】，選取溶出速率最慢的介質(zhì)。參比制劑在24小時內(nèi)平均溶出率均達不到85％時，則選擇取溶出速率最快的介質(zhì)。指一分鐘上下往返次數(shù)。4．溶出曲線相似性與同等性的判定對于所有溶出度試驗，只要滿足于下列1)中的任何一個評判標(biāo)準(zhǔn)，即可判定都被認(rèn)為兩者的溶出曲線具有是“相似性”的；但至少在其中的一個溶出介質(zhì)中，參比制劑在規(guī)定的時間內(nèi)平均溶出率達80％以上。對于所有溶出度試驗，只要滿足于下列2)中的任何一個評判標(biāo)準(zhǔn)，即可判定都被認(rèn)為兩者的溶出曲線是具有“同等性”的。另，如采用f2因子進行評價時，溶出曲線的取樣時間點詳見附件-1(2)。但應(yīng)需注意的是：通過本試驗證明溶出曲線“相似”或是“同等”，并不意味著兩者間就生物等效【注解NOTEREF_Ref202411908\h17】。【注解】仿制制劑的溶出曲線如與原研制劑具有相似性或同等性、將極大地促進BE試驗的成功率。這正是日本在此指導(dǎo)原則中引入溶出度試驗、并極為重視溶出度試驗的目的與宗旨所在！1）相似性a.參比制劑在規(guī)定的時間內(nèi)平均溶出率達80%以上時，對應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為30％、50％和80％三個時間點，兩者試驗制劑與參比制劑平均溶出率的差均在±15%范圍內(nèi)；或是f2因子大于42。b.參比制劑在規(guī)定時間內(nèi)平均溶出率在規(guī)定時間內(nèi)達50%以上但未達到80%時，對應(yīng)于最終時間點和參比制劑在最終時間點的平均溶出率為1/2時所對應(yīng)的時間點，兩者仿制制劑與參比制劑平均溶出率的差均在±12%范圍內(nèi)；或是f2因子大于46。c.參比制劑在規(guī)定時間內(nèi)平均溶出率在規(guī)定時間內(nèi)達不到50%時，對應(yīng)于最終時間點和參比制劑在最終時間點的平均溶出率為1/2時所對應(yīng)的時間點，兩者仿制制劑與參比制劑平均溶出率的差均在±9%范圍內(nèi)；或是f2因子大于53。2）同等性a.參比制劑在規(guī)定的時間內(nèi)平均溶出率達80%以上時，對應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為30％、50％和80％三個時間點，兩者仿制制劑與參比制劑平均溶出率的差均在±10%范圍內(nèi)；或是f2因子大于50。b.參比制劑在規(guī)定時間內(nèi)平均溶出率在規(guī)定時間內(nèi)達50%以上但未達到80%時，對應(yīng)于最終時間點和參比制劑在最終時間點的平均溶出率為1/2時所對應(yīng)的時間點，兩者仿制制劑與參比制劑平均溶出率的差均在±8%范圍內(nèi)；或是f2因子大于55。c.參比制劑在規(guī)定時間內(nèi)平均溶出率在規(guī)定時間內(nèi)達不到50%時，對應(yīng)于最終時間點和參比制劑在最終時間點的平均溶出率為1/2時所對應(yīng)的時間點，兩者仿制制劑與參比制劑平均溶出率的差均在±6%范圍內(nèi)；或是f2因子大于61。【注解【注解】【注解】對于緩控釋制劑溶出曲線的判定，給出了“相似性”與“同等性”兩種模式，而實際應(yīng)用時僅采用“同等性”（普通制劑與腸溶制劑采用“相似性”）。之所以將“相似性”也羅列上，是對應(yīng)于“普通制劑與腸溶制劑”而言；其中限度值的規(guī)定與“普通制劑與腸溶制劑”完全一致。具體說明請詳見《疑難解答》中的問題-57和問題-1中的第3個問題。=5\*ROMANV.生物等效性試驗結(jié)果記錄事項應(yīng)有仿制制劑的比重、大小、形狀和釋放機理與原研制劑均沒有顯著性差異的表述。其他事項均同“A．口服普通制劑與腸溶制劑”項下。C．非口服制劑關(guān)于局部皮膚用藥制劑，參照2003年7月7日藥食審發(fā)第0707001號文“局部皮膚用藥的仿制藥生物等效性試驗指導(dǎo)原則”文件。