1現代臨床藥師在糖尿病

藥物治療中的新思路

2主要內容糖尿病的背景知識糖尿病發病原因及危害2型糖尿病的治療藥物及機制捷諾維（西格列汀）的作用機理捷諾維藥代動力學3糖尿病的背景知識糖尿病是一種由于機體不能正常釋放或利用胰島素，而使血中葡萄糖（一種單糖）水平不適當升高所導致的一種疾病。重要指標：空腹血糖3.9-6.0mmol/L餐后血糖<7.8mmol/L

糖化血紅蛋白3-7%

4糖尿病的背景知識5糖尿病的背景知識診斷：葡萄糖耐量試驗及饅頭餐試驗后空腹血糖>7.0mmol/L餐后2h血糖>11.1mmol/L

6糖尿病的背景知識糖化血紅蛋白（HbA1c）是血中葡萄糖與紅細胞的血紅蛋白相結合的產物，也是由血紅蛋白A組成的某些特殊分子部位與葡萄糖經過緩慢而不可逆的非酶促反應結合而成。7糖尿病的背景知識糖化血紅蛋白（HbA1c）的特點：不隨進食和血糖的變化而變化增高可促進糖尿病慢性并發癥的形成正常人的糖化血紅蛋白一般為3-7%，平均6%高于11.5%時，說明病人近期內存在著持續性高血糖臨床用以了解糖尿病患者近4-8周內，血糖控制情況和糖尿病并發癥的進展狀態8糖尿病的背景知識9糖尿病的背景知識10主要內容糖尿病的背景知識糖尿病發病原因及危害2型糖尿病的治療藥物及機制捷諾維（西格列汀）的作用機理捷諾維藥代動力學11糖尿病已經成為導致人口死亡的第四大疾病

Source:DiabetesAtlas3rdEdition..Lastaccessed25January2007糖尿病發病原因和危害12患病率%10.6%16.1%9.7%15.5%024681012141618糖尿病糖尿病前期8.8%14.9%男性女性全部人群YangW,etal.NEnglJMed2010;362:1090-101.中國：糖尿病患者人群已躍居第一13糖尿病發病原因和危害糖尿病分型1型糖尿病：胰島β細胞破壞，胰島素絕對缺乏，包括免疫介導和特發性兩類；2型糖尿病：胰島素抵抗為主伴胰島素相對缺乏，或胰島素分泌缺陷為主伴胰島素抵抗；其它特異性糖尿病：多種原因造成的低血糖；妊娠期糖尿病。14糖尿病發病原因和危害2型糖尿病的自然病程可以分為3個階段最早階段可稱為糖尿病的“高危人群”第二階段，即糖調節受損（IGR），也可稱為糖尿病前期最后階段，變成糖尿病病人

血糖胰島素以及胰高糖素調節正常的血糖平衡葡萄糖輸出葡萄糖攝取胰高糖素(a細胞)胰島素(b細胞)胰腺肝臟肌肉脂肪組織空腹狀態餐后狀態PorteDJr,KahnSE.ClinInvestMed.1995;18:247–254.AdaptedwithpermissionfromKahnCR,SaltielAR.In:KahnCRetal,eds.Joslin’sDiabetesMellitus.14thed.LippincottWilliams&Wilkins;2005:145–168.肝臟葡萄糖輸出胰島素抵抗

葡萄糖攝取胰高血糖素(α細胞)胰島素(β細胞)胰腺肝臟高血糖胰島細胞功能障礙2型糖尿病的主要病理生理缺陷KahnCR,SaltielAR.Joslin’sDiabetesMellitus.14thed.2005:145–168.DelPratoS,MarchettiP.HormMetabRes.2004;36:775–781.PorteDJr,KahnSE.ClinInvestMed.1995;18:247–254.肌肉脂肪組織172型糖尿病的發病原因β細胞功能缺陷胰島素抵抗糖尿病糖尿病的各種微血管、大血管并發癥18糖尿病發病原因和危害2型糖尿病的發生發展相對活性葡萄糖–10–5051015202530-10-5051015202530餐后血糖空腹血糖胰島素水平NGT→胰島素→IGT/IFG→2型糖尿病

