執業藥師《藥學專業知識二》血液系統疾病用藥第一節抗血栓藥人體血液系統中存在著凝血和抗凝血兩種對立而又統一的機制，以保持著血液的流動性。板是動脈血凝塊的更重要組成?？寡ㄋ幇ǎ嚎鼓?、抗血小板藥和溶栓藥。常用抗血栓藥（1）維生素K拮抗劑：雙香豆素、華法林。（2）肝素與低分子肝素：依諾肝素、那屈肝素、替他肝素、達肝素。（3）直接口服抗凝藥：達比加群酯（4）抗血小板藥：阿司匹林、氯吡格雷（5）溶栓藥：尿激酶、鏈激酶、阿替普酶執業藥師《藥學專業知識二》血液系統疾病用藥第一亞類維生素K拮抗劑－華法林維生素K拮抗劑（VKA）包括香豆素類抗凝藥和茚滿二酮類抗凝藥（滅鼠藥）。羥甲香豆素不抗凝，它有解痙、利膽作用，用于治療膽囊炎、膽石癥等。一、藥理作用與作用機制考點1.香豆素類的結構與維生素K相似，與維生素K可逆性競爭，阻礙維生素K循環，進而影響凝血2.由于VKA對已生成的凝血因子無抑制作用，抗凝作用要待功能正常的凝血因子消耗后才顯現，因此VKA起效較慢，需要幾天才能達到所需藥效。（一）作用特點華法林是消旋體，由S－華法林和R－華法林組成，前者的抗凝作用約是后者的5倍。1.S－華法林主要經CYP2C9代謝，能影響CYP2C9的因素可能會顯著干擾華法林的藥效。2.R－華法林經CYP1A2和CPY3A4代謝。能影響CYP1A2/CYP3A4的因素對華法林的藥效干擾較小?？赡苄枰档腿A法林的劑量。（二）藥物相互作用1.應用廣譜抗生素或維生素K缺乏，使維生素K攝入不足，相應會增強VKA的藥效。2.合用阿司匹林等抗血小板藥能產生協同作用。2.與水合氯醛、羥基保泰松增加本品的作用。3.與苯妥英鈉、苯巴比妥、口服避孕藥可以降低本品作用。（三）典型不良反應和禁忌出血是VKA最常見的不良反應，臨床表現多樣，從皮下瘀斑、牙齦出血，到可能危及生命的消化三、代表藥品考點華法林鈉執業藥師《藥學專業知識二》血液系統疾病用藥2.預防心肌梗死后血栓栓塞并發癥（卒中或體循環栓塞）；3.預防房顫、心瓣膜疾病或人工瓣膜置換術后引起的血栓栓塞并發癥（卒中或體循環栓塞）。【用法用量】華法林使用前，應擬定治療所需的國際標準化比值（INR）目標范圍栓塞并發癥的目標范圍是2.5～3.5，其他適應證的目標范圍是2.0～3.0o（2）對老年人、體型較小、自然INR高于1.2，或患有其他疾病者，或正服用其他可影響抗凝藥），抗凝治療的開始及隨訪需由兒科專業醫生執行，按說明書提供的“兒童日劑量/服藥方法表”調整【臨床應用注意】4.療效個體差異較大，治療期間應嚴密觀察病情，并依據凝血酶原時間INR值調整用量。避免不必15.相互作用（2）抑制肝藥酶的藥物：如乙胺碘呋酮或甲硝唑可減慢華法林代謝：酮康唑、西咪替丁等。（3）增加華法林鈉作用：紅霉素及某些頭孢類抗生素、奧美拉唑、甲硝唑（4）部分草藥可增加華法林鈉效果：例如銀杏（銀杏葉）、大蒜（作有機制不清楚當歸（含香豆素木瓜（作用機制不清楚或丹參（降低華法林鈉清除有的草藥可能降低華法林鈉作用，例如人參、貫葉連翹。（5）華法林鈉與很多食物有相互作用：治療期間進食含維生素K食物應盡量苣葉、薄荷葉、橄欖油、開心果、菠菜葉、洋蔥、黃豆、黃豆油、茶葉、水芹。第二亞類肝素和低分子肝素一、藥理作用與作用機制考點1.