內容提要

古代藥品發展人類起源早期藥品中國傳統中醫藥與煉丹術其它國家早期藥品研究

近代藥品產生與發展第一階段：天然藥品時期第二階段：化學合成藥時期新藥研發現實狀況、方法和趨勢藥物起源專題講座第1頁一.古代藥品發展人類起源早期藥品中國傳統中醫藥與煉丹術其它國家早期藥品研究藥物起源專題講座第2頁1.

人類起源早期藥品藥食同源人類早期生存環境十分惡劣，在獵取動物或采摘植物獲取食物過程中，不可防止地會誤食一些毒物，造成吐瀉、昏迷、甚至死亡等中毒現象發生，但有時卻能使原來疾病好轉甚至痊愈。經過重復實踐與經驗總結，人們發覺不一樣動植物對人體能夠產生不一樣影響，于是開始了早期藥用動植物資源開發。藥物起源專題講座第3頁古代中國和歐洲“藥”在我國數千年前鐘鼎文中就有藥（藥）字出現，其義為“治病草，從草，樂聲”，反應了藥為治病之物，而且以草居多。古代歐洲稱為“drug”，原意就是干燥草木。藥物起源專題講座第4頁2.

中國傳統中醫藥學中國傳統中醫藥學--中華民族優異文化瑰寶，世界文明寶貴遺產。 我國民族藥，如藏藥、蒙藥、維藥、彝藥、傣藥、苗藥等，都有著千年以上歷史。民族藥資源豐富，品種繁多，使用方法和用途各有特點，其產生和發展，豐富了祖國藥學寶庫。藥物起源專題講座第5頁傳統中醫藥學著作《詩經》周朝至春秋時期我國第一部詩歌總集收載了各種藥品，是早期記載藥品文件《山海經》戰國至西漢時期載有100余種藥品《神農本草經》東漢我國現存最早藥品專著共收載藥品365種“神農嘗百草，一日而遇七十毒”藥物起源專題講座第6頁《神農本草經》藥品按效用分為上、中、下“三品”：上品120種，滋補營養為主，既能祛病又可長服強身延年；中品120種，普通無毒或有小毒，多數具補養和祛疾雙重功效，不須久服；下品125種，以祛除病邪為主，多數有毒，易克伐人體正氣，使用時普通終病即止，不可過量使用。依循《內經》提出君、臣、佐、使組方標準提出“七情和合”用藥標準--藥品之間相互關系

藥物起源專題講座第7頁《本草綱目》明朝李時珍著用時30年

載藥1892種，詳細包含藥名、產地、形態、栽培、采集方法、炮制法、性味與功用11096首古代醫學家和民間流傳方劑，1109幅插圖，內容極為豐富將藥品分為礦物藥、動物藥和植物藥。中國16世紀以前藥品學知識與經驗系統總結，我國古代藥品發展成熟代表作。本書在18世紀起曾被部分節譯成法、英、德和日文等明朝李時珍《本草綱目》藥物起源專題講座第8頁古代中國煉丹術3000年前周代：已經有石膽（硫酸銅）、丹砂（硫化汞）、雄黃（硫化砷）、礬石（硫酸鉀鋁）、磁石（氧化鋯）制取方法和治病記載。秦漢時期：為追求長生不老，煉丹術風靡一時。唐代：煉丹術進入鼎盛時期，并傳至西方。宋末至元代：煉丹術轉向從植物尋找長生不老藥。中國古代煉丹術所包括化學藥品有60余種，煉丹工具各種多樣，煉丹方法大致有：加熱法、升華法、蒸餾法、沐浴法、溶液法等。藥物起源專題講座第9頁著名煉丹家及其著作秦漢魏伯陽(浙江上虞

