微量蛋白尿的再認識段紅偉釋過往之成法，法其所以為法——《呂氏春秋.察今》微量蛋白尿目錄概述蛋白尿定義蛋白尿的檢測與分類微量蛋白尿概述非糖尿病型蛋白尿、糖尿病型蛋白尿防治蛋白尿蛋白尿概述蛋白尿概述尿液的形成：尿液是由流經(jīng)腎臟的血液，經(jīng)腎小球濾過、腎小管與集合管的重吸收和排泄所產(chǎn)生的終末代謝產(chǎn)物尿液來自于血液，其組成與性狀可反映機體的代謝狀況，并受各系統(tǒng)功能狀態(tài)的影響尿液檢測的意義：協(xié)助泌尿系統(tǒng)疾病的診斷，觀察治療效果協(xié)助其他系統(tǒng)疾病的診斷用藥的安全監(jiān)護蛋白尿蛋白尿（化學檢測）定義：尿蛋白定性試驗陽性，或者定量實驗24h＞150mg，稱為蛋白尿機制：腎小管毛細血管壁斷裂或電荷屏障改變，使大量高、中、低分子量的蛋白質(zhì)漏出95%蛋白在近曲小管重吸收，腎小管受損，其重吸收功能障礙出現(xiàn)蛋白尿血中中小分子量蛋白（肌紅蛋白、血紅蛋白、免疫球蛋白輕鏈等）異常增多，超過腎小管重吸收能力，出現(xiàn)于尿中髓袢升支、遠曲小管起始部分泌過多Tamm-Horsfall（T-H）糖蛋白蛋白尿蛋白尿的檢測方法：定性與定量定性法：磺基水楊酸法、加熱醋酸法、試紙法定量法：雙縮脲法、染料結(jié)合法等兩法相關(guān)性：參考定性:±

-+,≈定量：0.2-1.0g/24h定性:+-++,≈定量：1-2g/24h定性:+++-++++,≈定量：多＞3g蛋白尿蛋白尿的分類（兩分法）根據(jù)濾過膜損傷程度及蛋白質(zhì)組分分類選擇性蛋白尿：以清蛋白為主，加少量小分子蛋白；無大分子蛋白（C3、4、IgG、A、M）半定量多為+++—++++，典型病例腎病綜合征非選擇性蛋白尿：尿中存在大分子蛋白質(zhì)（補體、免疫球蛋白）、中小分子蛋白質(zhì)半定量+—++++表明腎小球毛細血管壁嚴重損傷，療效不太滿意，預(yù)后欠佳多為原發(fā)性腎小球疾病，亦可見繼發(fā)性蛋白尿依據(jù)臨床意義分類生理性蛋白尿：暫時的、無器質(zhì)病。劇烈活動、發(fā)熱、精神緊張、交感神經(jīng)興奮、藥物，腎血管痙攣、充血，通透性增加病理性蛋白尿：多為持續(xù)性，腎臟內(nèi)、外疾病所致腎小球性蛋白尿：最常見。腎小球濾過膜通透性、電荷屏障受損。常見原發(fā)性腎小球腎炎、腎病綜合征等；繼發(fā)性糖尿病、高血壓、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、妊娠高血壓綜合征腎小管性蛋白尿：炎癥或中毒致近曲小管對低分子量蛋白重吸收減弱常見于腎盂腎炎、間質(zhì)性腎炎、腎小管性酸中毒、重金屬（鉍、鎘、汞）中毒、藥物（氨基甙類藥、多粘菌素B）、腎移植等混合性蛋白尿：腎小球、腎小管同時受損。如腎小球腎炎或腎盂腎炎后期；同時累及球或管的全身性疾病：糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡蛋白尿病理性蛋白尿：溢出性蛋白尿：血漿中出現(xiàn)異常增多的小分子量蛋白質(zhì)，超過腎小管重吸收能力所致。血紅蛋白尿、肌紅蛋白尿即屬此類——見于溶血性貧血、擠壓綜合征等；另外較常見的凝溶蛋白——多發(fā)性骨髓瘤、漿細胞病、輕鏈病等組織性蛋白尿：因腎組織被破壞、或腎小管分泌蛋白（T-H蛋白）增多所致。多為小分子蛋白質(zhì)尿，T-H糖蛋白為主要成分假性蛋白尿：因尿中混有大量血、膿液、粘液等成分，導(dǎo)致蛋白定性試驗陽性，腎本身一般無損害，經(jīng)治療可很快恢復(fù)正常。