肝素：增強抗凝血酶Ⅲ（at-Ⅲ)的活性發揮抗凝作用，肝素在體外和體內都能抑制導致血液凝結和血纖蛋白凝塊形成的反應，能預防血栓發生，但肝素不具有纖溶活性，不能裂解已有的血凝塊，肝素還具有防止纖維蛋白原轉化為纖維蛋白、刺激脂蛋白脂肪酶的釋放等其他生理活性。執業藥師《藥學專業知識二》血液系統疾病用藥鏈占比例小，所以抗因子Xa能力比抗因子Ⅱa能力高數倍。二、臨床用藥評價給藥方式優勢性普通肝素豬腸黏膜提取的硫酸氨基葡聚糖皮下注射（i.h.）、靜脈注射、靜脈滴注AT-Ⅲ抑制因子Ⅱa、Ⅸa、Xa、XIa、Ⅻa低分子肝素由普通肝素分解或降解AT-Ⅲ抑制因子Ⅱa、Xa1.皮下給藥時，生物利用度髙于普通衰竭或腎功能不全患者2.低分子肝素給藥相對容易且不會2.可使用硫酸魚精蛋白迅速逆轉其作用通過胎盤，因此其為妊娠期首選的抗凝藥1.起效略慢（例如，20~30min不如靜脈快速給予普通肝素那樣立大，劑量－反應關系差異較大2.作用持續時間較長，更難以快速終2.需要頻繁進行實驗室監測。潛在并發癥風險髙，止治療包括HIT、皮膚反應以及長期用藥導致的骨質疏松3.硫酸魚精蛋白不太容易使LMWH失活①在外科手術中和術后，對存在中度或高度風險可能形成靜脈血栓的患者，預防靜脈血栓栓塞。②治療已形成的深靜脈血栓。③聯合阿司匹林，用于不穩定型心絞痛和非Q波性心肌梗死急性期的治療。④在血液透析中預防體外循環中的血凝塊形成。（二）藥物相互作用1.肝素和LMWHs合用影響凝血和血小板功2.魚精蛋白魚精蛋白能中和肝素的作用。當出血需要逆轉肝素化時，可通過緩慢輸注硫酸魚精蛋執業藥師《藥學專業知識二》血液系統疾病用藥（三）肝素典型不良反應和禁忌考點（1）出血較常見，是劑量依賴性不良反應，特別是皮膚、黏膜、傷口、胃腸道和泌尿生殖系統出（2）偶見輕度血小板減少癥，也可能發生嚴重的肝素誘導性血小板減少。（3）骨質疏松：長時間（數月）使用肝素者可能產生骨質疏松尤其是在易患人群。（4）華法林有致畸性，肝素在妊娠中可作為安全而重要的替代品。與普通肝素相給藥相對容易且不會通過胎盤，因此為妊娠期首選的抗凝藥。三、代表藥物適應證適應證1.用于防治血栓形成或栓塞性疾??；2.各種原因引起的DIC；微血管手術等操作中及某些血液標本或器械的抗凝處理。1.治療急性深靜脈血栓。2.預防急性腎功能衰竭或慢性腎功能不全者進行血液透析和血液過濾期間體外循環系統中的凝血。穩定型心絞痛和非Q波心肌梗死。4.預防與手術有關的血拴形成。臨床注意事項1.禁用于有自發出血向者、血液凝固遲緩者（如血2.存在血小板減少的風險第三亞類直接口服抗凝藥——達比加群酯達比加群目前是直接凝血酶抑制劑中唯一可口服的。水蛭素、重組水蛭素和比伐盧定也屬于直接凝血酶抑制劑，但需注射給藥。利伐沙班、阿哌沙班均屬于口服直接因子Xa抑制劑。一、藥理作用與作用機制1.達比加群是直接凝血酶抑制劑。達比加群是競爭性、可逆性、直接凝血酶抑制劑，還可抑制游離凝血酶、已與纖維蛋白結合的凝血酶和凝血酶誘導的血小板聚集。執業藥師《藥學專業知識二》血液系統疾病用藥2.凝血因子Ⅹa抑制劑間接抑制劑：磺達肝癸直接抑制劑：阿哌沙班、依度沙班、貝曲沙班制凝血酶的產生和血栓形成。