抵抗胰島素抵抗—肝臟和外周β細胞功能距離糖尿病診斷的時間(年)NGT=正常葡萄糖耐量;IGT=i糖耐量異常;IFG=空腹血糖受損.FerranniniE.65thADAinWashington,DC,2006.;Ramlo-Halstedetal.PrimCare.1999;26:771–789.空腹血糖與餐后血糖都會導致HbA1C水平升高餐后高血糖空腹高血糖HbA1C糖尿病并發癥DelPratoS.IntJObesRelatMetabDisord.2002;26:S9–S17.RiddleMC.DiabetesCare.1990;13:676–686.1990;13:676–686.DiabetesCare,Vol.13,1990:676–686.

高血糖血糖mg/dL24小時血糖HbA1CMonnierLetal.DiabetesCare.2003;26:881–885.HbA1C（%）按照HbA1C水平劃分的FPG與PPG對高血糖的影響影響度,%22糖尿病發病原因和危害

糖尿病急性并發癥：

—糖尿病酮癥酸中毒（DKA）

—高血糖高滲性非酮癥性綜合癥（HHNS）

—

乳酸酸中毒（LA）

—低血糖

糖尿病慢性并發癥：

—心血管疾病，如冠心病、腦血栓、周圍血管閉塞、高血壓等

—血脂異常

—

糖尿病視網膜病變

—白內障

—糖尿病神經病變

—糖尿病腎病

—性功能障礙

—糖尿病足

—感染如肺結核23大血管病變微血管病變腦血管疾病10.2%心血管疾病25.3%腎臟疾病20.9%周圍神經病變41.5%周圍血管病變10.6%視網膜病變33.1%ADAScientificSessions2006.AbstractNumber:1170-P

2型糖尿病的常見并發癥主要內容糖尿病的背景知識糖尿病發病原因及危害2型糖尿病的治療藥物及作用機制捷諾維（西格列汀）的作用機理捷諾維藥代動力學降糖藥分類及代表性藥物降血糖藥：磺脲類：格列本脲（優降糖）、吡磺環己脲（美吡噠）、甲磺吡脲（達美康）、甲磺冰脲（克糖利）、喹磺環己脲（糖適平）。非磺脲類胰島素促泌劑：瑞格列奈(諾和龍，孚來迪)，那格列奈(唐力)。胰島素抗高血糖藥物：雙胍類：二甲雙胍噻唑烷二酮：羅格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制劑：阿卡波糖（拜唐蘋?

）新型降糖藥GLP-1類似物：利拉魯肽

DPP-IV抑制劑：西格列汀（捷諾維）

胰淀粉樣多肽類似物：普蘭林肽衛生部心血管疾病患者糖尿病早期干預行動計劃25口服降糖藥的主要作用靶點胰島素抵抗二甲雙胍

胰島素分泌磺脲類

胰島素抵抗TZDs胰腺肝臟肝臟肌肉，脂肪DPP-4抑制劑

胰島素分泌

葡萄糖攝取

胰高糖素

葡萄糖生成胰腺肌肉，脂肪肌肉，肝臟腸促胰島激素

GLP-1

GIP27肝糖輸出過多格列奈類胰島素抵抗胰島素缺乏

DPP-4抑制劑二甲雙胍TZDSUAGIs

小腸葡萄糖吸收每種藥物不同的糖尿病病理生理靶點TZD:噻唑烷二酮類.AGI:α糖苷酶抑制劑.SU:磺酰脲類.

