糖尿病腎病診療與治療糖尿病腎病的診療和治療第1頁內容概要糖尿病腎病概述及流行病學糖尿病腎病發病機制及危險原因糖尿病腎病病理學改變及分期糖尿病腎病診療和治療2糖尿病腎病的診療和治療第2頁DN是糖尿病(DM)慢性微血管病變一個主要表現，是DM致殘、致死主要原因3糖尿病腎病的診療和治療第3頁糖尿病腎病是一個綜合征

連續白蛋白尿(微量或大量白蛋白尿)高血壓進行性腎功效減退(大量白蛋白尿后不可逆)大、小血管并發癥致殘率及死亡率高T1DM---大多死于尿毒癥T2DM---大多死于心臟病4糖尿病腎病的診療和治療第4頁糖尿病腎病流行病學據報道，1型糖尿病DN發病率約為33%--40%，2型糖尿病約為20%1型DM約有40％死于DN尿毒癥；2型DM中 DN發生率約20％，其嚴重性僅次于心腦血管病向紅丁等對我國30省市24000例住院糖尿病患者調查發覺，DN患病率為33%，其中早期腎病18%，臨床腎病13.2%，腎功效不全5.3%，尿毒癥1.2%5糖尿病腎病的診療和治療第5頁慢性腎衰主要病因70年代：

1.慢性腎炎 2.慢性間質性腎炎

3.糖尿病腎病 4.其它90年代：

1.糖尿病腎病 2.高血壓腎病

3.慢性腎炎 4.慢性間質性腎炎

5.缺血性腎病 6.其它：如囊性腎病

6糖尿病腎病的診療和治療第6頁DN已成為美國終末期腎?。‥SRD)首位原因，占ESRD患者34.2%，在長久透析患者中占50%。DN和ESRD已經組成糖尿病患者健康重大威脅，必須給予高度關注。7糖尿病腎病的診療和治療第7頁世界糖尿病日主題為：糖尿病損害腎臟，行動起來！8糖尿病腎病的診療和治療第8頁糖尿病腎病危險原因1.家族史2.血糖控制不良,高HbA1c水平3.高血壓4.吸煙(對血管內皮細胞有損傷作用）5.血脂異常6.病程7.高蛋白攝入9糖尿病腎病的診療和治療第9頁糖尿病腎病發病機制DN病因和發病機制是多原因各原因間存在協同或交互作用10糖尿病腎病的診療和治療第10頁遺傳與環境原因綜合作用

