氫溴酸達(dá)非那新介紹01化合物簡(jiǎn)介藥代動(dòng)力學(xué)禁忌證藥理作用適應(yīng)證注意事項(xiàng)目錄030502040607不良反應(yīng)藥物相互作用主治疾病用法用量臨床研究國(guó)內(nèi)情況目錄0901108010012基本信息氫溴酸達(dá)非那新又稱(chēng)氫溴酸達(dá)菲那新、可比司他，分子式為C28H29BrN2O2，熔點(diǎn)：228-230oC，沸點(diǎn)：614.3oCat760mmHg，氫溴酸達(dá)非那新為競(jìng)爭(zhēng)性毒蕈堿M受體拮抗劑，M受體興奮能引起膀胱平滑肌收縮和唾液分泌。化合物簡(jiǎn)介基本信息安全信息物化性質(zhì)化合物簡(jiǎn)介基本信息中文名稱(chēng)：氫溴酸達(dá)非那新中文別名：{1-[2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基]-3-吡咯烷基}-2,2-二苯基乙酰胺氫溴酸鹽;氫溴酸達(dá)菲那新;可比司他;英文名稱(chēng)：darifenacinhydrobromide英文別名：Darifenacinhydrobromide;DarifenacinHydrobromide;2-[(3S)-1-[2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)ethyl]pyrrolidin-3-yl]-2,2-diphenylacetamide,hydrobromide;CAS號(hào)：-07-7分子式：C28H29BrN2O2結(jié)構(gòu)式：分子量：505.精確質(zhì)量：504.PSA：41.物化性質(zhì)熔點(diǎn)：228-230oC沸點(diǎn)：614.3oCat760mmHg閃點(diǎn)：325.3oC蒸汽壓：1.11E-16mmHgat25°C安全信息符號(hào)：GHS07信號(hào)詞：警告危害聲明：H315;H319;H335警示性聲明：P261;P305+P351+P338

藥理作用藥理作用氫溴酸達(dá)非那新為競(jìng)爭(zhēng)性毒蕈堿M受體拮抗劑，M受體興奮能引起膀胱平滑肌收縮和唾液分泌。體外研究顯示，氫溴酸達(dá)非那新對(duì)毒蕈堿M3受體有強(qiáng)大親和力，毒蕈堿M3受體與膀胱平滑肌、胃腸道平滑肌、唾液生成及虹膜括約肌功能有關(guān)。患者服用氫溴酸達(dá)非那新后，由于抗毒蕈堿樣作用，膀胱不穩(wěn)定收縮的閾值升高、頻率降低，膀胱容量增加。

藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)氫溴酸達(dá)非那新口服生物利用度為15%～19%，食物對(duì)吸收沒(méi)有影響。健康志愿者多劑量口服氫溴酸達(dá)非那新緩釋片后，約7h血藥濃度達(dá)峰值，連續(xù)給藥6天血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)。氫溴酸達(dá)非那新血漿蛋白結(jié)合率約98%，主要與α1-酸性糖蛋白結(jié)合，穩(wěn)態(tài)表觀分布容積約163L。氫溴酸達(dá)非那新經(jīng)肝微粒體細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)CYP2D6和CYP3A4代謝，主要代謝產(chǎn)物無(wú)生理活性。氫溴酸達(dá)非那新60%經(jīng)腎臟排出，40%經(jīng)糞便排出，主要為代謝物形式，未代謝母體藥物僅占3%，清除率32～40L，消除半衰期約13～19h。

適應(yīng)證適應(yīng)證氫溴酸達(dá)非那新用于膀胱過(guò)度刺激引起的尿頻、尿急、尿失禁。

禁忌證禁忌證1.對(duì)氫溴酸達(dá)非那新及其中成分過(guò)敏者禁用。2.尿潴留、胃潴留及未控制的閉角型青光眼患者禁用。3.重度肝功能損害患者不推薦使用。

注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)1.由于尿潴留的可能，有明顯膀胱尿道阻塞癥狀的患者使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。2.氫溴酸達(dá)非那新具有抗膽堿作用，能降低胃腸道動(dòng)力，胃腸道阻塞性疾病患者有胃潴留的可能，使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。嚴(yán)重便秘、潰瘍性結(jié)腸炎和重癥肌無(wú)力患者慎用。3.已控制的閉角型青光眼患者慎用。4.氫溴酸達(dá)非那新生殖毒性分級(jí)為C，只有當(dāng)對(duì)母體的益處高于對(duì)胎兒的危險(xiǎn)時(shí)方可用于孕婦。5.氫溴酸達(dá)非那新可經(jīng)大鼠乳汁分泌，尚不知?dú)滗逅徇_(dá)非那新是否經(jīng)人乳汁分泌，哺乳期婦女應(yīng)慎用。