其他非口服制劑，參照以下執(zhí)行。=1\*ROMANI．參比制劑與仿制制劑取原研制劑3批，根據(jù)該制劑劑型特點，采用某溶出度替代試驗（或稱為“放出試驗”）或通過物理化學(xué)常數(shù)的測定，來選取具有中間特性的批號作為標(biāo)準(zhǔn)批號。仿制制劑的生產(chǎn)規(guī)模、主藥含量或效價，均遵循口服制劑標(biāo)準(zhǔn)。=2\*ROMANII．生物等效性試驗遵循“A．口服普通制劑與腸溶制劑”項下規(guī)定。但對于生物等效性的判定，就不能采用溶出度試驗（或稱為“放出試驗”）或物理化學(xué)常數(shù)的測定來進行推導(dǎo)與預(yù)評估了。。=3\*ROMANIII．藥力學(xué)試驗及臨床試驗遵照口服制劑進行。對于藥力學(xué)試驗，應(yīng)盡可能地選用具有時間推移性的藥理學(xué)指標(biāo)。作為局部（如皮膚等）用藥制劑，例如止血劑、殺菌劑·消毒劑、創(chuàng)傷治愈劑等，為驗證其功效，證明藥物通過皮膚角質(zhì)層（或真皮層）的評價是十分必要的；此時則可選用適當(dāng)?shù)膭游镌囼瀬磉M行。外用殺菌制劑，則可采用適當(dāng)?shù)捏w外試驗來進行。=4\*ROMANIV．溶出度替代試驗（或亦稱為“放出試驗”）及物理化學(xué)常數(shù)測定針對參比制劑和仿制制劑的比較，可為比較參比制劑與仿制制劑，根據(jù)該制劑的特性，合適地采用選取某其他試驗或物理化學(xué)試驗來替代溶出度試驗（亦稱為“放出試驗”）或采用物理化學(xué)試驗。。=5\*ROMANV.生物等效性試驗結(jié)果記錄事項遵循“A．口服普通制劑與腸溶制劑”項下規(guī)定。D．可豁免生物等效性試驗的制劑臨床使用時，為水溶液的靜脈注射用制劑。

附件1f2因子計算公式與溶出度試驗取樣時間點的選擇【注解【注解【注解】關(guān)于“采用f2因子評價溶出曲線相似性”的文獻很多，但其中關(guān)于如何選取比較計算時間點的，至今尚未有詳盡報道。此原則中的明確規(guī)定值得借鑒與學(xué)習(xí)。f2因子計算公式：其中，Ti和Ri分別為各取樣時間點仿制制劑與參比制劑的平均溶出率，n為取樣時間點的個數(shù)。(2)溶出度試驗取樣時間點的選擇參比制劑在15～30分鐘內(nèi)平均溶出率達85%以上時比較15、30和45分鐘三個時間點。參比制劑在30分鐘后、但在規(guī)定的時間內(nèi)平均溶出率達85%以上時（緩控釋制劑80％以上）以參比制劑平均溶出率達85%（緩控釋制劑為80％）的時間點為Ta，比較Ta/4、2Ta/4、3Ta/4和Ta四個時間點的兩者平均溶出率。參比制劑在規(guī)定時間內(nèi)平均溶出率達不到85%時（緩控釋制劑達不到80％）以參比制劑將在規(guī)定結(jié)束的時間點平均溶出率的85%的時間點作為設(shè)定為Ta，比較Ta/4、2Ta/4、3Ta/4和Ta四個時間點【注解【注解】如【注解】如參比制劑在pH1.2溶出介質(zhì)中的規(guī)定時間——2小時（120分鐘）時的平均溶出率為76%，則以該平均溶出率的85%、即溶出率為64.6％(76%×85%＝64.6％)時的時間點（假設(shè)為98分鐘）作為Ta，比較Ta/4、2Ta/4、3Ta/4和Ta四個時間點，即比較24.5分鐘、49分鐘、73.5分鐘和98分鐘時兩者的平均溶出率。以上四個時間點如取樣時未能覆蓋到，可采用“內(nèi)插法”求得每一時間點的溶出量（具體實例請詳見《疑難解答》）。附件2當(dāng)有溶出有滯后現(xiàn)象時、應(yīng)采用延遲時間對溶出曲線予以校正后再行比較的方法【注解【注解】【注解】具體實例請詳見《該指導(dǎo)原則的疑難解答》。據(jù)文獻報道：杭州默沙東制藥有限公司出品的“辛伐他汀片”（為本品的原研制劑）溶出曲線就有延遲釋放現(xiàn)象、曲線呈“S”形；而國產(chǎn)的眾多仿制產(chǎn)品均無“溶出延遲現(xiàn)象”！