多重耐藥革蘭陰性菌感染與治療通用定義：對三種以上不同類別的抗菌藥物耐藥的細菌

多重耐藥菌（MDR）：不同菌種定義不完全一致多重耐藥菌（Multidrug-resistance)：

對以下≥3類抗菌藥物耐藥抗假單胞菌頭孢菌素（頭孢他啶、頭孢吡肟）抗假單胞菌碳青霉烯類抗生素（亞胺培南、美羅培南）含有β內酰胺酶抑制劑的復合制劑氟喹諾酮類氨基糖苷類ClinInfectDis2006;43Suppl2:S43-8ClinMicrobiolRev2008;21:538-82NEnglJMed2008;358:1271-81針對主要非發酵菌MDR-XDR-PDRMDRMultiDrugResistant多重耐藥XDRExtensiveDrugResistant(廣泛耐藥)PDRPanDrugResistant(全耐藥)XDRPDRMDRresistanceto≥3classesofantimicrobialagentsresistancetoallbut1or2resistancetoallamongthose

drugsavailableatthetimeinmostpartsoftheworldpotentiallyeffectiveMatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-1122AntipseudomonalpenicillinsCephalosporinsCarbapenemsMonobactamsQuinolonesAminoglycosidesPolymyxinsPDRP.aeruginosa

A.baumannii

AntipseudomonalpenicillinsCephalosporinsCarbapenemsMonobactamsQuinolonesAminoglycosidesPolymyxinsSulbactamTetracyclineTigecycline腸桿菌科細菌

臨床關注的主要-內酰胺酶超廣譜-內酰胺酶(ESBLs)高產頭孢菌素酶(AmpC酶)極少數菌株產碳青霉烯酶

(碳青霉烯酶KPC)MDRXDRorPDR產ESBLs菌株血行感染死亡率顯著增加（Meta分析）產ESBLs菌株與不產ESBLs菌株血行感染死亡率比較的Meta分析包括16個研究產ESBLs菌株菌血癥死亡率顯著增加(pooledRR1.85,95%CI1.39–2.47,P<0.001）

Mortalityanddelayineffectivetherapyassociatedwithextended-spectrumb-lactamaseproductioninEnterobacteriaceaebacteraemia:asystematicreviewandmeta-analysis.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2007)60,913–920產ESBLs菌株亞胺培南MIC分布抗菌藥物對產ESBLs菌抗菌活性3.0Q12h3.0Q8h8％218％430％817%1615%322%6410%耐藥產ESBLs菌株血行感染：不同抗菌藥物

經驗性治療療效比較ClinicalInfectiousDiseases2003;39:31–7碳青霉烯類抗生素產ESBLs菌株血行感染：不同抗菌藥物

經驗性治療療效比較不同抗菌藥物治療方案30天病死率比較：Thirty-daymortalityrates碳青霉烯類12.9%(8of62)頭孢菌素

26.9%(7of26)氨基糖苷類26.9%(7of26)選擇碳青霉烯類抗生素作為產ESBLs菌株感染的經驗性治療的合理性！BloodstreamInfectionsDuetoExtended-SpectrumBeta-Lactamase-ProducingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae:RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome,withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy.AAC.2004,48,(12),p.4574–4581存活率臨床病例患者曹××，女，70歲，發熱、嘔吐伴腹瀉2天，就診腸道門診血常規：WBC22.4*10^9/L，N93.7%CRP:258.5mg/L；PCT：20.8ng/ml腎功能：Bun11.21mmol/L，Cr236umol/L大便常規治療及體溫變化頭孢曲松2g，q12h泰能0.5g，q8h中國產KPC酶菌株亞太地區首株產KPC-2肺炎克雷伯菌2007年初我們實驗室報道了亞太地區首株產KPC-2酶肺炎克雷伯菌中國多個省市出現產KPC菌株：浙江、上海、江蘇、安徽、武漢、鄭州、哈爾濱等浙江省11個地區中絕大多數地區發現產KPC菌株：主要是肺炎克雷伯菌其它腸桿菌科細菌：產酸克雷伯菌、產氣腸桿菌、大腸埃希菌、弗勞地枸椽酸桿、粘質沙雷菌2005-2010年CHINET耐藥監測肺炎克雷伯菌