)《周易參同契》（世界上最古煉丹術理論性著作）晉代醫學家、道教理論家葛洪中國古代制藥化學奠基人《抱樸子·內篇》葛洪煉丹圖藥物起源專題講座第10頁3.其它國家早期藥品研究公元前3500年-公元前3000年:尼羅河隨域古埃及底格里斯河與幼發拉底兩河流域古巴比倫巨西和印度河流域古印度黃河流域古代中國生產力水平較高，是人類文化搖籃，也創造了璀燦醫藥文明。藥物起源專題講座第11頁古代西亞蘇美爾人在公元前3000年用蘇美爾文字書寫泥板書中有大量醫藥記載。古埃及在公元前1552年埃伯斯紙草文（EbersPapyrus)中記載了700余種藥品。藥物起源專題講座第12頁古希臘在公元前11世紀就有醫藥記載，希波克拉底（西方醫學奠基人）更是對古代醫藥學作出了巨大貢獻。“暴食傷身”、“無故困倦是疾病前兆”、“人生短促，技藝長存”

希波克拉底與拉丁文版《希波克拉底文件》扉頁

古印度在公元前年至1000年宗教文件《吠陀》記載著大量醫藥知識和各類藥品。藥物起源專題講座第13頁古羅馬醫學家Galen（130～200）創造了浸出法制備植物制劑，創造性研究工作為醫藥學發展奠定了基礎。中世紀，阿拉伯人Avicenna（980～1037）編纂了《醫典》（CanonofMedicine），總結了當初亞洲、非洲和歐洲大部分藥品知識，成為藥學經典著作。藥物起源專題講座第14頁10世紀前后，第一個正規藥房出現在阿拉伯，其后,伊斯蘭地域醫院普遍設有藥房，使用藥品已達數百種。古代波斯藥房中制藥16世紀蒸餾裝置藥物起源專題講座第15頁歐洲煉金術與化學制藥12世紀，歐洲煉金術發展，盡管有其荒謬一面，但豐富了一些化學知識和試驗方法，為化學制藥奠定了基礎。玻意耳（1627―1691）煉金術試驗室藥物起源專題講座第16頁二、近當代藥品發展第一階段：天然藥品時期第二階段：化學合成藥和生物制藥時期藥物起源專題講座第17頁1.歷史背景從18世紀起，社會生產力快速提升，推進了科學發展，世界文明中心逐步移向歐洲。18世紀至19世紀近代化學蓬勃發展，為藥品研發奠定了堅實基礎。藥物起源專題講座第18頁2.天然藥品時期科學家們應用化學知識分離、提取、純化天然植物中有效成份。1803年從鴉片中分離出嗎啡；1823年從金雞納樹皮中分離到奎寧；1833年從顛茄和洋金花中提取出阿托品。當初選取植物多為作用強烈植物藥。這些被分離出有效成份被用于動物試驗和臨床，開始了天然藥品研究新階段。藥物起源專題講座第19頁從罌粟（PapaversomniferumL.）中提取制備阿片酊藥物起源專題講座第20頁從天然產物中提取得到部分代表性活性成份

藥物起源專題講座第21頁3.

