第十五章

遺傳病的預(yù)防

國(guó)際：遺傳咨詢、產(chǎn)前診斷及遺傳篩查第一節(jié)遺傳咨詢遺傳咨詢（geneticcounseling）是咨詢醫(yī)師應(yīng)用醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)的基本原理與技術(shù)解答遺傳病患者及其親屬或有關(guān)人員提出的有關(guān)遺傳性疾病的病因、遺傳方式、診斷、治療、預(yù)后等問題，估計(jì)患者的親屬特別是子女中再患某病的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并提出建議及指導(dǎo)，以供患者及其親屬參考。一、咨詢者咨詢時(shí)間：自己或家庭成員可能面臨患某種遺傳病風(fēng)險(xiǎn)，或本人或子女已患遺傳病。遺傳咨詢種類：婚前遺傳咨詢?cè)星斑z傳咨詢產(chǎn)前遺傳咨詢癥狀前遺傳咨詢新生兒出生后遺傳咨詢婚前男女，其中一方或親屬為遺傳病患者，或有遺傳病家族史。曾懷過或生育過遺傳病患兒或先天畸形患兒的夫婦有反復(fù)發(fā)生的自發(fā)性流產(chǎn)或不孕不育史的夫婦接觸致畸因素并要求生育的育齡男女性器官發(fā)育異常者或行為發(fā)育異常者高齡孕婦近親婚配遺傳咨詢的對(duì)象：

二、咨詢醫(yī)師要經(jīng)過特殊培訓(xùn)、具備相關(guān)資格遺傳學(xué)、醫(yī)學(xué)、實(shí)驗(yàn)室工作、不斷更新知識(shí)的學(xué)習(xí)能力、交談溝通能力和倫理道德分析的綜合能力。組成專家隊(duì)伍包括臨床遺傳醫(yī)生、從事臨床遺傳實(shí)驗(yàn)室診斷的專家、臨床各科醫(yī)生、心理醫(yī)生等三、遺傳咨詢的過程：作出診斷和確定遺傳類型認(rèn)真填寫病歷、對(duì)患者作必要檢查推算再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與咨詢者商討對(duì)策:為咨詢者和親屬提供各種可能的選擇。幫助實(shí)施其所做出的選擇。遺傳咨詢的程序通常包括：非指令性遺傳咨詢的原則準(zhǔn)確的診斷是遺傳咨詢成功的前提要對(duì)患者做必要的檢查，弄清所患疾病的性質(zhì)詳細(xì)詢問咨詢者的家族史、婚姻史、生育史，特別注意發(fā)病年齡、孕期感染、服藥、接觸有害物質(zhì)、射線等，以及有無(wú)流產(chǎn)、死產(chǎn)、分娩過程嬰兒有無(wú)窒息等。遺傳性代謝病------酶學(xué)檢查染色體病------染色體檢查分子病------致病基因的DNA檢測(cè)多基因遺傳病------了解該地區(qū)的群體發(fā)病率及環(huán)境誘因（一）咨詢會(huì)談的準(zhǔn)備遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)再顯危險(xiǎn)率又稱復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率是指家庭中有患遺傳病患者時(shí)，其親緣關(guān)系的親屬再患同樣疾病的可能性。⑴單基因遺傳病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)①親代的基因型確定時(shí)后代的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)如果雙親的基因型通過他們本人或家庭其成員的病情可準(zhǔn)確估計(jì)，則根據(jù)遺傳病的不同遺傳方式可以推算子女的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。AD:Aa×aa1/2Aa×Aa3/4