遺傳原因---可表現為家族聚集性和種族易感性

DN易感基因包含腎素血管擔心素系統（RAS)基因醛糖還原酶基因內皮型一氧化氮合酶基因葡萄糖轉運蛋白基因等11糖尿病腎病的診療和治療第11頁環境原因肥胖宮內營養不良吸煙藥品等12糖尿病腎病的診療和治療第12頁環境原因遺傳原因高血糖、高血壓、高濾過、AGE受體異常細胞因子異常、各種激素作用等糖尿病腎病發生、發展13糖尿病腎病的診療和治療第13頁代謝原因-高血糖高血糖是引發微血管病變主要原因。其可造成腎臟肥大基底膜增厚，腎小球與腎小管間質增生與纖維化等病理改變。糖尿病鼠在控制血糖水平后，基底膜及系膜區病理改變可有一定逆轉。DCCT及UKPDS等研究均證實嚴格控制血糖可延緩微血管并發癥發生。14糖尿病腎病的診療和治療第14頁高血糖引發糖尿病并發癥傳統通路多元醇通路活性增加AGEs（終末糖基化產物）形成增加PKC（蛋白激酶C）激活己糖胺通路活性增加15糖尿病腎病的診療和治療第15頁進展:共同機制學說-氧化應激上述各種糖尿病并發癥通路可能是由一共同機制所激發，即線粒體電子傳遞鏈過氧化物產生過量。16糖尿病腎病的診療和治療第16頁過量過氧化物抑制了催化糖分解GAPDH，使代謝路徑轉向糖過分利用。此時細胞內二羥丙酮（DHAP）轉變為DAG增加，激活PKC；丙糖過多轉化為AGE前體甲基乙二醛；6-磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇路徑17糖尿病腎病的診療和治療第17頁RAGE(AGE受體）表示增加高血糖狀態下，內皮細胞、巨噬細胞、腎小球上皮細胞、系膜細胞等細胞上RAGE表示上調其與配體結合后形成AGEs-RAGE系統可造成上調炎癥因子表示促進血管內皮生長因子分泌，增強細胞增殖與遷移上調基質金屬蛋白酶（MMPs)表示及活性激活各種信號轉導通路如p38、SAPK/JNKMAPK、NF-κB等，并使活性氧簇（ROS)研究表明，阻斷RAGE能夠抑制腎小球基底膜增厚及系膜基質增生，緩解糖尿病血管病變18糖尿病腎病的診療和治療第18頁細胞因子與生長因子高血糖經過各種代謝通路及信號轉導路徑可誘導下游各種生長因子及細胞因子表示。如胰島素樣生長因子等,參加DN發生發展腎小球轉化生長因子TGF-β在腎臟肥大及細胞外基質聚積中發揮了主要作用。研究發覺其可能經過絲/蘇氨酸激酶受體（smad)通路介導足細胞損傷，系膜細胞增生等效應19糖尿病腎病的診療和治療第19頁血流動力學異常（高濾過學說）在DN發生中，血流動力學異常起著關鍵作用，入球小動脈擴張使腎臟呈慢性高灌注狀態。糖基化血紅蛋白濃度增加及粘附分子表示使血液粘滯度增加，紅細胞變形能力降低腎缺氧也可造成高灌注狀態。各種激素及細胞因子刺激能夠使腎血管擴張，腎血流量增加。腎臟高灌注狀態能夠造成腎系膜細胞增生。平均動脈壓升高可造成高濾過狀態加重20糖尿病腎病的診療和治療第20頁激素作用研究表明，胰島素，生長激素，胰升糖素，前列腺素，內皮素，血管加壓素，心鈉素等各種激素與DN發生和發展親密相關21糖尿病腎病的診療和治療第21頁RAS系統激活由高血糖、機械壓力、蛋白尿等造成RAS系統尤其是腎組織內RAS激活及AngII產生增加參加了DN發展各個病理階段。除血流動力學效應外，AngII還可產生各種其它生物效應如：誘導各種前炎癥因子、趨化因子，生長因子形成；抑制足細胞nephrin表示等故阻斷AngII效應也成為DN預防及治療中主要步驟22糖尿病腎病的診療和治療第22頁脂肪細胞因子與肥胖相關性腎病脂肪組織分泌各種細胞因子如：瘦素、脂聯素、抵抗素、TNF-α、PAI-1、AngII等可能單獨或共同作用于腎臟，經過腎小管水鈉儲留，交感神經激活，腎小球系膜細胞增生及基質蛋白沉積等機制，參加了肥胖相關性腎病發生23糖尿病腎病的診療和治療第23頁相關進展足細胞近年來人們對腎小球足細胞愈加重視。研究表明，腎小球足細胞損傷和丟失是腎小球硬化形成和發展關鍵原因。