三、臨床用藥評價表6－5達比加群、利伐沙班和阿哌沙班對比達比加群利伐沙班作用靶點凝血酶吸收達峰時間用于房顫時的給藥頻次是否需要與食物同服從腎臟消除的活性藥物比例腎功能正常者的消除半衰期肝功能中度不全時的劑量調整（二）典型不良反應和禁忌量、外傷或急癥手術，都需要等待藥物自然清除。達比加群酯的解救藥——艾達司珠單抗已經面世，但該藥還未在我國上市。利伐沙班和阿哌沙班目前還沒有解救藥。適應證臨床注意事項達比加預防成人非瓣性房顫患者的卒中和全身性栓塞，治療深靜脈血栓形成或預防其復發，治療肺栓塞或預防復發。①最常報告的不良反應是出血；②重度性班①用于擇期髖關節或膝關節置換手術成年患深靜脈血栓形成和肺栓塞。③用于具有一種或多種危險因素的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風險。A.貝替沙班B.達比加群酯C.葡萄糖酸鈣D.氨甲苯酸E.葉酸1.屬于直接因子Ⅹa抑制劑的抗凝藥是2.直接凝血酶抑制劑中唯一可口服的是執業藥師《藥學專業知識二》血液系統疾病用藥達比加群目前是直接凝血酶抑制劑中唯一可口服的。A.維生素K1B.魚精蛋白C.葡萄糖酸鈣D.氨甲苯酸E.葉酸1.肝素過量可選用的拮抗藥是2.雙香豆素應用過量可選用的拮抗藥是『答案解析』肝素——魚精蛋白；雙香豆素——維生素K。1第四亞類抗血小板藥抗血小板藥4.其他抗血小板藥：如雙嘧達莫、西洛他唑等。一、環氧化酶抑制劑－阿司匹林（一）藥理作用與用藥評價對兩者的合成具有很強的抑制作用。3.臨床上小劑量連日服用，一般用于冠心病的一、二級預防，而大劑量往往用于急性冠狀動脈綜合征和經皮冠狀動脈介入支架植入術前的單次頓服?？赡茉黾映鲅娘L險。禁忌證1.有水楊酸鹽或含水楊酸物質、非甾體抗炎藥導致哮喘病史；2.活動性消化性潰瘍；出血體質；3.嚴重的腎功能不全；嚴重的肝功能不全；嚴重的心功能不全；執業藥師《藥學專業知識二》血液系統疾病用藥4.正在使用劑量＞15mg/w的甲氨蝶呤者。（三）代表藥品－阿司匹林【適應證】1.大劑量的阿司匹林（0.3g和0.5g作為解熱鎮痛藥使用，用于退熱，也用于緩解輕至中度疼痛，如頭痛、牙痛、神經痛、肌肉痛、痛經及關節痛等。2.小劑量的阿司匹林(≤l00mg作為抗血小板藥使用①降低急性心肌梗死疑似患者的發病風險；脈血栓和肺栓塞；⑧降低心血管危險因素者（冠心病家族史、糖尿病、血脂異常、高血壓、肥胖、抽煙【臨床應用注意】1.分娩前短期服用高劑量阿司匹林可導致胎兒顱內出血。禁用于妊娠最后3個月的婦女。2.水楊酸和甲氨蝶呤與血漿蛋白競爭結合，減少甲氨蝶呤的腎清除；合用布洛芬會干擾阿司匹林4.注意事項2歲以下兒童服用時可能會發生阿司匹林相關的瑞氏綜合征。（2）≤l00mg規格：由于阿司匹林對血小板聚集的抑制作用可持續數日，可能導致手術中或手術屬于阿司匹林禁忌的有A.非甾體抗炎藥導致哮喘病史B.上消化道出血C.嚴重腎功能不全D.嚴重肝功能不全E.退行性骨關節炎二、二磷酸腺苷P2Y12受體阻斷劑噻氯匹定主要阻斷ADP與P2Y12受體阻斷劑結合達到抗栓作用?？筛鶕2Y12拮抗劑的化學結構將其分為噻吩并吡啶類和非噻吩并吡啶類。（一）藥理作用與用藥評價執業藥師《藥學專業知識二》血液系統疾病用藥效，從而抑制ADP介導的血小板聚集，并且抑制作用不可逆。2.