化學合成藥和生物制藥時期

19世紀末，伴隨化學工業和染料工業興起，1891年--亞甲藍（染料）治療瘧疾1907年—錐蟲紅（染料）殺錐蟲作用1878年Langley提出受體（receptor）概念藥物起源專題講座第22頁15世紀，歐洲梅毒感染率達10%。1904年，埃爾利希（P.Ehrlich）合成了治療梅毒砷制劑“606”（砷礬納明），產生了化學治療藥概念。試驗了605個化合物均失敗，第606個成功。醫生、病人包圍了生產基地。1940年電影-“埃爾利希醫生魔彈”埃爾利?？茖W發覺哲學觀-四個G：Geld(金錢)、Geschick(智慧)、Geduld(耐心)、Gluck(運氣)藥物起源專題講座第23頁1928年，Szent-Gyorgyi分離得到維生素C結晶，并于1937年獲諾貝爾化學獎。1933年Hirst確定其化學結構，同年Reichstein和Haworth分別成功合成得到維生素C。維生素C藥物起源專題講座第24頁弗萊明發覺青霉素1928年弗萊明（A.Fleming）發覺青霉菌代謝物能夠抵抗葡萄球菌，1940年開始生產青霉素，這一結果表明藥品生物合成技術出現。1945年，弗萊明、弗洛里、錢恩共同獲諾貝爾醫學獎。弗萊明（A.Fleming,1881-1955）青霉素藥物起源專題講座第25頁從“百浪多息”到磺胺類抗菌藥1932年德國化學家杜馬克（Domagk）合成了一系列偶氮染料，并發覺它們對細菌有抑制作用，其中以百浪多息（Prontosil）抑菌活性最強。百浪多息救了杜馬克女兒命。深入研究發覺百浪多息在體內可分解代謝為對氨基苯磺酰胺（即磺胺），繼而人們又相繼合成了磺胺類似物，開發出上百種磺胺類抗菌藥。百浪多息（Prontosil）對氨基苯磺酰胺藥物起源專題講座第26頁1931年德國生物學家Adolf從2.5噸男性尿液中分離得到50mg男性激素睪酮。睪酮藥物起源專題講座第27頁1910～1928年28種局麻藥；1935年以后間上百種磺胺藥；1930年代維生素B1維生素A、甾體母核40年代～50年代香木鱉堿、青霉素和利血平1965年美國著名化學家伍德沃德（R.B.Woodward）率領研究人員用時間，合成異常復雜含有螯合結構維生素B1260年代胰島素實現了人工全合成以后又從不一樣路徑發覺了大量不一樣種類藥品。藥物起源專題講座第28頁4.藥品--雙刃劍20世紀中葉結核病1948年死亡率為1000/10萬--“十癆九死”1989年死亡率7.58/10萬（我國）藥品鏈霉素、利福平、異煙肼等

烈性傳染病傷寒、霍亂、炭疽病、血吸蟲病、鼠疫、梅毒藥品:青霉素、氨基糖苷類、頭孢菌素、喹諾酮類等一系列抗生素、抗菌藥藥物起源專題講座第29頁20世紀60年代天花在全世界每年感染一千萬人，并造成200多萬人喪生60-80年代牛痘疫苗普遍接種使用1980年5月8日世界衛生大會宣告：

人類已徹底毀滅了天花病毒藥物起源專題講座第30頁藥學進步促進了社會繁榮與興盛，提升了人口素質，延長了人類壽命。20世紀下半葉，世界各國人口平均壽命增加了20～30歲。我國1949年平均壽命35歲1985年68.92歲2005年>70歲藥物起源專題講座第31頁沙利度胺事件（反應停,1953年合成,57年德國上市,全球４６個國家使用,62年禁用）：鎮靜藥，緩解妊娠婦女孕吐反應，最少１０萬個胎兒死在母親腹中。在出生１萬余名“沙利度胺嬰兒”中，大約二分之一夭折。絕大多數幸存者四肢殘缺或大腦受損---畸胎。90年代以來，又作為抗腫瘤藥品。搖頭丸(1912年)--從精神療法輔助藥品到毒品。

--主觀同情心增強，感情移入．快感．自信力增強，視覺洞察力改變。

藥物起源專題講座第32頁從嗎啡到海洛因(Heroin):1874年合成

-從“英勇(heroism)”到“廢舊品商人”（毒品成癮者）藥物起源專題講座第33頁藥源性疾病，尤其是抗生素濫用年我國醫院抗菌藥使用率達74%(國際最高標準30%),人均年消費量138克左右(美國僅13克)。中國抗生素濫用每年致8萬人喪生,年損失800億元

----中國青年報(09.01.12)在不良反應致死病例中，抗生素濫用是主要罪魁之一。40%死于抗生素濫用。研制一個抗生素要10年，而細菌產生耐藥性只需兩年—又將回到抗生素誕生前黑暗歲月醫學界流行一句話:在美國買槍輕易買抗生素難。在中國買抗生素輕易買槍難。

年《世界衛生匯報》將細菌耐藥列為威脅人類安全嚴重公共衛生問題之一。

年衛生部開展“抗菌藥品應用專題治理行動”藥物起源專題講座第34頁養殖業濫用抗生素民眾吃肉恐吃下“定時炸彈”