AR:Aa×Aa1/4Aa×aa1/2aa×aa1

XD:♀患者×♂正常:♀、♂?患者♀正常×♂患者:♀患者♂正常XR：♀攜帶者×♂正常♂1/2患♀1/2攜帶者②親代的基因型可以做概率估計(jì)時(shí)后代的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)親代的基因型不可以確定，但可以根據(jù)家庭成員的發(fā)病情況運(yùn)用遺傳定律推算出具有某種基因型的概率，可運(yùn)用概率的乘法原則做復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的概率估算。？ⅠⅡⅢ12345112232/31/42/3×1/4×1/4③Bayes法計(jì)算復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)如對(duì)某個(gè)體是否為某一種基因型只能依據(jù)孟德爾定律做概率推定，但同時(shí)又有其他信息，如已出生正常子女?dāng)?shù)、個(gè)體年齡、疾病的外顯率等，可用Bayes逆概率定理計(jì)算復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。Bayes法是一種計(jì)算幾種互斥事件相對(duì)概率的方法。它的原理是根據(jù)事情的已發(fā)生的結(jié)果反過來(lái)推算形成這種結(jié)果的各種前提的概率。計(jì)算時(shí)需做四種概率的推算：根據(jù)孟德爾分離定律推算的某成員具有某基因型的概率；如：AD患者子女的發(fā)病率是1/2；AR兩個(gè)攜帶者的子女發(fā)病率是1/4前概率在某種假設(shè)條件下出現(xiàn)實(shí)際情況的概率：1、在不規(guī)則顯性遺傳病中，由于外顯率低而未患病個(gè)體的概率；2、在延遲顯性遺傳中，由于一定年齡而未發(fā)病個(gè)體的概率；3、隱性遺傳病中，攜帶者已出生一定數(shù)量正常子女的概率。

如：假設(shè)夫妻雙方都為某AR病的攜帶者，他們生下一個(gè)正常孩子，出現(xiàn)這種情況的概率為3／4；如他們生下三個(gè)正常孩子，出現(xiàn)這種情況的概率為：（3／4）3=27／64。條件概率某一前提和在此前提下出現(xiàn)的結(jié)果這兩者同時(shí)出現(xiàn)的概率；前概率與條件概率相乘所得的概率。聯(lián)合概率是考慮了實(shí)際情況的條件概率后計(jì)算出的最終概率；是聯(lián)合概率的相對(duì)概率在某一假設(shè)下的聯(lián)合概率除以所有假設(shè)條件下的聯(lián)合概率的和。后概率01020304050607080（年齡）10080604020常染色體顯性遺傳病中的應(yīng)用根據(jù)個(gè)體年齡估計(jì)遲發(fā)性AD病

例：Huntington舞蹈病是一種延遲顯性的AD病。病人表現(xiàn)癥狀的比率隨著年齡的增加而增高，病人在90歲時(shí)外顯率可達(dá)100％。

表達(dá)率100%一個(gè)Huntington舞蹈癥的系譜IIIIII20歲？43歲一個(gè)Huntington舞蹈癥的系譜IIIIII1/2Aa1/4Aa←←AaaaMendel法IIIIIIO1020304050607080

100908070605040302010

發(fā)病率占64%不發(fā)病占36%Aa前概率：1/2條件概率：36%←

Huntington舞蹈癥的系譜Bayes法aa前概率：1/2條件概率：1←舞蹈癥家系中Ⅱ2是攜帶者未發(fā)病的概率計(jì)算0.180.18＋0.5=0.260.50.18＋0.5=0.74一個(gè)Huntington舞蹈癥的系譜IIIIII？43歲0.26Aa0.13AaBayes法O1020304050607080

100908070605040302010

發(fā)病率占8%不發(fā)病占92%Bayes法舞蹈癥家系中Ⅲ1是攜帶者未發(fā)病的概率計(jì)算0.120.12＋0.87=0.120.87=0.880.12＋0.87一個(gè)Huntington舞蹈癥的系譜IIIIII？20歲患病可能性：0.12Bayes法根據(jù)外顯率估計(jì)后代患AD病的風(fēng)險(xiǎn)

例：一種AD病的外顯率為60％，一個(gè)家系中Ⅱ1的母親是患者，她本人表型正常，她與正常男性婚后所生子女Ⅲ1的患病風(fēng)險(xiǎn)如何?外顯率不全的AD病家系

?一個(gè)外顯率不全的AD病家系

IIIIII1/2Aa1/4AaMendel法外顯率為60％外顯率為60%的AD病家系中Ⅱ1是攜帶者未發(fā)病概率計(jì)算0.20.2＋0.5=0.2850.5=0.7150.2＋0.5一個(gè)外顯率不全的AD病家系

IIIIII0.285Aa發(fā)病率：0.285×1/2×60%=0.086Bayes法常染色體隱性遺傳病中的應(yīng)用一個(gè)先天聾啞的系譜先天聾啞一個(gè)先天聾啞患者Ⅲ1與其表妹Ⅲ2婚后育有一女Ⅳ1并不聾啞，如再次生育時(shí)，出生聾啞患兒的風(fēng)險(xiǎn)？IIIIIIIV一個(gè)先天聾啞的系譜IIIIIIIVaaAa1/4Aa1/2×1/4=1/8Mendel法先天性聾啞家系中Ⅲ2是攜帶者未發(fā)病的概率計(jì)算