氯吡格雷：是無活性的前藥，口服吸收快。通過選擇性、不可逆地結合P2Y12受體，進而阻斷更快和更完全的抗血小板作用。（二）氯吡格雷典型不良反應及禁忌（三）藥物相互作用氯吡格雷部分由CYP2C19代謝為活性代謝物，不推薦與CYP2C19抑制劑（如奧美拉唑）聯用，抑制CYP2C19的藥物包括奧美拉唑、埃索美拉唑、氟西汀、嗎氯貝胺、伏立康唑、品出血危險，增加心血管事件發生風險（四）主要藥品－氯吡格雷（1）預防動脈粥樣硬化血栓形成事件。用于近期心肌梗死（從幾日也包括接受經皮冠狀動脈介入術置入支架的患者，與阿司匹林合用；②ST段抬高型急性冠脈綜合征，與阿司匹林合用，可兩藥合并在溶栓治療中使用。三、其他抗血小板藥代表藥物：雙嘧達莫、西洛他唑西洛他唑的藥理作用主要是抑制磷酸二酯酶活性使血小板內環磷酸腺苷（cAMP）濃度上升，抑制血小板聚集，并可使血管平滑肌細胞內的cAMP濃度上升，使血管擴張，增加末梢動脈血流量。主要用于“限有慢性動脈閉塞癥診斷且明確的潰瘍、間歇性跛行及嚴重疼痛體征的患者”（醫保適應證）。四、血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體阻斷劑（GPI）可抑制纖維蛋白原與血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的結合，抑制血小板聚集，是目前最強的抗血小板藥物。可分為三類：2.肽類抑制劑依替巴肽3.非肽類抑制劑，（替羅非班）。A.阿司匹林B.氯吡格雷C.替羅非班執業藥師《藥學專業知識二》血液系統疾病用藥D.雙嘧達莫E.前列環素抑制劑2.二磷酸腺苷P2Y12受體阻斷劑3.血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷劑B.氯吡格雷——二磷酸腺苷P2Y12受體阻斷劑C.替羅非班——血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷劑D.雙嘧達莫——其他抗血小板藥E.前列環素——屬于體內物質第五亞類溶栓藥（溶栓酶）血液凝固形成的纖維蛋白被分解的過程，過程分為兩個階段：①纖維蛋白溶酶原（簡稱纖溶酶原）纖溶酶原，加速纖維蛋白溶解，血栓被溶解。①非特異性纖溶酶原激活劑：尿激酶、重組鏈激酶；②人組織纖維蛋白溶酶原激活劑（t－PA）：阿替普酶③t－PA改構體或修飾體：瑞替普酶、替奈普酶、拉諾替普酶等。④其他：重組尿激酶原。一、藥理作用與作用機制可由微生物產生。激活劑主要有三類。1.血管激活劑：血管激活劑在小血管的內皮細胞中。執業藥師《藥學專業知識二》血液系統疾病用藥2.組織激活劑：人組織纖維蛋白溶酶原激活劑（t－PA）存在于很多種組織細胞中，以子宮、甲狀腺和淋巴結等組織中含量最高，肺和卵巢次之。3.尿激活劑：尿液中含有纖溶酶原激活劑，稱尿激酶。它是腎臟及泌尿道上皮細胞釋放的。二、臨床用藥評價阿替普酶半衰期短（＜5min），需持續靜脈滴注。3.替奈普酶：已成為美國ST段抬高型心肌梗死的標準溶栓治療藥物，由于單次注射方便，不良反應少，非常適合心肌梗死入院前在救護車上給藥。三、代表藥品【適應證】①急性心肌梗死。②血流不穩定的急性大面積肺栓塞。③急性缺血性腦卒中?！