；異肝臟損傷情況慢性肝病晚期肝腹水嚴重肝病控制狀況慎用慎用利尿藥劑量不宜調整方案酰氨基酚；阿司匹林；放線菌素酰氨基酚；阿司匹林；放線菌素D；氟尼嘧啶等抗癌藥抑制大腦和呼吸中樞，造成缺氧的可卓）；巴比妥類；水合氯醛；親神經安定；麻醉劑；鎮痛藥（嗎啡、哌替單胺氧化酶抑制劑（苯乙肼、異卡波）；卡那霉素；慶大霉素；羧芐西林；頭孢菌素族選用奧沙西泮或勞拉西泮并從小劑量開始慎重給藥可試用氯苯那敏等抗組胺藥使用小劑量非鎮如普羅替林嚴重肝病且有肝性腦病先兆二、腎臟疾病對藥物作用的影響（一）影響藥物腎臟排泄量的因素藥物可經腎臟、膽道、乳腺、腸液、唾液、汗腺或淚腺等排出，以腎臟途徑最為重要。1.腎小球濾過率（GFR）的改變◆急性腎小球腎炎（AGN）及腎臟嚴重缺血時，腎小球濾過率明顯減低，使主要經腎小球濾過的藥物血藥濃度和藥效相應增加；◆低蛋白血癥時，藥物的血漿蛋白結合率降低，使活性的游離型藥物濃度增高，藥物的濾過排泄增多；◆腎病綜合征時，腎小球濾過膜完整性破壞，無論結合型或游離型藥物均可濾出。急性腎小球腎炎時A.經腎小球濾過的藥物血藥濃度下降B.腎小球濾過膜完整性破壞C.腎小球濾過率降低D.腎小球濾過率增加E.經腎小球濾過的藥物藥效下降2.腎小管分泌功能的改變3.腎小管重吸收功能的改變腎小管重吸收主要按簡單擴散方式進行，受尿液pH及尿流速度的影響較大。尿液pH降低，弱堿性藥物解離增多，重吸收減少，排泄增多；尿液pH升高，弱酸性藥物解離增多，排泄增多。（二）腎病時的給藥方案調整1.選藥的注意事項◆加重原有腎功能不全的氮質血癥——四環素、皮質類固醇；可加重原有腎功能不全的氮質血癥的藥物是A.多西環素B.順鉑C.頭孢噻啶D.四環素E.吲哚美辛（2）原形或活性代謝產物主要從腎臟排出的藥物須減量或延長給藥間隔：如巴比妥、氨基苷類、青霉堿、丙磺舒、別嘌醇、水楊酸鹽、非甾體抗炎藥、丙氧酚、哌替啶、甲氨蝶呤、磺酰脲類、地高辛、普魯（3）選用那些在較低濃度即可生效或毒性較低的藥物：如，◆強利尿劑中呋塞米毒性較依他尼酸鈉低，尤其在腎衰竭時使用，增加劑量一般藥效增加而不良反應◆抗生素中可選用紅霉素、青霉素、頭孢菌素類（尤以第三代頭孢菌素腎毒性更小）。（4）選用療效易衡量判斷或毒副反應易辨認的藥物：如選用抗高血壓藥時，宜選用其劑量易通過測定血壓降低程度來決定，副作用易辨認并在用藥前即可預知的藥物，一般不選神經節阻斷藥，因其毒副反應（5）主要通過肝臟代謝的藥物可用常用劑量：主要通過肝臟從體內清除僅有15%以下原形由腎臟排出腎病時選藥注意事項錯誤的是A.避免或慎用四環素B.應用磺胺類須減量或延長給藥時間C.選用療效易衡量判斷或毒副反應易辨認的藥物D.選擇在較高濃度才可生效的藥物E.主要通過肝臟代謝的藥物可用常用劑量2.劑量調整的方法腎功能減退時，主要經腎臟排泄的藥物消除能力降低，半衰期延長，如仍按常規給藥，易造成蓄積而產生毒性反應。（1）減少藥物劑量：主要是維持量，對負荷量一般不作調整，首次給予正常劑量后，根據腎衰程度按正常間隔時間給予較小維持量，可按下式計算：此法使藥物有效濃度保持時間較長，藥效優于延長給藥間隔時間法，但當腎功能嚴重損害時，即使每次給予較小劑量，也可能達到中毒水平；故當血肌酐大于10mg／dl時，用此法無參考價此法使藥物血濃度波動較大，維持有效血藥濃度時間短而影響藥效。（3）個體化給藥方案：以上兩種方法