低蛋白飲食是否應在糖尿病腎病中應用-----從腎科醫師角度來討論現狀與真相1編輯版ppt低蛋白飲食是否應在糖尿病腎病中應用-----從腎科醫師角度來糖尿病腎病與低蛋白飲食應該否－應該低蛋白飲食對DN有什么好處－有不少好處臨床上具體施行方法－有困難，但可以做到2編輯版ppt糖尿病腎病與低蛋白飲食應該否－應該2編輯版ppt理由控制血糖是治療DN的核心，但在不同時期其重要性也有不同腎臟病變已成為DM的最主要問題之一，而且后果嚴重從DM治療的歷史演變看出DM飲食控制成份的比例改變降糖藥物飛速進步，單純因糖代謝所致嚴重代謝障礙已較少3編輯版ppt理由控制血糖是治療DN的核心，但在不同時期其重要性也有不同3關心的最主要的問題糖尿病治療核心是控制血糖，在飲食成份配上習慣上是限制碳水化合物，以蛋白及脂肪（少量）為能量來源，限制蛋白是否將導致血糖控制不良營養不良4編輯版ppt關心的最主要的問題糖尿病治療核心是控制血糖，在飲食成份配上習5編輯版ppt5編輯版pptUKPDS：嚴格降壓比強化降糖的意義更大嚴格降壓比強化降糖對心血管事件的影響0-10-20-30-40-50%*****

P<0.05ascomparedtotightglucosecontrol與強化血糖控制相比，P<0.05TightGlucoseControl強化血糖控制TightBPControl嚴格血糖控制中風Stroke任何血糖病終點ANYDiabeticEndpoint糖尿病死亡DMDeath微血管并發癥MicrovascularComplications6編輯版pptUKPDS：嚴格降壓比強化降糖的意義更大嚴格降壓比強化降糖對DN的特點合并糖代謝紊亂異常腎小球血流動力學－開始就存在一旦腎臟損害，病變進展快預后十分不良且治療方法不多高血壓常見且嚴重蛋白尿與腎病進展關系特別密切,局部RAS興奮多合并心血管并發早且嚴重7編輯版pptDN的特點合并糖代謝紊亂7編輯版ppt為什么在糖尿病中限制蛋白攝入特別重要腎臟病的發展與腎小球血流動力學（高濾過、高灌注）改變密切相關蛋白飲食是促發腎臟血流動力學改變的最主要機制部分氨基酸直接對腎小球的作用部分蛋白通過肝臟生成某些肽類激素再對腎小球血流動力學的作用通過氨基酸在腎小管的代謝作用低蛋白尿可減少旦白尿，避免RAS過度興奮低蛋白飲食可抑制分解代謝減少支鏈氨基酸的分解低蛋白飲食可減少ROS生成從而避免趨炎癥因子的生成8編輯版ppt為什么在糖尿病中限制蛋白攝入特別重要腎臟病的發展與腎小球血流低蛋白對腎病的全面好處改善腎血流動力學促使合成代謝減少蛋白尿減少局部RAS興奮防止ROS產生過多增加對ACEI，ARB降蛋白尿作用的反應減輕酸中毒糾正胰島素抵抗及異常脂代謝減輕胃腸道癥狀糾正PTH過高防止過多鹽攝入所帶來不良后果9編輯版ppt低蛋白對腎病的全面好處改善腎血流動力學減輕酸中毒9編輯版pp過多蛋白攝入造成的不良后果分解代謝亢進，合成代謝減少腎小球高灌注，高濾過促進系膜細胞AngII受體，表達上調在腎功能不佳背景下，蛋白代謝產物易導致氮質潴留，酸中毒，血磷過高常合并攝鹽過多10編輯版ppt過多蛋白攝入造成的不良后果分解代謝亢進，合成代謝減少10編輯高蛋白飲食導致腎小球高濾過150-60 0 120240(min)餐前餐后腎小球濾過率(ml/min)高蛋白餐1.8g/kg/d低蛋白餐0.6g/kg/d