居梅ㄓ昧俊俊九R床應用注意】腸潰瘍史或食管靜脈曲張、嚴重的肝病。2.針對3個適應證，補充禁忌證。治療急性心肌梗死時的補充禁忌證是：出血性腦卒中病史或不明起因的腦卒中病史、過去6個月中有缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發作的病史等。3.阿替普酶不能用于18歲以下及80歲以上的急性腦卒中患者。4.十分常見的不良反應是出血。5.常見不良反應有惡心、嘔吐、心臟停搏、心源性休克和再梗死等。第二節抗出血藥人體血液系統中存在著凝血和抗凝血兩種對立而又統一的機制，以保持著血液的流動性。執業藥師《藥學專業知識二》血液系統疾病用藥抗出血藥考點12.凝血因子－人凝血酶原復合物、人纖維蛋白原3.蛇凝血酶原－蛇毒血凝酶5.毛細血管止血藥－卡洛磺鈉、酚磺乙胺7.血管硬化劑－聚桂醇一、藥理作用與作用機制考點1.促凝血因子合成藥：維生素K補充維生素K還能逆轉華法林等雙香豆素類抗凝藥的出血。予維生素K預防治療。成人最常見的維生素K缺乏性出血多發生于攝入含維生素K低的膳食并長期使執業藥師《藥學專業知識二》血液系統疾病用藥2.凝血因子補充劑：凝血因子Ⅸ、人凝血因子Ⅱ、人凝血因子Ⅶ和人凝血因子Ⅹ。為凝血因子過度消耗者，或功能缺陷者提供正常功能的凝血因子，糾正出血。3.蛇毒血凝酶4.抗纖維蛋白溶解藥：氨甲環酸、氨基己酸5.促血小板生成藥重組人血小板生成素、艾曲泊帕乙醇胺6.毛細血管止血藥卡絡磺鈉縮短止血時間。適用于因毛細血管損傷所致的出血，也用于血小板減少性紫癜，但止血效果不十分理7.血管硬化劑聚桂醇三、代表藥品1抗生素引起的維生素K缺乏。香豆素、水楊酸引起低凝血酶原血癥。不良反應：偶見過敏反應。維生素K1注射液可能引起嚴重藥品不良反應，如過敏性休克，甚至死亡。靜脈注射速度過快，超過5mg/min，可引起面部潮紅、出汗、支氣管痙攣、心動過速、低血壓等，曾有快速靜脈注射致死的報道。曾有快速靜脈注射致死的報道。新生兒用本品后可能出現高膽紅素血癥，黃疸和溶血性貧血。適應證臨床應用注意本品對缺乏人凝血因子Ⅷ所致的凝血功能障礙，主要用于防治甲型血友不良反應包括寒戰、惡心、頭暈或頭痛，這些癥狀病和獲得性凝血因子Ⅷ缺乏而致的①控制和預防成人及兒童乙型血友?。ㄏ忍煨阅蜃英狈ΠY或兒童乙型血友患者的圍手術期處理。1嚴重不良反應為肝毒性和血栓形成/血栓事件。劑。不得將本品碾碎后混入食物或液體服用。1.常見的不良反應為惡心、嘔吐和腹瀉血小板減少和臨床條件導致出血風用于預防及治療血纖維蛋白溶解亢胺常見不良反應是全身性超敏反應，包括支氣管痙攣執業藥師《藥學專業知識二》血液系統疾病用藥本品僅用于血小板減少及臨床狀態1.較少發生不良反應，偶見發熱、肌肉酸痛、頭暈治療實體瘤化療后所致血小板減少2.過量或錯誤使用本品可能會使血小板計數升高到可導致并發血栓形成的水平素促凝血藥ⅡⅦⅨⅩ合成多，肝功不良減效果。作用較強毒性低，血栓形成要注意?！径囗椷x擇題】臨床常用的抗出血藥是A.維生素K類B.促血小板生成藥C.抗纖維蛋白溶解藥D.毛細血管止血藥E.促纖維蛋白溶解藥『答案解析』抗出血藥不包括促纖維蛋白溶解藥，應該是抗纖維蛋白溶解藥。對抗香豆素過量引起出血可選用A.垂體后葉素B.維生素CC.