DPP-4:二肽基肽酶-4電壓依賴的Ca2+

通道開放促泌劑作用機制－誘導胰島素分泌KATP通道被促泌劑直接阻斷胰島素釋放胰腺B細胞Ca2+-40mV只要是促泌劑，就要通過刺激細胞起作用；只要是促泌劑，就會引起低血糖。促泌劑還會引起體重增加2829抑制肝糖的產生和輸出控制血糖增加肌肉和脂肪組織對葡萄糖攝取、利用AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994雙胍類：減少肝糖輸出，增加葡萄糖利用肥胖的2型糖尿病患者首選用藥，可減體重單獨使用，不發生低血糖起效緩慢噻唑烷二酮類（TZD）：作用機制30雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖拜唐蘋?---伏格列波糖---糖苷酶抑制劑：作用機制313232各類口服降糖藥物安全性比較不良反應及注意事項心功能不全心血管疾病慎用肝功能不全慎用腎功能不全慎用老年患者慎用單獨應用可導致低血糖乳酸酸中毒水腫體重增加胃腸道反應不能與造影劑合用TZDYYYYYYY雙呱類YYYYYYYY磺脲類YYYYY格列奈類YYYY糖苷酶抑制劑DPP4抑制劑減小劑量胰島素替代治療理由OAD失效（原發性失效及繼發性失效）胰島β細胞胰島素分泌的進行性減退血糖控制需更嚴格出現OAD禁忌證或不能耐受口服藥治療出現嚴重并發癥33胰島素按作用時間分類

超短效

10min,40min,3～5h速效胰島素類似物：諾和銳?,Lispro

短效胰島素

30min，2h，6～8h可溶性胰島素:常規胰島素

中效胰島素

3～4h，6～8h，18～24h低精蛋白鋅胰島素(NPH)：

N

長效胰島素魚精蛋白鋅懸濁液:PZI（3～4h，14～20h，24～36h）長效胰島素類似物:清，無需混允Detemir,Glargine3～4h，14h，24h3435預混胰島素起效（小時）達峰（小時）療效（小時）優泌樂75/25(75%超短效/25%中效)0.250.5-22-20優泌林70/30(70%中效/30%短效)0.54-82-24優泌林50/50(中效/短效混合)0.5-22-62-20胰島素的種類和起效作用時間36中國2型糖尿病患者HbA1c

達標率中國糖尿病健康管理調查2004華北、華南、華東、華西和東北5個地區49家市級中心醫院參與分析的患者2248例中國糖尿病健康管理調查2006中國18個城市60家醫院登記治療超過12個月的糖尿病患者參與分析的患者2702例PanCY.CurMedResOpin.25:34,2009

潘長玉等《中華內分泌代謝雜志》20:420-424,2004達標率（%）25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%<6.5%6.5-7.5%>7.5%達標率（%）26.8%28.3%010%20%30%40%50%<6.5%<7.0%>8%41.1%平均HbA1c：7.6%平均HbA1c：7.7%37副作用的增加和依從性的降低是治療的兩大潛在障礙美國社區單中心.N=1282型糖尿病患者GrantRWetal.DiabetesCare.2003;26:1408–1412.大部分與不依從相關的常見因素UnitedStatesstudy;Medi-CalclaimsdataJanuary1996throughSeptember1998.Compliancewasdefinedastotaldaysofdrugsupply(measuredbynumberofdosesprescribed)duringthefollow-upperiod;complianceratewascalculatedbydividingthenumberofcompliancedaysbythenumberofdaysinthefollow-upperiod.DaileyGetal.ClinTher.2001;23:1311–1320.二甲雙胍(n=2,996)磺脲類(n=21,987)二甲雙胍＋磺脲類聯合治療(n=1,354)多藥治療降低患者依從性58%23%8%11%