值得進一步探討與深入。當(dāng)藥物溶出有滯后現(xiàn)象時，通常將溶出率至達標(biāo)示量的的5%時所需的時間稱為“延遲時間”。延遲時間可根據(jù)各自的溶出數(shù)據(jù)、采用內(nèi)差法求得。當(dāng)參比制劑的溶出有滯后現(xiàn)象時，應(yīng)分別對參比制劑與仿制制劑的每條溶出曲線，扣除延遲時間后求得各自的平均溶出曲線，再對兩者進行溶出曲線相似性的比較。圖1生物等效性試驗實施邏輯樹(a)口服固體普通制劑與腸溶制劑的生物等效性試驗No堿性藥物時為pH3.0～6.8。腸溶制劑時、按“No”進行。當(dāng)BE試驗最好不希望采勿用健康人作為受試者時，請采選用該藥物的適應(yīng)癥人群患者作為受試者。對于半衰期長的藥物，請選取用清除率快的受試者進行試驗。仿制制劑選取健康成年人作為生物等效性試驗受試者3,4)在pH6.81)溶出介質(zhì)中條件下No堿性藥物時為pH3.0～6.8。腸溶制劑時、按“No”進行。當(dāng)BE試驗最好不希望采勿用健康人作為受試者時，請采選用該藥物的適應(yīng)癥人群患者作為受試者。對于半衰期長的藥物，請選取用清除率快的受試者進行試驗。仿制制劑選取健康成年人作為生物等效性試驗受試者3,4)在pH6.81)溶出介質(zhì)中條件下，兩制劑間的平均溶出率存在特異性差別嗎？2)該藥物的適應(yīng)癥是針對某一特定 人群嗎？溶出度比對試驗仿制制劑試驗仿制制劑樣品篩選出標(biāo)準(zhǔn)批號樣品今后大生產(chǎn)工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模或其1/10生產(chǎn)規(guī)模3批樣品溶出度試驗測定參比制劑NoNoYes選取胃酸缺乏者作為生物等效性試驗受試者3,4)選取該藥物的這一適應(yīng)癥人群的特定人群作為生物等效性試驗受試者3,4)圖1(c)圖1(c)圖1(c)YesYeso兩制劑間平均溶出率有特異性差別的溶出條件存在嗎？2)Yeso兩制劑間平均溶出率有特異性差別的溶出條件存在嗎？2)(b)緩控釋制劑生物等效性試驗仿制制劑與參比制劑的大小、形狀、比重仿制制劑與參比制劑的大小、形狀、比重以及釋放機理有存在顯著性差異嗎？NoYes仿制制劑試驗樣品選取健康成年人作為生物等效性試驗受試者溶出度比對試驗仿制制劑樣品篩選出標(biāo)準(zhǔn)批號樣品今后大生產(chǎn)工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模或其1/10生產(chǎn)規(guī)模3批樣品溶出度試驗測定參比制劑No兩制劑間的溶出行為相似嗎采用生物等效性試驗以外的手段證明，如臨床試驗圖1(c)Yes

圖1生物等效性試驗實施邏輯樹NoYes仿制制劑試驗樣品選取健康成年人作為生物等效性試驗受試者溶出度比對試驗仿制制劑樣品篩選出標(biāo)準(zhǔn)批號樣品今后大生產(chǎn)工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模或其1/10生產(chǎn)規(guī)模3批樣品溶出度試驗測定參比制劑No兩制劑間的溶出行為相似嗎采用生物等效性試驗以外的手段證明，如臨床試驗圖1(c)Yes(c)生物等效性試驗試的判定（略）此處不作翻譯、請詳見”注解3”項下的參考文獻[1]中國藥典二部2005年版附錄XIXB藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導(dǎo)原則。