糖尿病時足細胞出現數量降低、足突增寬、足細胞脫落等改變，從而造成蛋白尿發生。高血糖、高血壓、氧化應激及NO等可直接損傷足細胞并抑制nephrin等表示，促進VEGF,RAGE,TGF-β而加重足細胞損傷。24糖尿病腎病的診療和治療第24頁相關進展Podocin是新近發覺腎小球裂隙隔膜上一個蛋白，參加腎小球濾過屏障形成，DN患者中存在其編碼基因異常和Podocin蛋白表示下降，使nephrin誘導腎小球足細胞內信號轉導功效障礙，足細胞降低而使屏障功效破壞。骨橋蛋白是一個含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸分泌型磷酸化糖蛋白，可表示于腎小管間質等。RAS,TGFβ，高血糖等可誘導其產生，促進細胞外基質合成，參加腎小管間質損傷及DN進展Galectin-3是一個含有各種生物學作用半乳糖結合凝集素，新近研究表明其參加組成了AGEs受體復合物，可能經過促進AGEs去除降解，調整AGES其它受體表示等機制發揮一定組織損傷保護作用。25糖尿病腎病的診療和治療第25頁糖尿病腎病病理學改變與糖尿病相關腎病包含糖尿病腎小球硬化癥，腎小管上皮細胞變性，動脈-微小動脈硬化癥，腎盂腎炎及腎乳頭壞死等。狹義DN系指糖尿病性腎小球硬化癥，這是一個以微血管病變為主腎小球病變26糖尿病腎病的診療和治療第26頁彌漫性病變：毛細血管基底膜物質增多，系膜區大量基底膜物質沉積結節性病變：腎小球系膜基質增寬，而且出現Kimmelstiel-Wilson結節，周圍毛細血管袢受壓或呈小血管瘤樣擴張。此型為DN特異表現滲出性病變：包氏囊內滴狀物或腎小球毛細血管周圍半月形纖維素帽形成，由糖蛋白，白蛋白及球蛋白等沉積而成27糖尿病腎病的診療和治療第27頁糖尿病腎病表現及分期分期腎小球濾過率病理改變微量白蛋白尿或尿蛋白腎小球高濾過期增高腎小球肥大正常無臨床表現腎損害期較高或正常系膜細胞增生，腎小球基底膜輕度增厚僅在運動后出現微量白蛋白尿AER＜20μg/min早期糖尿病腎病期大致正常系膜基質增寬及腎小球基底膜增厚更顯著20～200μg/min（30-300mg/d）臨床糖尿病腎病期減低腎小球硬化，腎小管萎縮及腎間質纖維化蛋白尿＞0.5g/d腎衰竭期嚴重減低(<1/3)腎小球硬化、荒廢，腎小管萎縮及腎間質廣泛纖維化大量蛋白尿28糖尿病腎病的診療和治療第28頁臨床經過糖尿病狀態腎臟功效性改變病理改變微量白蛋白尿血壓升高蛋白尿肌酐升高ESRD因心血管疾病死亡021015year29糖尿病腎病的診療和治療第29頁糖尿病腎病診療和治療30糖尿病腎病的診療和治療第30頁糖尿病腎病診療早期糖尿病腎病糖尿病病史多年（常在5～以上）出現連續性微量白蛋白尿（UAE達20～200μg/min或30～300mg/d或尿白蛋白/肌酐30～300mg/g）臨床糖尿病腎病假如病史更長，尿蛋白陽性甚至出現大量蛋白尿及腎病綜合征注意：必須除外其它腎臟疾病，必要時需做腎穿刺病理檢驗31糖尿病腎病的診療和治療第31頁重視微量白蛋白尿篩查，美國糖尿病學會DM治療指南：MAU是DN最早期臨床表現，保護腎臟切實可行辦法就是親密監測MAU發生1型DM病史>5年，2型DM確診即應檢測UAE之后仍需每年復查，以早期發覺DN發覺MAU，應進行主動干預32糖尿病腎病的診療和治療第32頁正常微量白蛋白尿顯性蛋白尿24h尿ALBmg/d<3030-300>300UAEug/min<2020-200>200尿ALB/Crmg/mmol<2.5男<3.5女10-25>25微量白蛋白尿（MAU）定義MAU：尿白蛋白排泄率超出正常范圍，但低于常規方法可檢測到尿蛋白水平33糖尿病腎病的診療和治療第33頁MAU意義反應腎臟受血流動力學/代謝原因影響敏感指標反應血管內皮細胞損傷34糖尿病腎病的診療和治療第34頁MAU與DMDM90%為2型，合并DN絕對人數遠多于1型2型DM發生MAU比率與1型相同，但大量蛋白尿和ESRD發生率比1型低一旦出現連續性顯性蛋白尿