酮酸不引起高濾過9011013011編輯版ppt高蛋白飲食導致腎小球高濾過150-60 0 高蛋白飲食促使RAS興奮高蛋白飲食促使單核巨噬細胞中血管緊張素II及ROS明顯過多,低蛋白飲食可避免上述不良作用12編輯版ppt高蛋白飲食促使RAS興奮高蛋白飲食促使單核巨噬細胞中血管緊張KevinetalHypertens2002;247-24913編輯版pptKevinetalHypertens2002;247TheInfluenceofLPDonDiabetesNephropathyZelleretal.19918070605040302010001020304050LowProteinDiet(0.4-0.6g/kgBW/day)NormalProteinDietGlomerularFiltrationRate

(ml/min)TherapeuticPeriods（Months）14編輯版pptTheInfluenceofLPDonDiabetBarsottietal.1987酮酸飲食減少腎病時的蛋白尿1098765432100.5 普通蛋白 極低蛋白加酮酸P<0.0055.2+/-1.42.8+/-1.1尿蛋白(g/day)八位糖尿病腎病病人接受飲食治療12個月15編輯版pptBarsottietal.1987酮酸飲食減少腎病時的低旦白飲食可以加強ACEI對旦白尿的作用一16編輯版ppt低旦白飲食可以加強ACEI對旦白尿的作用一16編輯版pptRoleofACEI（Ramipril）AdministrationFollowedbyChangesinProteinIntakeonProteinuriaNon-DNDNDDezeewCurrentOpinofHypertandNephrol200017編輯版pptRoleofACEI（Ramipril）Administ低蛋白、低鹽可以減少TGF-β以及保護內皮細胞NO功能18編輯版ppt低蛋白、低鹽可以減少TGF-β以及保護內皮細胞NO功能18編19編輯版ppt19編輯版ppt低旦白食飲食可以改善胰島素抵抗狀態20編輯版ppt低旦白食飲食可以改善胰島素抵抗狀態20編輯版ppt109876532100200400600800酮酸飲食提高胰島素敏感性對于給定的外源性胰島素輸注率(8,16,32U/kgbw/2h),血漿胰島素輕微下降較低的胰島素水平，可以對抗一個更高的糖負荷。鉗夾試驗結果,應用酮酸飲食3個月后,胰島素敏感性改善血漿胰島素水平(u/ml)葡萄糖輸注速度(mg/kg/min)用酮酸飲食前用酮酸飲食后(GINetal.1991)21編輯版ppt100低旦白可糾正異常的脂質代謝22編輯版ppt低旦白可糾正異常的脂質代謝22編輯版pptindicatethelimitsofnormalityn=27p<0.05n=10p<0.01400300200100STG,mg/dlCLPDSDMHDCLPDSDMHDAllpatientsstudiedHypertrigyceridemicpatientsThechangesinSTGthatoccurredinthe27patientswhochangedfromCLPDtoSDandthentoMHDandfreediet23編輯版pptindicatethelimitsofnormali低蛋白飲食可以改善酸中毒從而糾正機體分解代謝有利於旦白合成無飲食控制低蛋白飲食（0.8克/kg/天）蛋白0.6克/天+KS20.622.123.21919.52020.52121.52222.52323.5P<0.05P<0.05（locatelli1998NDTNO3）24編輯版ppt低蛋白飲食可以改善酸中毒從而糾正機體分解代謝有利於旦白合成無25編輯版ppt25編輯版ppt26編輯版ppt26編輯版ppt低旦白飲食在糖尿病不同時期有不同針對性及要求27編輯版ppt低旦白飲食在糖尿病不同時期有不同針對性及要求27編輯版pptDN高糖血流動力學障礙代謝障礙ROSAGE脂質異常基因不發病DNYesNO28編輯版pptDN高糖血流動力學障礙代謝障礙ROSAGE脂質異常基因不發病臨床前期DN高糖基因不產生腎損害血流動力學障礙代謝障礙ROSAGE產生腎損害29編輯版ppt臨床前期DN高糖基因不產生腎損害血流動力學障礙代謝障礙ROS30編輯版ppt30編輯版pptDN中血流動力學異常的特殊重要性在不伴腎單位減少背景下發生原因為糖代謝異常密切相關，包括：ANPPGSPKC早期蛋白糖化產物腺苷等等由此所致的高灌注，即使在相對正常血壓偏高值已可以認為就是腎小球內高血壓31編輯版pptDN中血流動力學異常的特殊重要性在不伴腎單位減少背景下發生3MechanicalstrainαintegrinβintegrinCytoplasmGeneexpressionCellmembraneATF-2KinasesignallingAP-1NFkappaB壓力過高本身可以造成血管損善而腎臟是全身血管最多血管織之一，自然最易受害32編輯版pptMechanicalstrainαintegrinβintARB異常血流動力學不僅可造成腎小球損害也造成小管間質損害33編輯版pptARB異常血流動力學不僅可造成腎小球損害也造成小管間質損害3糖尿病腎病應該施行限制蛋白攝入微量白蛋白尿期（臨床前期）明顯蛋白尿期腎病綜合癥期慢性腎衰期34編輯版ppt糖尿病腎病應該施行限制蛋白攝入微量白蛋白尿期（臨床前期）34臨床前期DN飲食要求以控制血糖為最重要基礎有DN家族史者，同時腎臟血流動力學有異常者在注意控制血糖的飲食要求下，同時也應注意不宜將蛋白量作用總熱卡的最主要手段35編輯版ppt臨床前期DN飲食要求以控制血糖為最重要基礎35編輯版ppt微量白蛋白尿（MA）期腎小球血流動力學有絕對異常大約30-50％可以發展的臨床期DN足細胞損傷病變明確局部RAS興奮突出全身血管床都有內皮功能損害36編輯版ppt微量白蛋白尿（MA）期腎小球血流動力學有絕對異常36編輯版pGECincubatedwithAngIIcausedcytoskeletondamageAngII可以直接對足突細胞造成損害從而既使旦白尿加劇又易導致腎小球硬化37編輯版pptGECincubatedwithAngIIcauseMA期高蛋白可能的壞處加劇異常腎臟血流動力學---AngII興奮局部RAS促使足突細胞損害進而誘入明顯腎病期----高旦白+AngII加劇胰島素抵抗的程度---高旦白--AngIIAngII38編輯版pptMA期高蛋白可能的壞處加劇異常腎臟血流動力學---AngIIMA期限制蛋白的標準1、注意不宜過多攝入過多蛋白，一般可以在0.8-1克左右2、合并腎功能減退（年長、動脈硬化）等宜更嚴格限制蛋白質攝入39編輯版pptMA期限制蛋白的標準1、注意不宜過多攝入過多蛋白，一般可以在臨床糖尿病腎病期