碳青霉烯類耐藥率（%）肺桿株數20052136200628342007303720083435200945562010209320116981產KPC酶菌株全國流行情況爆發流行的地方散發報道的地方ZhengzhouWuhanNanjingShanghaiZhejiangprovince(sevencities)HefeiHongKongTaiwanprovinceBeijingHa'erbinQi.Y.2010JACFujianCRE菌株除對所有β內酰胺藥物耐藥之外，大多同時對氨基糖苷類、喹諾酮類藥物耐藥胡付品，2010，碳青霉烯耐藥腸桿菌科細菌的耐藥機制及其所致醫院感染控制研究CRE的抗生素治療選擇碳青霉烯類抗生素（體外敏感或中介）多粘菌素（Polymyxins）替加環素（Tigecycline）磷霉素（Fosfomycin）聯合用藥：利福平、酶抑制劑開發中新藥：MK-7655、NXL104等抗菌藥物肺炎克雷伯菌（40株）產酸克雷伯(1株)陰溝腸桿菌(1株)弗氏枸椽酸（1株）MIC范圍MIC50MIC90亞胺培南4->25632>2564>32>32美洛培南16->25632>2568>32>32厄他培南16->25632>25616>32>32頭孢吡肟2->256128>25664>256128頭孢他啶32->256256>256128>25632頭孢噻肟64->256256>256>256>25696氨曲南128->256>256>256>256>256>256頭孢西丁16->256128>256>256>256>256哌拉西林>256>256>256>256>256>256哌拉西林/三唑巴坦128->256>256>256>256>256>256頭孢哌酮/舒巴坦32->256256>256>256>256>256環丙沙星8->25632>256>32>32>32TMP/SMZ0.25->32>32>32>32>32>32阿米卡星2->2564>2562>2562多粘菌素B0.5-41220.51多粘菌素E0.5-20.5110.51替加環素0.5-212242

43株產KPC－2菌株抗菌藥物敏感性8例患者分離產KPC酶菌株前后的抗菌藥物使用SouhaS.Kanj,MayoClinProc.?March2011;86(3):250-259多粘菌素多粘菌素耐藥菌株的報道日漸增多，單一多粘菌素治療可能反應不佳。ElizabethB.Hirsch,J.Antimicrob.Chemother.(2010)65(6):1119-1125.多粘菌素B治療碳青霉烯類抗生素耐藥肺炎克雷伯菌感染過程中出現敏感性的下降！多粘菌素B治療碳青霉烯類抗生素耐藥的肺炎克雷伯菌感染后引起多粘菌素B敏感性下降的報道（美國紐約）JCMAccepts,publishedonlineaheadofprinton4March2009產KPC菌株的臨床治療ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Feb.2008,p.570–573替加環素-PK/PD靜脈應用替加環素100mg后1h，Cmax：0.85-1mg/LAUC0-∞：4.2-5.8mg.h/L半衰期：16－24hJournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)56,470–480ClinicalInfectiousDiseases2008;46:567–70不動桿菌是不發酵糖的革蘭陰性球桿菌至少可分45個基因組其中至少17個已命名：

①鮑曼不動桿菌（Abaumanii）②醋酸鈣不動桿菌（Acalcoacelicus）③溶血性不動桿菌（Ahaemolyticus）④約翰遜不動桿菌（Ajohnonii）⑤洛菲不動桿菌（Alwoffii）⑥瓊氏不動桿菌（Ajunii）⑦耐放射性不動桿菌（Aradioresistens）2010年14家醫院5523株不動桿菌屬(鮑曼不動89.6%)

細菌的耐藥率（%）除頭孢哌酮/舒巴坦、米諾環素外，其余抗菌藥的耐藥率均＞50%亞胺培南和美羅培南的耐藥率接近60%PAPsofZP06ZP06ColistinMIC=0.5μg/mLFree(1:106dilution)0.5μg/mLColistin(1:106dilution)10μg/mLColistinNodilutionUnpublicateddata選取ZP6-200P5-1研究MEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:4μg/mlTECO:0.38μg/mlMEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:4μg/mlTECO:0.38μg/mlMEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:0.5μg/mlTECO:>256μg/ml全球鮑曼不動桿菌對替加環素敏感性監測

（T.E.S.T.）2004-2009T.E.S.T監測顯示鮑曼不動桿菌對替加環素仍表現出較好的體外敏感性ClinTher.2011Dec15多種抗菌藥物對不動桿菌的抗菌作用及細菌耐藥率