病情呈進行性發展至ESRDMAU期為防治DN提供了早期診療和有效治療，并含有可逆轉性極佳窗口35糖尿病腎病的診療和治療第35頁MAU進展及預后DM出現MAU后轉歸報道6-內60~85%發展至臨床蛋白尿（回顧性研究）30-45%進展至臨床蛋白尿，更有30%可消退對MAU早期篩查、危險原因認識及干預辦法加強對改進預后可能發揮作用DiabetesCare,,24:197236糖尿病腎病的診療和治療第36頁386例連續MAU1型DM，隨訪6年進展至顯性蛋白尿19%6年累積MAU消退發生率58%MAU消退標準：連續兩個2年期之間，UAE↓50%與MAU消退相關原因：-MAU連續時間短-糖化血紅蛋白<8%-SBP<115mmHg-TG、TchNEJM,.348(23)：22851型DM中MAU消退37糖尿病腎病的診療和治療第37頁糖尿病腎病治療

早期-----預防(主動,主動)中期-----防治(必需,強勁)晚期-----治療(有效,無奈)38糖尿病腎病的診療和治療第38頁糖尿病腎病治療辦法控制血糖控制血壓ACEI/ARB應用飲食治療控制血脂腎功不全及終末期腎病(ESRD)治療39糖尿病腎病的診療和治療第39頁

DCCT結果HbA1c(%)MBG(mg/dL)FBG(mg/dL)強化組常規組7.29.1155230126164強化組與常規組相比病變進展危險度糖尿病視網膜病變激光治療微量白蛋白尿（>40mg/日）臨床蛋白尿（>300mg/日）糖尿病神經病變↓70.3%↓56%↓60↓54%↓64%結論：胰島素強化治療能有效地延緩T1DM微血管和神經并發癥發生和進展。40糖尿病腎病的診療和治療第40頁DCCT結束后研究EDIC稱/DCCT/EDIC(EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplications)對象：T1DM195人入選DCCT時年紀13-17歲分組：1.一級預防組125人T1DM1-5年眼底正常尿白蛋白排出率<40mg/d2.二級預防組70人T1DM1-輕、中度非增殖性視網膜病變尿白蛋白排出率≤200mg/dEDIC41糖尿病腎病的診療和治療第41頁

腎病

(EDIC)EDIC出現微量白蛋白尿：

先前常規治療組13.6%先前強化治療組8.9%

發生率危險度↓48%42糖尿病腎病的診療和治療第42頁EDIC結論：

青少年早期強化治療期間得到益處，能夠連續到研究結束后最少4年，

早期良好血糖控制有后續作用。43糖尿病腎病的診療和治療第43頁血糖控制目標:到達正常或靠近正常血糖HbA1C<7% 注意治療目標個體化，如嚴重低血糖病史，有限壽命者，老年人等可控制目標略高44糖尿病腎病的診療和治療第44頁胰島素治療：腎功效不全病人需調整胰島素用量口服降糖藥：必須調整劑量或停用磺脲類藥：應禁用。格列喹酮(糖適平)例外，但終末腎衰竭病人需適當減量格列奈類藥：在輕、中度腎功效不全時仍可應用雙胍類藥：應禁用格列酮類藥：在輕、中度腎功效不全時仍可應用α-糖苷酶抑制劑：腎功效不全時仍可服用血糖控制45糖尿病腎病的診療和治療第45頁UKPDS:控制血壓結果全部微血管病變↓37%(p=0.0092)視網膜病變進展（2級以上）↓34%（p=0.004)視力惡化↓47%（p=0.004)

微量白蛋白尿（≥50mg/L）↓29%（p=0.009)臨床腎病（≥300mg/L）↓39%（p=0.006)

嚴格控制血壓組144/82(多下降10/5)

普通控制血壓154/87嚴格控制血壓對微血管病變益處UKPDS46糖尿病腎病的診療和治療第46頁新歐洲高血壓治療指南

---伴糖尿病及腎病治療1.嚴格控制血壓（<130/80）2.尿蛋白>1g/24h者血壓要降得更低3.尿蛋白盡可能降到正常4.ARB或者ACEI可降低尿蛋白5.常需兩種降壓藥：ARB或ACEI+利尿劑或CCB6.聯合治療：降壓藥，他汀類，抗血小板等7.T1DM用ACEI，T2DM用ARB有腎保護作用8.輕度高血壓單藥可控制首選RAAS阻斷劑9.微量白蛋白尿者是用RAAS治療指證，即使血壓正常47糖尿病腎病的診療和治療第47頁ADA治療指南，－DN對全部蛋白尿病人推薦使用ACEI或ARB控制血壓<130/80mmhg48糖尿病腎病的診療和治療第48頁糖尿病腎病預防辦法