（蛋白尿>0.5克/天）腎臟已有明確病變，腎單位數目已相對減少，局部RAS明顯興奮，高蛋白所致改變明顯加劇高血壓大多明顯引導腎臟小球硬化的多種因子均已啟動，包括TGFβ,PDGF等單純控制血糖已不能中止上述變化。40編輯版ppt臨床糖尿病腎病期

（蛋白尿>0.5克/天）腎臟已有明確病變，41編輯版ppt41編輯版ppt42編輯版ppt42編輯版ppt43編輯版ppt43編輯版ppt44編輯版ppt44編輯版ppt糖尿病腎病時形成蛋白尿機理是由于：正常腎小球可以阻止蛋白濾過的機制障礙所以正常不能濾過蛋白尿變成可以濾過，一直到達血漿蛋白濃度很低時才不再濾過，輸入或攝入高蛋白在濾過屏障機制未改變之前仍然含漏出直到全部濾至原來血漿水平為止，相反低蛋白反而可以避免上述情況出現45編輯版ppt糖尿病腎病時形成蛋白尿機理是由于：45編輯版ppt蛋白尿對腎臟病的意義除丟失蛋白以外更主要的是加劇了腎臟實質病變的進展46編輯版ppt蛋白尿對腎臟病的意義除丟失蛋白以外更主要的是加劇了腎臟實質病47編輯版ppt47編輯版ppt48編輯版ppt48編輯版ppt49編輯版ppt49編輯版ppt血管緊張素IITGF-β1mRNATGF-β1ECM成份mRNA金屬蛋白酶金屬蛋白酶抑制劑膠元沉著膠元降解減少細胞外基質成份積聚50編輯版ppt血管緊張素IIECM成份金屬蛋白酶金屬蛋白酶膠元沉著膠元降解糖尿病腎病綜合癥期腎臟損害已十分嚴重，同時合并全身各種血管病變嚴格控制高血壓及減少蛋白尿基本上是唯一可以采用的措施通過ACEI，ARB等降壓，降蛋白尿，但由于此時蛋白尿除腎小球內壓力過高以外，濾孔損害起關鍵作用，低蛋白可以減少蛋白濾過，減少了腎小球小管間質的損害。51編輯版ppt糖尿病腎病綜合癥期腎臟損害已十分嚴重，同時合并全身各種血管病激活NFKBRANTES粘附因子細胞因子炎癥因子MCP-1激活ET血流動力學障礙缺血腎臟損害功能減退進展加速其他：轉鐵蛋白——氧化應激LDLoxLDL—動脈硬化NH3—C5-9b—腎臟間質病變蛋白尿52編輯版ppt激活NFKB粘附因子激活ET血流動力學障礙缺血腎臟損害其53編輯版ppt53編輯版ppt54編輯版ppt54編輯版ppt過度蛋白負荷活化近端腎小管致