見于腎以下泌尿道疾病：膀胱炎、尿道炎、尿道出血、前列腺疾病、陰道分泌物混入尿中等微量蛋白尿微量蛋白尿微量蛋白尿概述定義：尿常規(guī)檢查對白蛋白不敏感，＞300mg/L方能檢出，故將＜300mg/L，定義為微量蛋白尿放射免疫法、比濁和酶聯(lián)免疫吸附法的應(yīng)用，定義更為＜30mg/L定義與分類（M男性F女性）蛋白肌酐比率（mg/mmol）(mg/g)蛋白（mg/L）24h尿蛋白（mg/24h）夜尿定量蛋白（ug/min）正常微量蛋白尿蛋白尿＜30＜20＜20＜2.5M＜3.5F＜20M＜30F30-30020-20020-2002.5-25M3.5-35F20-200M30-300F＞300＞200＞200＞25M＞35F＞200M＞300F免疫熒光層析法——正常值＜20mg，王小平？微量蛋白尿檢測標本采集：夜間尿在個體間的變化很小，檢測繁瑣，隨機尿臨床應(yīng)用最多因尿蛋白受尿肌酸酐的影響，有學者提出白蛋白-肌酸酐比率，以排除尿量不同，尿白蛋白量不同的影響白蛋白-尿肌酸酐比率需劃分年齡、性別層次，臨床多傾向于清晨初次尿樣本；多個指南推薦使用白蛋白-尿肌酸酐比率，檢測隨機尿提議高血壓患者一年檢測一次蛋白尿；清晨尿蛋白含量＞20mg/L，應(yīng)進一步收集24h尿；兩次晨間尿標本均＞20mg/L，即可診斷微量蛋白尿；同時檢測白細胞、硝酸鹽，以排除泌尿系感染影響因素：尿路感染、姿勢、運動、飲食；晝夜節(jié)律以24h尿蛋白總量為金標準時間不同尿容量不同，尿蛋白含量亦隨之變化微量蛋白尿非糖尿病性微量蛋白尿微量蛋白尿發(fā)病機制：目前認為，腎小球功能紊亂、障礙，如腎容量減少或（和）選擇性發(fā)生改變，腎小球血流動力學自身調(diào)節(jié)機制存在障礙，或腎小管重吸收白蛋白功能下降等難以想象小量尿白蛋白丟失，以特別的腎機制解釋不斷上升的心血管發(fā)病率與死亡率一種新概念，以為蛋白尿是由全身性的內(nèi)皮與血管功能不良造成的；因此推測微量蛋白尿中的一些白蛋白是從毛細血管中逃逸的，從而得出蛋白尿是反映全身性毛細血管損傷的腎臟指標，亦可認為是內(nèi)皮通透性增高粥樣硬化病變的起始和發(fā)展，但這種特殊類型的內(nèi)皮功能障礙，本質(zhì)上不同于動脈粥樣硬化伴隨微量蛋白尿在高血壓患者中的死亡率上升至四倍，并作為獨立危險因素，足以認為微量蛋白尿是以不同于動脈粥樣硬化機制來影響微量蛋白尿關(guān)聯(lián)性近20年的研究顯示，在特發(fā)性高血壓患者中，尿白蛋白滲漏和血壓值之間（尤其收縮壓值）有著顯著的關(guān)聯(lián)不斷地尿白蛋白滲漏，更傾向于一些代謝紊亂患者（不存在缺陷干擾顆粒）導(dǎo)致的心血管疾病；如向心性肥胖、代謝綜合征、吸煙、高同型半胱氨酸中毒、非糖尿病患者高血糖癥、高胰島素血癥等有學者認為此癥有基因基礎(chǔ)關(guān)注高脂血癥、原發(fā)性高血壓患者，更多尿白蛋白滲漏的價值與血清中不斷上升的甘油三酯、載脂蛋白B和低密度、高密度脂蛋白有聯(lián)系但一種代謝性疾病——純合性家族性高膽固醇血癥患者，與早期動脈粥樣硬化有關(guān)，無微量蛋白尿升高微量蛋白尿相比無蛋白尿者，左心室肥厚發(fā)病率更高（B超）；從病理生理角度，心臟指數(shù)與心血管疾病危險因素與微量蛋白尿一致微量蛋白尿患病率由于研究方法和生物起源的差異性，患病率結(jié)果跨度很大研究方法差異：不同的尿液收集過程、應(yīng)用不同的截斷值——白蛋白排泄每天都有顯著變化。尿液收集一次數(shù)據(jù)偏高，單行本時則偏低生物起源差異：男性高于女性，非、美洲人種高于白種人，老年人高于年輕人美國賓夕法尼亞大學的EmileMohler（埃米爾.莫勒）女士和Raymond