58%23%8%11%不良反應花費非特異

記住藥物劑量困難38治療依從性下降與低血糖癥狀有關

álvarezGuisasolaFAetal.DiabObesMetab.2008;10(suppl1):25–32.(n=652)(n=1045)P=0.0075P<0.0001P=0.0043P=0.0057患者,%72.945.350.263.078.667.757.369.5406080100堅持按照醫囑服藥從未受藥物副作用影響嚴格遵循治療計劃對治療方案有信心發生低血糖的患者未發生低血糖的患者(RECAP-DM)Study392型糖尿病藥物治療期待新的突破DPP–4抑制劑(捷諾維西格列汀)DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis,2003;3(Suppl1):S24-40胰島素抵抗胰高糖素抑制不足細胞功能失調胃腸道吸收葡萄糖慢性β細胞功能衰竭胰島素分泌不足β細胞功能異常二甲雙胍格列酮類磺脲類格列奈類α-糖苷酶抑制劑4041主要內容糖尿病的背景知識糖尿病發病原因及危害2型糖尿病的治療藥物及機制捷諾維（西格列汀）的作用機理捷諾維藥代動力學42腸促胰島激素通過DPP-4迅速代謝滅活DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.腸道GLP-1GIP釋放無活性GLP-1GIP進餐活性GLP-1GIPDPP-4酶抑制劑DPP-4酶GLP-1t1/2=1-2分鐘GIPt1/2=5-7分鐘GLP-1和GIP:兩種主要的腸促胰島激素由回腸和結腸的L細胞釋放以葡萄糖依賴的方式刺激β細胞釋放胰島素抑制胃排空減少食物攝入和降低體重以葡萄糖依賴的方式抑制α細胞釋放胰高血糖素臨床前模型證實其有促進β細胞恢復的作用由十二指腸的K細胞釋放以葡萄糖依賴的方式刺激β細胞釋放胰島素輕度抑制胃排空對胃納和體重沒有明顯作用沒有抑制α細胞釋放胰高血糖素的作用臨床前模型證實其有促進β細胞恢復的作用GLP-1GIPMeierJJetal.BestPractResClinEndocrinolMetab.2004;18：587–606：DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26：2929–2940.FarillaLetal.Endocrinology.2003;144：5149–5158.43腸促胰島激素的結構YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNQTIGIP:

葡萄糖依賴性促胰島素多肽（即“抑胃多肽”）HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGGLP-1:

胰高糖素樣肽1黃色標識的氨基酸與胰高糖素結構具有同源性Drucker.DiabetesCare.2003;26:2929.44高親和力對DPP-4的高選擇性:>2500倍vs.DPP-8或9可逆性競爭性ThornberryNA，etal.CurrTopicsinMedChem,2007;7:557-568DPP酶IC50(nM)DPP-4 18DPP-8 48,000DPP-9>100,000DPP-2,DPP-7, >100,000口服西格列汀100mg和600mg的峰濃度是747nM和7000nM可有效抑制DPP-4顯著低于抑制DPP-8和DPP-9所需濃度西格列汀強效阻斷DPP-4酶45抑制DPP-4酶能提高GLP-1和GIP的水平*Referstoaminoacidnumber.DeaconCFetal.Diabetes.1995;44:1126–1131.MealIntestinal

GIPandGLP-1

releaseGIPandGLP-1ActionsDPP-4EnzymeGIP-(1-42*)GLP-1(7-36)*ActiveGIP-(3-42)*GLP-1(9-36)*InactiveRapidInactivationXDPP-4Inhibitor46引自：HermanGAetal.JClinEndocrinolMetab.2006;9：4612–4619.