菌種鮑曼不動桿菌（784株）其它不動桿菌（25株）藥物MIC范圍MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)MIC范圍MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)舒巴坦0.062->2561664———0.062-320.532———亞安培南0.5-256166444.32.253.50.031-2560.12512884.00.016.0美羅培南0.031-128166442.95.251.90.031-1280.1256484.00.016.0米諾環素0617.210.20.031-0.50.0620.250.00.00.0替加環素0.125-162482.715.12.20.031-40.5296.04.00.0多粘菌素0.062->2561199.1—0.90.062-41292.0—8.0替加環素按照美國FDA折點判定（敏感：≤2mg/L；耐藥≥8mg/L）李耘,呂媛,等。衛生部全國細菌耐藥監測(Mohnarin)2009-2010年監測報告（未發表）耐藥鮑曼不動桿菌命名：相互交流的基礎MDRMultiDrugResistant（多重耐藥）XDRExtensivelyDrugResistant(廣泛耐藥)PDRPanDrugResistant(全耐藥)MatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-1122

1-2種敏感（粘菌素和替加環素）能得到的、有潛在抗菌活性的藥物均耐藥

≥3類耐藥頭孢菌素

碳青霉烯（抗假單胞菌活性）酶抑制劑復合劑

氟喹諾酮

氨基糖苷銅綠假單胞菌特性銅綠假單胞菌：革蘭陰性桿菌，寬0.5-1.0μm，長1.5-3.0μm無芽孢，有單鞭毛臨床分離的菌株常有菌毛和微莢膜在自然界中廣泛分布：水、土壤及動植物可存在于人體皮膚粘膜表面，構成人體正常菌群的一部分，屬于條件致病菌還可污染醫療器械甚至消毒液，從而導致醫源性感染角膜炎醫院獲得性泌尿系感染12%燒傷感染死亡率達60%VAP死亡率達38%-60%肺炎16%銅綠假單胞菌感染的高死亡率血流感染10%Cell-to-CellSignalingandPseudomonasaeruginosaInfectionsEmergingInfectiousDiseasesVol.4,No.4,October.December1998手術傷口感染8%免疫抑制死亡總數30%AIDS死亡總數50%抗銅綠假單胞菌活性的抗菌藥物慶大霉素,阿米卡星,妥布霉素環丙沙星,左氧氟沙星,頭孢哌酮/舒巴坦，頭孢他定,頭孢吡肟,頭孢匹羅哌拉西林,替卡西林，哌拉西林/三唑巴坦，替卡西林/克拉維酸美羅培南,亞胺培南,帕尼培南、多利培南氨基糖苷類抗假單胞菌喹諾酮類抗假單胞菌頭孢菌素抗假單胞菌青霉素類及酶抑制劑復合制劑抗假單胞菌碳青霉烯類多粘菌素B、E氨曲南多粘菌素單環酰胺類銅綠假單胞菌藥敏DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease51(2005)201–208TapperHilfMendelsonIgraKuikka多藥聯合治療降低銅綠感染死亡率DoescombinationantimicrobialtherapyreducemortalityinGram-negativebacteraemiaAmeta-analysisLancetInfectDis2004;4:519–2768.1826.5726.6713.3326.8379.4146.5144.4414.29400102030405060708090100死亡率（%）聯合用藥單藥治療銅綠假單胞菌感染治療

－聯合治療優于單藥治療Figure：Combinedsusceptibilities(%).Thisfigureillustratesthepercentageofisolatesthatweresusceptibletothatcombinationofantimicrobialagents.VOL24,NO1WINTER2011CLINICALLABORATORYSCIENCE銅綠假單胞菌感染治療

－聯合治療優于單藥治療Randomizedtrialofcombinationversusmonotherapyfortheempirictreatmentofsuspectedventilator-associatedpneumoniaCritCareMed2008Vol.36,No.3治療G-耐藥桿菌（銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌）VAP的效果比較

單藥治療（碳青霉烯）n=17聯合治療（碳青霉烯+氟喹諾酮）n=39起始充分治療率，%18.884.228天臨床治愈率，%29.451.328天微生物清除率，%29.464.1機械通氣時間，天1510.7ICU入住時間，天21.214.2住院時間，天111.45528天死亡率，%29.425.6ICU死亡率，%29.423.1住院死亡率，%41.233.3銅綠假單胞菌肺炎的治療－起始經驗抗菌治療

Drugs2007;670):351-368

2008CMSSDataonfileCMSS4個年度對2573株腸桿菌科細菌MICMICDistributiontoTwoCarbapenemsof

P.aeruginosafrom23U.S.Hospitals(n=652)

泰閣相關的臨床研究結果替加環素治療院內重癥感染患者的藥物評估研究方法在一家具有1500個床位的醫學院進行的前瞻性觀察研究。自2007年1月1日至2010年1月31日，共納入207例腹腔感染、肺炎、血源感染、復雜性皮膚和皮膚軟組織感染、粒缺伴發熱的患者，給與替加環素首劑100mg，繼以50mgivq12h進行治療1、BassettiMetal.BMCInfectiousDiseases2010;10:287.