Townsend(雷蒙德.湯森德)醫(yī)生，在其編寫的《高血壓與心血管疾病現(xiàn)代治療學》中指出：年齡28-75歲，收集晨尿樣本和兩個連續(xù)24h尿液樣本（3432名）晨尿濃縮白蛋白≥10mg/L，定義為微量蛋白尿，且24h尿液樣本平均值在30-300mg/24h，無泌尿系感染癥狀，患病率6%高血壓患者13%（314名），未知未治療14%（657名）微量蛋白尿預(yù)測價值微蛋白尿作為顯著的早期指標，預(yù)測未來會發(fā)生心血管疾病，且重復(fù)出現(xiàn)并獨立于其它危險因子——年齡、性別、膽固醇、體重指標、吸煙、血壓、血糖、左心室肥大等其致死率遠高于這些傳統(tǒng)危險因子及心血管疾病本身丹麥MONICA研究中發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓中被定義尿白蛋白/肌酐比值（截斷值）＞上限1.1mg/mmol的微量蛋白尿最可能預(yù)示缺血性心臟病發(fā)生，這種發(fā)生率被微量蛋白尿的發(fā)生而加強；若同時對傳統(tǒng)危險因素一并干預(yù)，將使危險度由4.2將至3.5微量蛋白尿的另一個靶器官損害，是左心室肥大，并在危險度預(yù)測時相互依扶微量蛋白尿是腎衰竭的一項指標，無證據(jù)表明微量蛋白尿是原發(fā)性高血壓發(fā)展為腎功能不全的必然危險因素，但為腎小球濾過率（GFR）損失的危險因素；術(shù)前評估——老年、并發(fā)慢性病者一項參考指標微量蛋白尿糖尿病性蛋白尿微量蛋白尿概述糖尿病腎病定義：病史十年以上，持續(xù)蛋白尿＞500mg/d無其他腎病證據(jù)，即可診斷糖尿病腎病，是嚴重的糖尿病微血管和大血管并發(fā)癥，還包括眼底、心血管及神經(jīng)系統(tǒng)疾病過去二十余年，多數(shù)工業(yè)化國家因2型糖尿病激增，使得糖尿病腎病引起的腎病終末期（ESRDS）發(fā)生和流行在我國，因生活習慣、飲食結(jié)構(gòu)、工作節(jié)奏的變化，亦有2型糖尿病激增的趨勢美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)（USRDS）顯示，90%強糖尿病腎病終末期患者為2型糖尿病微量蛋白尿病理1型或2型糖尿病患者的腎活檢很難區(qū)分糖尿病引起的腎臟損傷影響腎小球、小動脈、腎小管及間質(zhì)組織——腎小球毛細血管狹窄、透明質(zhì)動脈硬化、腎小球硬化或者閉塞、間質(zhì)纖維化腎小球損傷包括毛細血管內(nèi)彌散小結(jié)狀的腎小球硬化癥，特點是毛細血管壁和腎小球基底膜的系膜增寬增厚——導(dǎo)致毛細血管狹窄，腎小球血流減少小結(jié)病變——毛細血管間腎小球硬化癥，過碘酸Schiff染色陽性的腎小球組織呈彌漫性損傷；免疫熒光鏡下見，白蛋白進入增厚的基底膜另有，透明質(zhì)沉淀（即滲出性或滲入性損傷）——出現(xiàn)在小動脈，形成透明質(zhì)小動脈硬化；——出現(xiàn)在毛細血管壁，形成所謂纖維帽及Bowman囊小動脈的透明變性，影響了入球及出球小動脈微量蛋白尿自然病史（5個不同分期）第一期：腎小球高濾過和腎臟增大。GFR＞正常同齡人20-40%，由激素、高血糖、腎臟血流增加、腎小球靜水壓升高所決定；1型初始第二期：早期腎小球損傷或輕微正常蛋白排泄期。1型1.5年至3年之間，可為正常白蛋白排泄，但運動或代謝控制不良時，即可出現(xiàn)微量蛋白尿一二期治療目標：HbAIC＜7%第三期：微量蛋白期或糖尿病腎病初期。特點：病史5-10年，微量蛋白尿＞30mg/24h，或20ug/min，且＜300mg/24h或200ug/min；另一特點：高血壓。