纖維化性機制間質肌纖母細胞積聚以及小管上皮細胞表型改變是纖維化形成的關鍵趨炎癥活化機制啟動局部單核與淋巴細胞聚積從而促使TGF-β、PDGF等釋放后者促使間質細胞轉化為肌纖母細胞蛋白尿→TGFβ→近端腎小管→表型改變55編輯版ppt過度蛋白負荷活化近端腎小管致

纖維化性機制間質肌纖母細胞積聚MechanicalstrainαintegrinβintegrinCytoplasmGeneexpressionCellmembraneATF-2KinasesignallingAP-1NFkappaBTheeffectofmechanicalstrainontheregulationofgenetranscroption56編輯版pptMechanicalstrainαintegrinβint糖尿病尿毒癥期蛋白尿相對有所減少，但機體仍處在分解狀態，過高蛋白飲食可促進分解狀態腎功能嚴重阻礙造成全身許多癥狀，包括胃腸道，中樞神經等，蛋白尿致尿毒癥素可加劇這些癥狀反應性氧代謝產物明顯增加過多蛋白攝入加劇全身并發癥的發生。57編輯版ppt糖尿病尿毒癥期蛋白尿相對有所減少，但機體仍處在分解狀態，過高AcidosisTransitionofintracellularK+toextracellularspacesLowCytosolicK+Formationofminutecysts↓NOSynthesis↑NasensitivityStimulationofRAS↑AngII↑NH3Tubulointerstitial↑ReabsorptionofCitrateAcid↓CitrateAcidConcentrationinTubularFluidFormationofRenalStonesActivatescomplementsystemTubulointerstitialFibrosisHPD58編輯版pptAcidosisTransitionofintracel在臨床實踐中低蛋白飲食有可能

達到氮質平衡1982年Mitch896例0.6克/kg/天觀察三個月98.9％氮平衡1986年Fogue非洲1246例0.4克/kg/天91.4％氮平衡總熱卡（理論值是30-35KCal，實際為25-30KCal/kg/天）及補充某些氨基酸在較低蛋白飲食情況下十分重要59編輯版ppt在臨床實踐中低蛋白飲食有可能

達到氮質平衡1982年Mitc開同顯著優于必需氨基酸開同KA必需氨基酸EAA-酮酸和必需氨基酸復方，含氮量低僅含必需氨基酸，含氮量高結合血中BUN合成EAA,糾正氮質血癥無配合低蛋白飲食，顯著延緩腎衰進展臨床療效顯著弱于開同糾正甲旁亢和鈣磷代謝紊亂，防治腎性骨病，含鈣無60編輯版ppt開同顯著優于必需氨基酸開同KA必需氨基酸EAA-酮酸和必開同—延緩慢性腎衰的獨特藥物慢性腎衰營養不良腎衰加重低蛋白飲食延緩腎衰進展開同單純低蛋白飲食蛋白飲食61編輯版ppt開同—延緩慢性腎衰的獨特藥物慢性腎衰營養不良腎衰加重低蛋白飲EffectsofaKA/AA-supplementedVLPDontheprogressionofadvancedrenalfailureMDRDDesignofStudyB: No.ofpatients:n=63 GFR:7.5-24ml/min/1.73m2 Diet:I.)0.575gprotein/kgbw/d II.)0.28gprotein/kgbw/d+KA III.)0.28gprotein/kgbw/d+AA-0.392±0.068ml/min/monthbSLOPES:-0.250±0.072ml/min/montha-0.533±0.074ml/min/monthbTESCHANetal.(1998):EffectofKA-AA-supplementedVLPDontheprogressionofadvancedrenaldisease:areanalysisoftheMDRDfeasibilitystudy.Clin.Nephrol.,50,273-283

