STEMI患者接受P2Y12受體抑制劑預處理的探討SACN.CLO.16.01.0210

主要內容預處理的定義及指南推薦P2Y12受體抑制劑用于STEMI患者預處理的循證回顧-氯吡格雷-替格瑞洛-普拉格雷一項比較不同P2Y12受體抑制劑預處理對PPCI患者早期冠脈再灌注影響的研究小結預處理的定義及指南推薦預處理的定義及重要性一般認為，對于心?；颊咴诩本溶?、轉診醫院、急診室、重癥監護室、導管室，或PCI前給藥均被稱作“預處理”因此，“預處理”可以被定義為：在已明確冠脈解剖學診斷和決定行血運重建術之前給予的任何治療對于STEMI患者，預處理的目的在于實現更快速的抗血小板作用，以防止直接PCI中/后的血栓并發癥1.CapodannoD,AngiolilloDJ.CircCardiovascInterv.2015;8:e002301.國內外指南一致推薦：STEMI患者應在術前盡早啟動P2Y12受體抑制劑治療2.WindeckerS,etal.EurHeartJournal.2014:35;2541–2619.3.O’GaraPT,etal.Circulation.2013;127:e362-e425.4.中華心血管病雜志.2013;41(3):183-194.2014ESCEACTS心肌血運重建指南2STEMI擬行直接PCI的患者應在首次醫療接觸時即在阿司匹林基礎上聯用P2Y12受體抑制劑2013ACCF/AHASTEMI管理指南3應盡早或在直接PCI時給予STEMI患者P2Y12受體抑制劑負荷劑量2013抗血小板治療中國專家共識4對于STEMI患者，無論是否接受早期再灌注治療，盡早和充分使用抗血小板藥物均可改善預后P2Y12受體抑制劑用于STEMI患者預處理的循證回顧（1）氯吡格雷5.SabatineMS,etal.JAMA.2005;294:1224-1232.PCI-CLARITY：氯吡格雷預處理顯著降低STEMI患者PCI前/后終點事件風險，且未顯著增加出血事件PCI-CLARITY，多中心、國際、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在明確對于急性STEMI患者，PCI前使用氯吡格雷預處理較PCI時使用，是否能更有效預防主要不良心血管事件。3491名受試者中1863名需行PCI，患者溶栓開始的45min內使用ASA+氯吡格雷LD300mg，之后75mg/天或安慰劑，治療至冠脈造影當天。對照組冠脈造影后使用氯吡格雷負荷量。主要終點：行PCI至隨機后30天心血管死亡、心梗復發或卒中組成的復合終點COMMIT：中國急性心梗患者在ASA基礎上聯用氯吡格雷顯著降低缺血事件發生風險COMMIT：一項隨機、安慰劑對照研究，共納入45852名中國急性心?；颊撸ㄒ許TEMI患者為主），患者發病24h內給予ASA162mg/d基礎上+氯吡格雷75mg/d或安慰劑，研究旨在明確雙抗治療在STEMI患者中的療效及安全性。*主要終點：發病4周死亡、再?；蜃渲薪M成的復合終點和全因死亡。研究結果顯示：發病24h內雙抗治療顯著降低終點事件發生風險，且不增加出血事件首次出院前死亡、再?；蜃渲校?）首次出院前死亡（%）6.ChenZM,etal.Lancet.2005;366:1607-21.SCAAR：氯吡格雷LD預處理顯著降低STEMI-PPCI患者30天/1年死亡或心梗風險Kaplan–Meier30天/1年事件發生率及風險評估7.KoulS,etal.EurHeartJ.2011;32:2989-2997.SCAAR是瑞典冠狀動脈造影和血管成形術注冊研究，回顧性納入該研究13847例行直接PCI（PPCI）的STEMI患者，評估氯吡格雷LD預處理帶來的長期臨床結局，其中9813例接受氯吡格雷預處理，4034例未接受。觀察其1年主要終點事件（死亡或心梗）。研究結果顯示：導管室前（院前、轉院或院內）使用氯吡格雷LD預處理顯著降低30天及1年終點事件發生風險，且未增加出血風險奧地利登記研究：越早啟動氯吡格雷LD預處理，臨床獲益越大8.D?rlerJ,etal.EurHeartJ.2011;32:2954–2961.奧地利一項多中心、前瞻性、登記研究，旨在調查到達PCI中心之前給予氯吡格雷LD預處理能是否能改善STEMI-PPCI患者臨床結局。研究共納入5955例患者，1635例接受氯吡格雷預處理，4320例未接受。主要終點為出院時死亡、嚴重出血、卒中、再次心?；螂A段性PCI。導管室前氯吡格雷LD預處理，相比無預處理顯著降低STEMI患者院內死亡、再次心梗或卒中風險，且不增加大出血風險。導管室前氯吡格雷LD預處理，顯著降低院內死亡、再次心梗或卒中風險氯吡格雷預處理：院前/在轉診醫院/轉運途中給予氯吡格雷LD無預處理：PCI術中或術后給予氯吡格雷P2Y12受體抑制劑用于STEMI患者預處理的循證回顧（2）新型P2Y12受體拮抗劑：替格瑞洛、普拉格雷新型P2Y12受體抑制劑9.FranchiF,AngiolilloDJ.Nat.Rev.Cardiol.2015;12:30–47.上世紀90年代氯吡格雷上市后，其臨床獲益已被多項研究證實新型P2Y12受體抑制劑陸續被研制，包括：普拉格雷（噻吩吡啶類）替格瑞洛（非噻吩吡啶類）