尿標本：多月份2次或多標本均發(fā)現(xiàn)可診斷，以免劇烈運動、高血壓、發(fā)熱、血糖控制不良、充血性心力衰竭、攝高鹽影響三期治療目標：血壓＞130/80mmHg，應(yīng)用ACEI、ARB藥物，HbAIC＜7%LDL＜100，改變生活方式，，評估并治療并發(fā)癥微量蛋白尿自然病史第四期：臨床糖尿病。特點：尿蛋白＞300mg/24h，伴GFR持續(xù)下降，或高血壓惡化；自然病史：1型從開始15-20年，2型診斷后5年以上；持續(xù)蛋白尿、低蛋白血癥、膠體滲透壓降低，導(dǎo)致腎病綜合征（尿蛋白＞3.5g/d）第五期：應(yīng)用強化降壓、降糖治療前，1型糖尿病控制不良的情形下20-40年，約30-40%患者發(fā)展為終末期腎病四、五期治療目標：一般處理：減肥、生活方式改變、低蛋白飲食、患者及家庭成員的健康教育治療方面：血壓＜125/75mmHg、HbAIC＜7%、LDL＜100、避免高鉀、紅細胞容積＞35%、ACEI或ARB藥物及利尿劑1到2種的應(yīng)用、腎病專家盡早協(xié)助評估治療并發(fā)癥、血液透析、尋找腎源微量蛋白尿2型糖尿病腎病發(fā)病機制：從前是高血糖與血流動力學改變之重要性的爭議5萬年前，人類的祖先為了應(yīng)對狩獵不足面臨的長期饑餓，某些基因參與規(guī)范有效地攝入和使用染料儲存，假說稱之為“節(jié)儉基因”。持續(xù)過多攝入、不運動，干擾打亂了正常代謝而治病當下研究，高血糖通過4種生化機制對腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、視網(wǎng)膜等產(chǎn)生毒害。提高醛糖還原酶的活性：形成更多山梨醇積聚于細胞內(nèi)，胞內(nèi)滲透壓升高，Na+/K+ATP酶活性降低，胞內(nèi)氧化還原電位改變；無抑制藥物激活蛋白激酶C（PKC）：胞內(nèi)高血糖使甘油二酯（DAG）合成增加，DAG刺激糖尿病模型的血管壁細胞、視網(wǎng)膜及腎小球PKC的βδ異構(gòu)體加速糖激化終產(chǎn)物形成（AGES）:大量存在于視網(wǎng)膜、腎小球血管周圍，提高通透性、黏附因子表達、單核細胞進入，致血管損傷。氨基胍抑制AGE合成，比多胺抑制AGE受體微量蛋白尿加強氨基己酸途徑：其受谷氨酰胺果糖-6磷酸氨基轉(zhuǎn)移酶（GFAT）調(diào)節(jié)，GFAT超表達提高了轉(zhuǎn)移生長因子（TGF）-1的水平，TGF-1反過來誘導(dǎo)了糖尿病腎病的系膜擴張；另外，高血糖可能通過該途徑誘導(dǎo)糖尿病腎病的易感性和GFAT的表達微血管并發(fā)癥的統(tǒng)一概念四種途徑抑制劑有一定作用，但仍缺乏對其損傷的統(tǒng)一認識Brownlee等證實，線粒體電子轉(zhuǎn)運鏈引起的線粒體過氧化物過多是解釋糖尿病并發(fā)癥的一個統(tǒng)一機制——過氧化物刺激醛糖還原酶活性，DAG合成，胞內(nèi)AGE形成，繼而激活蛋白激酶C，己糖胺形成增加血液動力學改變的作用糖尿病早期階段濾過率增加，緣于腎小球毛細血管血流灌注增加、靜水壓增高、血壓升高——同時致以后形態(tài)學改變、漸進性蛋白尿高血糖下，ACEI降低防止腎小球高壓（小動脈高阻力）、結(jié)構(gòu)改變、蛋白尿產(chǎn)生；高血流致高壓力，致細胞形態(tài)改變微量蛋白尿微量蛋白尿的防治微量蛋白尿治療——現(xiàn)代醫(yī)學糖尿病腎病，抗高血壓藥物治療可降低蛋白尿，包括血管緊張素、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、ACEI,并證明這類藥物保護腎臟功能優(yōu)于其他任何藥物；在明確的腎病中（尿蛋