a,baresignificantlydifferent,p<0.00862編輯版pptEffectsofaKA/AA-supplementePlasmaEAABeforeandAfterα-KATreatmentIsoleucine0.074±0.0140.046±0.0160.068±0.014<0.05Leucine0.156±0.0220.046±0.0160.068±0.014<0.05Valine 0.238±0.0350.173±0.0360.212±0.045<0.05Lysine0.168±0.0230.162±0.0380.206±0.032<0.05Threonine0.169±0.0130.125±0.0170.157±0.016<0.05Histidine0.108±0.0150.076±0.0090.102±0.015<0.05Methionine0.029±0.0080.025±0.0030.029±0.003<0.05Phenylalanine0.102±0.0150.094±0.0240.109±0.025NS Arginine0.066±0.0100.037±0.0110.059±0.010<0.01Tryptophan0.055±0.0130.042±0.0030.046±0.003NS

Normal PretreatmentPostRXP值Barshelletal199463編輯版pptPlasmaEAABeforeandAfterα-Influenceofα-KATreatmentonPlasmaNEAAGlutamine0.208±0.0020.230±0.1070.127±0.054<0.05Serine0.162±0.0120.124±0.042 0.143±0.023NSGlutamicAcid 0.190±0.0300.129±0.067 0.178±0.035<0.05AsparticAcid0.120±0.0010.059±0.024 0.053±0.016NSGlycine0.341±0.0590.563±0.094 0.361±0.098<0.05Alanine0.431±0.0940.563±0.132 0.506±0.133NSCysteine0.114±0.0170.039±0.024 0.041±0.025NSTyrosine0.134±0.0330.119±0.033 0.141±0.021NSProline 0.268±0.0340.250±0.066 0.222±0.044NS

NormalValuesPretreatmentPosttreatmentPValueBarshalletall199464編輯版pptInfluenceofα-KATreatmenton低蛋白飲食減慢糖尿病腎病進展限制飲食蛋白顯著減少GFR或肌酐清除率下降的危險性125100.50.20.1普通飲食有益低蛋白飲食有益文獻病例數(n)Ciavarellaetal.(1987)16Zelleretal.(1991)35Barsottietal.(1988)8Dullaartetal.(1993)30Walkersetal.(1989)19總計 108風險率(PEDRINIetal.1996)薈萃分析65編輯版ppt低蛋白飲食減慢糖尿病腎病進展限制飲食蛋白顯著減少GFR或肌酐66編輯版ppt66編輯版ppt開同—酮酸的獨特藥理作用-酮酸結合氨基合成必需氨基酸NH2H3CCH3CHCH2CCOOH=OH3CCH3CHCH2HCCOOH+NH2-酮異己酸亮氨酸轉氨酶67編輯版ppt開同—酮酸的獨特藥理作用-酮酸結合氨基合成必需氨基酸NH開同是什么是一些α酮酸，不含NH3基，但在體內可與NH3相結合，通過相應轉氨酶轉化成對應的氨基酸（必須氨基酸）轉運過程可結合NH3，降低血尿素氮內源性生成某些必需氨基酸另含三種必需氨基酸（無法制成酮酸）加上二種在腎臟時缺乏的非必需氨基酸含較高鈣鹽，有利于降低繼發性甲旁亢68編輯版ppt開同是什么是一些α酮酸，不含NH3基，但在體內可與NH3相結-酮酸制劑（ketosteril）的成分

含5種EAA對應的-酮酸及-羥酸酮-亮氨酸