坎格雷洛*（目前尚處全球藥監機構評估中，未進入臨床使用）臨床上亟需了解其療效及安全性，因此，相應的研究應運而生*兩個大型臨床試驗CHAMPION-PCI、CHAMPION-PLATFORM1評估了坎格雷洛對于接受PCI患者的作用。但兩者因自身缺陷及未顯示出獲益而提前終止10.WallentinL,etal.NEJM.2009;361:1045-57.PLATO：替格瑞洛較氯吡格雷降低ACS患者缺血事件發生風險，且未增加嚴重出血風險終點結果替格瑞洛組n（%）氯吡格雷組n（%）替格瑞洛組風險比(95%CI)P值療效終點（血管性死亡、心?；蜃渲校?64（9.8%）1014（11.7%）0.84（0.77-0.92）<0.001主要安全性終點嚴重出血

致命性顱內出血次要安全性終點

非CABG相關嚴重出血

-study標準-TIMI標準

呼吸困難961（11.6%）11（0.1%）362（4.5%）221（2.8%）1270（13.8%）929（11.2%）1（0.01%）306（3.8%）177（2.2%）721（7.8%）1.04（0.95-1.13）1.87（0.98-3.58）1.19（1.02-1.38）1.25（1.03-1.53）1.84（1.68-2.02）0.430.020.030.03<0.001PLATO是一項多中心、雙盲、隨機試驗。旨在比較替格瑞洛（180mg負荷劑量，之后90mgbid/天）與氯吡格雷（300mg負荷劑量，之后75mg/天）在預防心血管事件方面的療效及安全性。研究共納入18624名ACS患者，替格瑞洛組9333名，氯吡格雷組9291名PLATO-PPCI亞組：替格瑞洛較氯吡格雷未顯著降低行PPCI治療STEMI患者心血管死亡、心?；蜃渲邪l生風險PLATO試驗PPCI亞組包括7544名STEMI/左束支傳導阻滯的患者，患者被隨機給予替格瑞洛180mgLD，之后90mgbid，或氯吡格雷300mgLD，之后75mg/天，維持劑量治療6-12的月；研究結果顯示：替格瑞洛同氯吡格雷相比，未顯著降低主要終點事件（心血管死亡、心?；蜃渲校┌l生風險。替格瑞洛9.4%vs.氯吡格雷10.8%，HR（95%CI）0.87（0.75-1.01），P=0.07.11.StegPG,etal.Circulation.2010;122:2131-2141.月累積風險（%）10.8%9.4%HR（95%CI）0.87（0.75-1.01）P=0.07ATLANTIC：院前給予替格瑞洛預處理未顯著改善持續ST段抬高患者PCI前冠狀動脈再灌注PCI前ST段抬高回落未達70%初始冠脈造影罪犯冠脈未達到TIMI血流3級標準12.MontalescotG,etal.NEJM.2014;371:1016-27.ATLANTIC是一項國際（法國）、隨機、雙盲、安慰劑對照、4期臨床研究，旨在比較院前（急救車）與院內（導管室）啟動替格瑞洛治療的療效及安全性。研究共納入1862名少于6小時ST段持續抬高的患者，院前組909名患者，院內組953名患者。研究結果顯示：院前啟動替格瑞洛治療未能顯著改善持續ST段抬高患者PCI前冠狀動脈再灌注，同時出血風險也未顯著增加出血事件院前組