1）對于所有溶出度試驗條件，滿足于任何一個評判標(biāo)準(zhǔn)均可。但至少有一個溶出條件，參比制劑在規(guī)定時間內(nèi)平均溶出率達85％以上。圖1）對于所有溶出度試驗條件，滿足于任何一個評判標(biāo)準(zhǔn)均可。但至少有一個溶出條件，參比制劑在規(guī)定時間內(nèi)平均溶出率達85％以上。(a)口服固體制劑與腸溶制劑NoYes不相似對應(yīng)于最終時間點和參比制劑在最終時間點平均溶出率為1/2時所對應(yīng)的時間點，兩者制劑間的平均溶出率的差均在±9%以內(nèi)；或f2因子大于53。對應(yīng)于最終時間點和參比制劑在最終時間點的平均溶出率為1/2時所對應(yīng)的時間點，兩者制劑間的平均溶出率的差均在12%以內(nèi)；或f2因子大于46。YesNo不相似相似1)15分鐘時，仿制制劑在15分鐘以內(nèi)的平均溶出率也達85%以上、或15分鐘時與參比制劑兩者平均溶出率的差在15%以內(nèi)。YesNo溶出度比對試驗NoYes溶出曲線需要校正嗎？NoYes相似1)No不相似YesNoYes不相似對應(yīng)于最終時間點和參比制劑在最終時間點平均溶出率為1/2時所對應(yīng)的時間點，兩者制劑間的平均溶出率的差均在±9%以內(nèi)；或f2因子大于53。對應(yīng)于最終時間點和參比制劑在最終時間點的平均溶出率為1/2時所對應(yīng)的時間點，兩者制劑間的平均溶出率的差均在12%以內(nèi)；或f2因子大于46。YesNo不相似相似1)15分鐘時，仿制制劑在15分鐘以內(nèi)的平均溶出率也達85%以上、或15分鐘時與參比制劑兩者平均溶出率的差在15%以內(nèi)。YesNo溶出度比對試驗NoYes溶出曲線需要校正嗎？NoYes相似1)No不相似Yes相似1)No不相似Yes相似1)No不相似Yes相似1)YesYesNoNoNoNo在參比制劑平均溶出率為40％和85％兩個時間點，兩者制劑間平均溶出率的差均在15%以內(nèi)；或f2因子大于42。在參比制劑平均溶出率為60％和85％兩個時間點，兩制劑間者平均溶出率的差均在15%以內(nèi)；或f2因子大于42。在規(guī)定時間內(nèi)、參比制劑的平均溶出率率在50%~85%間在規(guī)定時間內(nèi)、參比制劑的平均溶出率達85%以上參比制劑在15～30分鐘內(nèi)平均溶出率達85%以上參比制劑的平均溶出率在15分鐘以內(nèi)達85%以上Yes兩制劑間的平均滯后延遲時間差在10分鐘以內(nèi)嗎？參比制劑存在溶出滯后現(xiàn)象嗎？對溶出曲線進行校正Yes1）對于所有溶出度試驗條件，滿足于任何一個評判標(biāo)準(zhǔn)1）對于所有溶出度試驗條件，滿足于任何一個評判標(biāo)準(zhǔn)均可。YesNo不相似Yes相似1)No不相似Yes相似1)No不相似Yes相似1)YesNoNo在最終時間點和參比制劑在最終時間點的平均溶出率為1/2時所對應(yīng)的時間點，兩者制劑間平均溶出率的差均在9%以內(nèi)；或f2因子YesNo不相似Yes相似1)No不相似Yes相似1)No不相似Yes相似1)YesNoNo在最終時間點和參比制劑在最終時間點的平均溶出率為1/2時所對應(yīng)的時間點，兩者制劑間平均溶出率的差均在9%以內(nèi)；或f2因子大于53。在最終時間點和參比制劑在最終時間點的平均溶出率為1/2時所對應(yīng)的時間點，兩制者劑間平均溶出率的差均在12%以內(nèi)；或f2因子大于46。在規(guī)定時間內(nèi)、參比制劑的平均溶出率在50%~80%.參比制劑平均溶出率在30％、50％和80％三個時間點，兩者制劑間平均溶出率的差均在15%以內(nèi)；或f2因子大于42。在規(guī)定時間內(nèi)、參比制劑的平均溶出率達850%以上溶出度比對試驗1）對于所有溶出度試驗條件，滿足于任何一個評判標(biāo)準(zhǔn)均可。但至少有一個條件，參比制劑在規(guī)定時間內(nèi)平均溶出率達80％以上。在最終時間點和參比制劑在最終時間點的平均溶出率為1/2時所對應(yīng)的時間點，兩者制劑間平均溶出率的差均在6%以內(nèi)；或f2因子大于61。在參比制劑平均溶出率為在30％、50％和80％三個時間點，兩者制劑間平均溶出率的差均在10%以內(nèi)；或f在最終時間點和參比制劑在最終時間點的平均溶出率為1/2時所對應(yīng)的時間點，兩者制劑間平均溶出率的差