入選患者人群特點特點替加環素(n=207)性別n(%)男性118(57)年齡歲平均值范圍6314-89APACHEII評分平均值±SD范圍21±8.88-45入住ICUn(%)83(40)基礎疾病n(%)實體瘤血液惡性腫瘤糖尿病中性粒細胞減少癥(<500mm3)79(38)50(24)48(23)29(14)患者具有較嚴重的基礎疾病且40%的患者需入住ICU治療

1、BassettiMetal.BMCInfectiousDiseases2010;10:287.泰閣(替加環素)治療不同疾病類型嚴重感染繼發性腹膜炎第三型腹膜炎其他腹腔感染肺炎*肺炎和血流感染血流感染復雜性皮膚和皮膚軟組織感染經驗性用于粒缺患者151/207

治愈率(%)替加環素的平均療程為13天(范圍：6-28天)，臨床成功率為73%，且治療腹腔感染臨床成功率為82%(81/99)40/46

32/41

5/12

18/27

19/29

16/23

13/17

7/12總體*主要包括醫院獲得性肺炎、醫療保健相關性肺炎、呼吸機相關性肺炎1、BassettiMetal.BMCInfectiousDiseases2010;10:287.泰閣(替加環素)治療的細菌清除率屎腸球菌大腸埃希菌MRSA*鮑曼不動桿菌肺炎克雷伯菌陰溝腸桿菌糞腸球菌其他100//129細菌清除率(%)泰閣(替加環素)的微生物學清除率為78%22/31

21/2616/20

11/1613/15

8/10

6/63/5總體*耐甲氧西林金黃色葡萄球菌1、BassettiMetal.BMCInfectiousDiseases2010;10:287.國內數據：碳氫霉烯暴露后替加環素的敏感性1、楊啟文等。中華檢驗醫學雜志。2011;34(5):422-430.2、SaderHSetal.DiagnMicrobiolInfectDis2005;52:203-208.泰閣有效治療嚴重耐藥菌感染，包括其他抗生素治療失敗的感染當您遇到MDR，

你會選擇什么樣的方案？

替加環素被推薦用于多重耐藥致病菌的目標性治療(1)EckmannCetal.EurJMedRes.2011;16:115-126.替加環素被推薦用于多重耐藥致病菌的目標性治療(2)EckmannCetal.EurJMedRes.2011;16:115-126.相關指南推薦指南指南推薦《國際外科與急癥學會IAI治療指南》推薦替加環素作為核心藥物治療院內獲得性IAI，對抗MDR耐藥菌感染40版《熱病》推薦替加環素治療以下感染性疾病疾病：輕中度住院治療的憩室炎，直腸周圍膿腫，腹膜炎，四肢、非糖尿病性蜂窩組炎的起始經驗性治療高度耐藥菌：耐藥腸球菌、金黃色葡萄球菌《亞太HAP治療共識》推薦替加環素治療多重耐藥菌感染南非《替加環素合理用藥指南》推薦替加環素治療多種耐藥菌感染2011年歐洲專家對IDSA指南的評論和補充推薦替加環素治療如下復雜性腹腔內感染：疾病：

繼發性腹膜炎、第三類型腹膜炎耐藥菌：MRSA、VRE、產ESBL菌種、不動桿菌屬、產碳青霉烯酶菌種5.SolomkinJSetal.Clininfectdis.2010:50(15):133-164.6.GilbertDNetal.熱病.40版，20107.BrinkAJetal.SAMJ.2010:100(6):388-394.8.EckmannCetal.EurJMedRes.2011;16:115-126.cSSSIs：復雜性皮膚和皮膚軟組織感染；MRSA:耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；VRE:耐萬古霉素腸球菌；ESBL:超廣譜β內酰胺酶國際外科及急癥學會指南推薦泰閣作為一線核心藥物

治療院內獲得性IAI，對抗MDR耐藥菌《歐洲腹腔感染指南解讀》推薦在耐藥菌引起的腹腔感染中使用泰閣：MRSA（2A級別推薦）VRE（2A級別推薦）

ESBL（2A級別推薦）鮑曼不動桿菌屬（4A）

產碳氫酶烯酶的病菌（4A）C.Eckmannetal,

EurJMedRes,March28,2011《歐洲腹腔感染指南解讀》推