n(%)院內組

n(%)P值非CABG相關的出血（根據PLATO定義）

首次用藥后≤48h-大出血-輕微出血-大出血+輕微出血

首次用藥后>48h到≤30天-大出血-輕微出血-大出血+輕微出血16(1.8)8(0.9)24(2.6)11(1.2)7(0.8)18(2.0)15(1.6)9(0.9)24(2.5)11(1.2)5(0.5)16(1.7)0.760.880.870.920.510.63ATLANTIC試驗事后分析：藥物服用與再灌注之間的時間間隔較短藥代動力學、ST段抬高回落和TIMI血流分級相關數據具有一致性，這表明大部分藥物作用發生在PCI后

兩個研究組（院前/院內啟動替格瑞洛），患者發病到行PCI的時間間隔極短，這可能會使藥物療效發揮不足，并且不能反映真實世界的治療情況從癥狀出現到確診STEMI，從隨機化到冠脈造影，兩次（院前、院內）替格瑞洛負荷劑量治療的中位時間分別為73分鐘、45分鐘，及31分鐘31min12.MontalescotG,etal.NEJM.2014;371:1016-27.13.MontalescotG,etal.NEJM.2014;371:1016-27SupplementaryAppendix.Redfors等分析認為：替格瑞洛獨特作用機制（抑制腺苷攝?。┛赡軐е滤劳雎噬逜TLANTIC研究結果顯示：院前替格瑞洛預處理相比院內給藥，使STEMI患者24小時內死亡率增加（12/906vs.4/952,OR3.18(1.02-9.90),P=0.043）Redfors等在一篇針對ATLANTIC研究的評論性文章中指出：

-替格瑞洛由于其獨特的抑制腺苷攝取作用可增加急性心肌梗死患者血液中腺苷水平

-腺苷的負性變力性與變時作用，以及其冠狀動脈“竊血現象”可能加劇大面積心肌梗死患者血流動力學不穩定

-腺苷由缺血心肌釋放，局部濃度在再灌注之前或之后極短時間內非常高

-因此，啟動替格瑞洛治療的時間可能與死亡風險增加相關文章作者并不贊同給予STEMI患者院前替格瑞洛預處理14.Redfors

Betal.IntJCardiol.2015;190:157-158.15.WiviottSD,etal.NEJM.2007;357:2001-15.TRITON-TIMI38：普拉格雷預處理較氯吡格雷顯著降低終點事件發生風險，但出血事件發生率顯著增加終點結果普拉格雷組n（%）氯吡格雷組n（%）風險比(95%CI)P值療效終點（心血管死亡、非致命性心?；蚍侵旅宰渲校?43（9.9%）781（12.1%）0.8