魚精蛋白D.維生素K1E.氨甲苯酸1第三節抗貧血藥一、分類及常用藥品考點胞數量正常。補充右旋糖酐鐵、葡萄糖酸亞鐵、富馬酸亞鐵、蛋白琥珀酸鐵等。2.巨幼細胞性貧血：是體內缺乏葉酸和維生素B等造血因子，形成畸形的巨幼紅細胞，并伴有神3.腎性貧血：由各類腎臟疾病造成促紅素（EPO）的相對或者絕對不足導致的貧血。使用重組人促4.再生障礙性貧血：是一組由多種病因所致的骨髓造血功能衰竭性綜合征。使用免疫抑制劑。二、缺鐵性貧血治療藥代表藥物：硫酸亞鐵、富馬酸亞鐵執業藥師《藥學專業知識二》血液系統疾病用藥達峰。在血紅蛋白恢復正常后，仍需繼續服用鐵劑3～6個月。可在血清鐵蛋白上升到30～50μg/L后鐵劑服后胃腸道反應嚴重而不能耐受者；藥物相互作用奶含磷高，會與鐵競爭奶含磷高，會與鐵競爭典型不良反應2.減少腸蠕動，引起便秘，并排黑便。代表藥品硫酸亞鐵臨床注意事項：考點2.肝腎功能嚴重不全，尤其是伴有未經治療的尿路感染者禁用。鐵負荷過高、血色病或含鐵血黃素沉著癥患者禁用。非缺鐵性貧血（如地中海貧血）患者禁用。三、巨幼細胞貧血治療藥考點巨幼細胞貧血是由于缺乏葉酸或維生素B而引起的脫氧核糖核酸合成障礙而導致的一種貧血。1.葉酸對生物體的作用多方面：用于各種原因引起的葉酸缺乏及由葉酸缺乏所致的巨幼細胞貧血；小劑量用于妊娠期婦女預防胎兒神經管畸形。但不能阻止因維生素B缺乏所致的神經損害，惡性貧血系統癥狀。2.維生素B又稱為鈷胺素，在體內轉化為甲基鈷胺和輔酶B后才具有活性。是唯一的一種需要內因子輔助吸收的維生素。典型不良反應和禁忌執業藥師《藥學專業知識二》血液系統疾病用藥鉀降低或突然降低，血鉀降低可引發許多問題，如神經紊亂、腹瀉、麻痹、失鉀性腎病、心律失常等，所以在此期間應注意補充鉀鹽。主要藥品考點適應證：因內因子缺乏所致的巨幼細胞性貧血，也可用于亞急性聯合變性神經四、重組人促紅素【適應證】①腎功能不全所致貧血，包括透析及非透析患者。②外科圍手術期的紅細胞動員。【臨床應用注意】1.常見不良反應是血壓升高，另外，也有可能出現高血壓性腦病，未控制的重度高血壓患者2.極少數患者用藥后可能出現皮疹或蕁麻疹等過敏反應，包括過敏性休克。3.治療目標是血紅蛋白≥110g/L，當血紅蛋白＞130g/L以上時，不推薦繼續使用。A.維生素BB.葉酸C.亞葉酸鈣D.重組人促紅素E.硫酸亞鐵1.巨幼紅細胞性貧血合并神經癥狀時必須應用2.用于腎功能不全所致的腎性貧血3.慢性失血性貧血第四節升白細胞藥1.蛋白同化激素 3.集落刺激因子類－粒細胞集落刺激因子和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子。一、藥理作用與作用機制藥物作用機制藥理作用執業藥師《藥學專業知識二》血液系統疾病用藥重組人粒細胞集落刺激因子（rhG－CSF）重組人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（rhGM－CSF）調節骨髓中粒系造血的主要細胞因子作用于造血祖細胞，促進其增殖和蛋白同化激素利可君4與雄激素相似的生理作用，但其雄性化作用甚弱，而蛋白同化作用卻分解為半胱氨酸和醛，具有促進骨促進白細胞增生從植物中提取，具有促進白細胞增生、抗炎