Copyright?2006，TheEndocrineSociety.單劑量應用捷諾維（西格列汀）持續24小時增加

激活的GLP-1和GIP2型糖尿病患者的交叉研究激活的GIP01020304050607080900246242628給藥后，小時GIP（pg/mL）OGTT

24hrs（n=19）OGTT

2hrs（n=55）激活的GIP增加2倍P<0.001對比安慰劑安慰劑西格列汀

25mg西格列汀

200mgN=56OGTT

24hrs（n=19）激活的GLP-105101520253035400246242628給藥后，小時GLP-1（pg/mL）OGTT

2hrs（n=55）激活的GLP-1增加2倍P<0.001對比安慰劑OGTT=口服糖耐量試驗。47在葡萄糖負荷后單劑量應用捷諾維（西格列汀）

可增加胰島素水平和降低胰高血糖素水平安慰劑西格列汀25mg西格列汀200mg01020304001234mcIU/mL葡萄糖負荷給藥22%胰島素每種劑量的AUC與安慰劑相比P<0.00150556065707501234時間（小時）pg/mL~12%胰高血糖素每種劑量的AUC與安慰劑相比P<0.0010123456時間（小時）N=56葡萄糖負荷給藥120160200240280320葡萄糖~26%每種劑量的AUC與安慰劑相比P<0.0012型糖尿病患者三階段交叉研究（N=55）引自：HermanGAetal.JClinEndocrinolMetab.2006;9：4612–4619.

Copyright?2006，TheEndocrineSociety.48捷諾維(西格列汀)給藥24小時后

有效抑制血漿DPP-4活性達80%

(校正后活性抑制達95%)

給藥后時間（小時）~80%~50%對DPP-4的抑制與基線相比對血漿DPP-4的抑制程度

(%)0124812162024–10040506080100907030201061014182226OGTT西格列汀25mg(n=56)西格列汀200mg(n=56)安慰劑(n=56)HermanGA,etal.JClinEndocrinolMetab2006;91:4612-4619AlbaMetal.CurrMedResOpin.2009;25:2507-2514.49聯合用藥糖尿病隨病程進展，單一藥物無法完全達到血糖控制目標糖尿病多數需要來聯合2種以上的藥物來控制血糖不同機制的降糖藥物聯合可以有效降糖，一定程度減少副作用50西格列汀改善β細胞功能胰島素合成釋放西格列汀抑制α細胞的胰高血糖素釋放二甲雙胍減少糖原異生和糖原分解二甲雙胍具有胰島素增敏作用β細胞功能障礙肝葡萄糖生成過多胰島素抵抗1.

AschnerP,KipnesMS,LuncefordJK,etal.Effectofthedipeptidylpeptidase-4inhibitorsitagliptinasmonotherapyonglycemiccontrolinpatientswithtype2diabetes.DiabetesCare.2006;29:2632–2637.

2.

AbbasiF,CarantoniM,ChenYD,ReavenGM.Furtherevidenceforacentralroleofadiposetissueintheantihyperglycemiceffectofmetformin.

DiabetesCare.1998;21:1301–1305.

3.

KirpichnikovD,McFarlaneSI,SowersJR.Metformin:Anupdate.AnnInternMed.2002;137:25–33.

4.

ZhouG,MyersR,LiY,etal.RoleofAMP-activatedproteinkinaseinmechanismofmetforminaction.JClinInvest.2001;108:1167–1174.針對2型糖尿病多重缺陷的互補機制51目前治療藥物對細胞的作用AdaptedfromBuchananTAetalDiabetes2002;51:2796–2803;OvalleF,BellDSDiabetesObesMetab2002;4(1):56–59;WolffenbuttelBH,LandgrafRDiabetesCare1999;22(3):463–467;DeFronzoRAAnnInternMed1999;131:281–303;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;DruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;BuseJBetal.In:WilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia:Saunders,2003:1427–1483;SkrumsagerBKetalJClinPharmacol2003;43(11):1244–1256.藥物對Beta細胞的作用磺脲刺激胰島素釋放長期使用令beta細胞功能衰竭格列奈類刺激胰島素釋放長期使用令beta細胞功能衰竭二甲雙胍無直接影響噻唑烷二酮類通過增加胰島素敏感性產生間接作用有恢復細胞功能的證據α糖苷酶抑制劑使得beta細胞有時間增加胰島素釋放

無直接作用52531.1%基于腸促胰島激素的治療

西格列汀對實驗動物胰島細胞量的影響非糖尿病

對照H&E胰島素（