（中國糖尿病防治指南）主動控制高血糖、高血壓和血脂紊亂，使其達控制標準應用血管擔心素轉換酶抑制劑或血管擔心素Ⅱ受體拮抗劑，從出現微量白蛋白尿起，不論有沒有高血壓均應服用盡可能選取長期有效、雙通道排泄藥品從小量開始,無副作用時逐步加量，服藥時間要久要親密觀察副作用雙側腎動脈狹窄、妊娠及血清肌酐＞265μmol/L（3mg/dl）患者不宜用這類藥品49糖尿病腎病的診療和治療第49頁ACEI/ARB在糖尿病腎病治療中含有主要作用！50糖尿病腎病的診療和治療第50頁ACEI治療糖尿病腎病

阻斷AT-I轉化為AT-II解除AT-II后效應：Ald↓，鈉潴留↓，兒茶酚胺↓，血管舒張緩激肽降解被阻斷：血管內皮舒張因子NO和舒血管性前列腺素合成增加

降壓機制：51糖尿病腎病的診療和治療第51頁

ACEI在糖尿病患者使用優點降低UAE，預防或延緩糖尿病腎病發生或發展增強胰島素敏感性，降低胰島素抵抗，改進糖代謝阻止腎內AT-II生成，擴張出球小動脈，降低腎小球內動脈壓，改進腎血流動力學ACEI抑制AT-II，從而抑制腎組織局部各種細胞因子如TGF-β，PDGF（與腎病相關）抑制腎小球基底膜增厚，預防硫酸肝素蛋白聚糖等負電荷丟失，減低膜通透性，降低UAE不影響性功效和自主神經功效52糖尿病腎病的診療和治療第52頁飲食治療-限制蛋白質攝入量益處：減輕高濾過，降低尿白蛋白排泄，減慢GFR下降，延緩腎功效惡化正常蛋白尿患者： 1.0-1.2g/kg

day早期DN患者：0.8-1.0g/kg

day臨床DN患者： 0.6-0.8g/kg

dayDN尿毒癥者： 0.6g/kg

day蛋白質種類：以優質蛋白為宜，應占

50%53糖尿病腎病的診療和治療第53頁糾正血脂異常DM尤其伴腎病者血脂異常多見,一組薈萃分析（13項研究，253例DM）顯示他汀類能降低尿蛋白、保護GFR，其機制不能完全用膽固醇改變來解釋。KidneyInt;59:26054糖尿病腎病的診療和治療第54頁對腎功效不全治療延緩腎損害進展：限制蛋白質入量。每日進食蛋白質0.6g/kg，同時服用α酮酸-氨基酸制劑排出體內代謝毒物：采取胃腸透析治療，服用含中藥大黃藥品維持機體內環境平衡：應注意糾正水、電解質及酸鹼平衡紊亂應使用促紅細胞生成素及鐵劑治療腎性貧血使用活性維生素D3治療甲狀旁腺功效亢進及相關腎性骨病55糖尿病腎病的診療和治療第55頁糖尿病腎病ESRD治療主要有3種治療方式1.腹膜透析2.血液透析3.腎移植56糖尿病腎病的診療和治療第56頁糖尿病腎病ESRD治療對糖尿病腎病腎衰竭治療當前傾向于早期透析，如有較嚴重水鈉潴留、高血壓或左心功效不全經保守治療療效不佳，或出現惡心、嘔吐和乏力，或出現精神癥狀如睡眠－覺醒節律障礙或昏迷，或有高分解代謝，均為開始透析指征。糖尿病腎病對腎衰竭耐受性差，早期透析能提升生活質量和改進預后，故GFR降至15ml/min時開始透析。57糖尿病腎病的診療和治療第57頁糖尿病腎病ESRD治療腹膜透析適應征1.

適合血管條件較差、建立動靜脈瘺有困難或堵塞者；2.腹膜透析超濾連續遲緩進行，超濾平穩，適合血