中國生產抗生素原料約21萬噸/年，其中9.7萬噸用于畜牧養殖業，占年總量46.1%。動物產品中殘留抗生素，已成為耐藥菌產生主要原因之一廣州婦嬰醫院曾搶救過一名體重僅650克、25個孕周早產兒。頭孢一代，二代，無效！頭孢三代四代，依然無效！再上“頂級抗生素”：泰能、馬斯平、復興達……通通無效！細菌藥敏檢測顯示，這個新生兒對7種抗生素都有耐藥性！孕婦在吃大量抗生素殘留肉蛋禽時，很可能將這些抗生素攝入。藥物起源專題講座第35頁世衛組織推薦用藥標準，“可口服不注射，可肌肉注射不靜脈輸液”。

年我國醫療輸液104億瓶，相當于13億人口每人輸了8瓶液，遠遠高于國際上2.5至3.3瓶水平。

《年國家藥品不良反應監測匯報》顯示，注射劑占全部不良反應59%在國外,門診輸液率普通在10%以下，我國輸液率高達60%至70%。世界權威醫學雜志《柳葉刀》年公布一項研究指出，中國大約有75%感冒患者經過抗生素治療。在美國人眼里，打吊瓶堪比一次小手術。

藥物起源專題講座第36頁濫用靜脈輸液存在四大隱患靜脈輸液本身存在風險。如發燒反應、急性肺水腫、靜脈炎、空氣栓塞等。靜脈穿刺破壞血管。靜脈輸液穿刺“安全次數”為不超出100次;靜脈輸液帶來微粒污染無可防止。靜脈輸液帶來抗生素濫用。藥物起源專題講座第37頁臨床發覺“吊瓶”中加入藥品越多，其毒副作用越大，而且微粒劇增任何質量好注射劑都達不到理想“零微?！睒藴?。北京某醫院在對“吊瓶”檢驗中發覺，在1毫升20%甘露醇藥液中，可查出粒徑4-30微米微粒598個。

藥液中超出4微米微粒會蓄積在心、肺、肝、腎、肌肉、皮膚等毛細血管中，長此下去，直接造成微血管血栓、出血及靜脈壓增高、肺動脈高壓、肺纖維化并致癌藥物起源專題講座第38頁是藥三分毒，中藥亦有毒副作用致普通性肝損害:長久或超量服用姜半夏、蒲黃、桑寄生、山慈姑等可出現肝區不適、疼痛、肝功效異常。致中毒性肝損害:

超量服用川楝子、黃藥子、蓖麻子、雷公藤煎劑，可致中毒性肝炎。致肝病性黃疸:

長久服用大黃或靜脈滴注四季青注射液，會干擾膽紅素代謝路徑，造成黃疸。誘發肝臟腫瘤:

如土荊芥、石菖蒲、八角茴香、花椒、蜂頭茶、千里光等中草藥里含黃樟醚；青木香、木通、硝石、朱砂等含有硝基化合物，均可誘發肝癌。藥物起源專題講座第39頁何首烏--能造成中毒性肝炎。中成藥：乙肝寧顆粒、七寶美髯顆粒、兒康寧糖漿、三寶膠囊、天麻首烏片、心通口服液、再造生血片、血脂寧丸、血脂靈片、產復康顆粒、安神補腦液、安神膠囊、更年安片、龜鹿補腎丸、養血生發膠囊、首烏丸、脂脈康膠囊、益氣養血口服液、人參再造丸、平肝舒絡丸。藥物起源專題講座第40頁板藍根:長久服用損害腎臟，并造成內出血和對造血功效造成損傷。

中成藥：板藍根顆粒、二丁顆粒、兒童清肺丸、小兒肺熱咳喘口服液、小兒熱速清口服液、小兒清熱止咳口服液、小兒感冒茶、小兒感冒顆粒、護肝片、利咽解毒顆粒、金嗓散結丸、復方魚腥草片、健民咽喉片、羚羊清肺丸、清開靈口服液、清熱解毒口服液、感冒退熱顆粒、清開靈注射液。