1/81/8＋6/8=1/76/81/8＋6/8=6/7一個(gè)先天聾啞的系譜IIIIIIIV1/7×1/2=1/141/7Aaaa條件概率：已出生正常孩子的概率1/2Bayes法一個(gè)Hurler綜合的系譜Hurler綜合征Ⅲl和Ⅲ2為姨表兄妹結(jié)婚，他們已育有一個(gè)正常孩子，現(xiàn)前來(lái)咨詢，問如果再次生育，患此病的可能有多大?一例Hurler綜合征的系譜

IIIIIIIVMendel法2/3Aa1/2×2/3=1/3Aa1/3×1/2=1/6Aa1/6×1/6×1/4=1/144Hurler家系中Ⅲ1和Ⅲ2是攜帶者未發(fā)病的概率計(jì)算

0.020.02＋0.97=0.020.97=0.980.02＋0.97一例Hurler綜合征的系譜

IIIIIIIVBayes法1/36Aa1/50Aa1/6×1/6×1/4=1/144=6.91/50×1/4=0.005

X連鎖隱性遺傳病中的應(yīng)用一個(gè)甲型血友病的系譜甲型血友病Ⅱ5的兩個(gè)哥哥患病，Ⅱ5與一正常男性結(jié)婚，婚后育有四個(gè)正常的男孩，一個(gè)正常的女孩。問：Ⅱ5仍是攜帶者的概率？一例甲型血友病的系譜

XHXh↙Mendel法IIIIIIXhYXHY1/2XHXhXHY1/2XhYⅡ5生的正常男孩越多Ⅱ5是攜帶者的可能性就越小。

Ⅱ5生了四個(gè)表型均正常男孩Ⅱ5是攜帶者的可能性將下降為（1/2）4；1/2XHXh↙Bayes法一例甲型血友病的系譜

！！血友病家系中II5是攜帶者未發(fā)病的概率計(jì)算

16/3216/32＋1/32=16/171/3216/32＋1/32=1/171/2XHXhⅡ5生育了較多的正常男孩，她為攜帶者的可能性大大降低；

Ⅱ5再生男孩發(fā)病的可能性

1／17×1／2=1／34。一例甲型血友病的系譜

1/17XHXhBayes法①多基因病的發(fā)病發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與該病的遺傳率和一般群體發(fā)病率的高低有密切關(guān)系。一般群體發(fā)病率為0.1%~1%遺傳率為70%~80%時(shí)Edward公式f為患者一級(jí)親屬發(fā)病率P為一般群體發(fā)病率。⑵多基因病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)一般群體發(fā)病率、遺傳率及患者一級(jí)親屬發(fā)病率關(guān)系圖0.10.20.40.60.81.02.04.06.08.010（群體發(fā)病率%）402010

864210.80.60.40.20.1患者一級(jí)親屬發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)%050701002、患病人數(shù)與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)3、病情嚴(yán)重程度與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)4、發(fā)病率的性別差異與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)5、親緣關(guān)系

Carter效應(yīng)：發(fā)病率低的性別一旦患病，其子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高。發(fā)病率高的性別患者后代中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)將較低，尤其是與其性別相反的后代。人數(shù)易患性病情嚴(yán)重再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高變員數(shù)閾值———男性閾值——女性閾值———男病人——女病人平均值易患性低高低一易患性一高低一易患性一高發(fā)病率低的性別，閾值高，一旦發(fā)病，說(shuō)明其帶有相當(dāng)多的致病基因，其后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高；發(fā)病率高的性別，閾值低，一旦發(fā)病，其后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)低。閾值閾值⑶染色體病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)應(yīng)根據(jù)患者及其父母的核型分析來(lái)判斷①21三體型和嵌合型先天愚型，一般與父母核型無(wú)關(guān)，為新發(fā)生的突變，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與群體發(fā)病率相同；要考慮母親年齡。②易位型先天愚型需檢查父母核型經(jīng)常不斷地學(xué)習(xí),你就什么都知道。你知