藥物起源專題講座第41頁胖大海:腎毒性，可造成腎臟損害。中成藥：金果含片、健民咽喉片、黃氏響聲丸、清喉利咽顆粒。冬蟲夏草--名貴滋補上品

:可引發變態反應、皮疹、皮膚瘙癢、月經紊亂或閉經、房室傳導阻滯。長久服用可能對腎臟有毒。薏苡仁:能使胸腺萎縮。中成藥：兒康寧糖漿、參苓白術散、骨刺消痛片、保濟丸、前列舒丸。

藥物起源專題講座第42頁三、新藥研發現實狀況與發展藥物起源專題講座第43頁1.國內外醫藥產業發展情況藥物起源專題講座第44頁產品格局化學藥是主體，生物藥和天然藥品增加快速,成為醫藥產業新增加點藥物起源專題講座第45頁年世界前10強制藥企業暢銷品種分布藥物起源專題講座第46頁國產暢銷藥10強銷售額分布藥物起源專題講座第47頁創制新藥概率藥物起源專題講座第48頁美國近年上市新藥數目NATUREDrugDiscovery，9（2）：89-92.藥物起源專題講座第49頁藥物起源專題講座第50頁問題：a.

盲目性大，活性不能被預測b.

尋找比現有藥品更優異藥品己日漸困難。c.

疾病種類不停增多，而對新出現疾病本質認識不足。d.

對新藥安全性和有效性要求越來越高。

藥物起源專題講座第51頁2.新藥研究開發方向與趨勢社會變革環境改變-疾病譜改變藥品-作為人類預防、冶療各種疾病主要伎倆之一，在維護人類健康方面一直發揮著主動作用伴隨社會變革，生存環境改變，造成了疾病譜改變，如：在美國，心血管疾病排疾病死亡率首位，而在歐盟、日本、中國腫瘤已排疾病死亡率首位，與之相關新藥研究開發重點也正在發生改變。藥物起源專題講座第52頁

國外在研藥品包括治療領域治療類別在研藥品數所占百分比（％）抗腫瘤藥品185017.0神經精神系統藥品133012.2抗感染藥品10809.9消化/代謝系統藥品9368.6肌肉骨骼系統藥品7006.4心血管系統藥品5725.3呼吸系統藥品3783.5泌尿生殖系統藥品（包含性激素）3633.3免疫系統藥品3503.2皮膚用藥品3152.9血液和造血系統藥品2792.6感官系統藥品2412.2內分泌/激素類藥品（不包含性激素）1201.1抗寄生蟲藥品380.3其它233421.5累計10886100.0按治療類別:在研藥品包括到抗腫瘤等15個領域。其中在研制劑有825個，所占百分比達12.6%。藥物起源專題講座第53頁全球前十強制藥企業藥品研究重點

全球前十強制藥企業在新藥研究開發重點上雖有所不一樣，但均與重大疾病防治和市場需求親密相關，均關注心腦血管疾病、惡性腫瘤、糖尿病、老年性癡呆、抑郁癥及傳染病，同時也涉足有巨大市場潛力性健康和肥胖等亞健康問題。藥物起源專題講座第54頁一是化學藥仍是國外新藥研究開發主體，而生物藥是研究開發重點。二是不停利用高新技術，針對發病率和死亡率高重大疾病譜以及市場需求，加強與疾病發生和藥品作用相關新理論、新靶點以及關鍵技術研究。同時，充分發揮多學科交叉滲透整體優勢，搶占新藥研究制高點；三是研究與開發成本不停提升，研究與開發外包成為新方向。藥物起源專題講座第55頁斷加大研發投入，開發“重磅炸彈”式藥品,保持在全球醫藥市場壟斷地位。廣泛搜集化合物和天然產品樣品，以快速提升化合物庫多樣性和數量，為新藥研究開發提供主要資源貯備。收購發展中國家正在研究開發新藥，不停擴大本土外研發機構。以單品種為主打產品中小制藥企業興起也深入加劇全球制藥行業競爭和重組。藥物起源專題講座第56頁