不良反應(yīng)不良反應(yīng)1.口干、便秘、消化不良、腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉。2.泌尿生殖系統(tǒng)：泌尿道感染、泌尿道疾病。3.神經(jīng)系統(tǒng)：眩暈、頭痛。4.全身：無(wú)力、意外傷害、背痛、疼痛、周?chē)[。5.代謝及營(yíng)養(yǎng)疾病：體重增加。6.肌肉關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)痛。7.呼吸系統(tǒng)：流感樣癥狀、支氣管炎、咽炎、鼻炎、鼻竇炎。8.心血管系統(tǒng)：高血壓。9.皮膚：皮膚干燥、皮疹、瘙癢。10.其他：眼干、視覺(jué)異常。

用法用量用法用量口服，推薦劑量為7.5mg，1次/d，整片服下，不得嚼碎、掰開(kāi)或壓碎，可單服或與食物同服。根據(jù)個(gè)人臨床反應(yīng)，劑量可增至15mg。中度肝功能損傷患者及與CYP3A4抑制劑（如酮康唑、伊曲康唑、利托那韋、奈非那韋、克拉霉素、奈法唑酮）同服時(shí)，劑量不得超過(guò)7.5mg。

藥物相互作用藥物相互作用1.氫溴酸達(dá)非那新主要經(jīng)CYP2D6和CYP3A4代謝，CYP3A4抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、利托那韋、奈非那韋、克拉霉素、奈法唑酮）可使氫溴酸達(dá)非那新代謝減少，日劑量不應(yīng)超過(guò)7.5mg。2.與混合性P450抑制劑西咪替丁合用，氫溴酸達(dá)非那新的Cmax和AUC增加。3.氫溴酸達(dá)非那新為CYP2D6和CYP3A4抑制劑，與主要經(jīng)CYP2D6代謝的治療窗較窄的藥物（如氟卡尼、硫利達(dá)嗪及三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥）合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。氫溴酸達(dá)非那新可使丙咪嗪的Cmax和AUC增加。4.與其他抗膽堿藥合用，可能加劇口干、便秘、視力模糊及其他抗膽堿癥狀。5.由于氫溴酸達(dá)非那新的胃腸道動(dòng)力降低作用，氫溴酸達(dá)非那新可影響其他藥物的胃腸道吸收。

臨床研究臨床研究FDA此次批準(zhǔn)是基于4項(xiàng)關(guān)鍵性臨床研究提供的療效數(shù)據(jù)和多項(xiàng)研究提供的安全性數(shù)據(jù)。研究共入組7000余例平均年齡為58歲的患者，患者采用多種劑量的本品治療。在這些研究中，本品組患者的尿失禁次數(shù)和排尿次數(shù)均取得減少，膀胱容量增大，尿急感降低。氫溴酸達(dá)非那新使每周的尿失禁次數(shù)減少了83%。本品在治療頭2周即顯效，在為期12周的臨床研究期間療效恒定。本品的長(zhǎng)期安全性臨床研究一直持續(xù)了1年。氫溴酸達(dá)非那新已進(jìn)行過(guò)98項(xiàng)臨床研究，經(jīng)過(guò)1萬(wàn)余例患者臨床試驗(yàn)。在臨床研究中，本品最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有口干、便秘，但因此導(dǎo)致的患者停藥率較低。本品的不良反應(yīng)多為輕至中度，多發(fā)于治療的前2周。此外，本品與其它的OAB治療藥物共同的特點(diǎn)，尿潴留、胃潴留、難治性閉角型青光眼患者或處于上述疾病風(fēng)險(xiǎn)中的患者不宜使用本品。主治疾病主治疾病膀胱過(guò)度活動(dòng)癥(overactivebladder，簡(jiǎn)稱(chēng)OAB)是一種常見(jiàn)病，是以尿頻(Frequency)﹑尿急(Urgency)和急迫性尿失禁(UrgeIncontinence)為主要癥狀的綜合征。中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科分會(huì)尿控學(xué)組《膀胱過(guò)度活動(dòng)癥臨床指導(dǎo)原則》定義為：OAB是由尿頻、尿急、急迫性尿失禁等組成的癥侯，這些癥狀可以單獨(dú)出現(xiàn)，也可以任何復(fù)合形式出現(xiàn)。其病因至今仍不十分清楚，它可能是由于中樞抑制性傳出通路，外周感覺(jué)傳入通路或膀胱肌肉本身受到損害造成的，這些原因可以單獨(dú)或聯(lián)合存在。造成運(yùn)動(dòng)急迫性尿失禁的原因有：1、膀胱以下尿路梗阻；2、神經(jīng)系統(tǒng)疾病；3、原因不明的原發(fā)性運(yùn)動(dòng)急迫性尿失禁。引起感覺(jué)急迫性尿失禁的原因有非特異性細(xì)菌性膀胱炎、結(jié)核性膀胱炎、間質(zhì)性膀胱炎、放射性膀胱炎、浸潤(rùn)性膀胱腫瘤、膀胱結(jié)石、膀胱異物、女性尿道綜合征和萎縮性陰道炎等。這類(lèi)尿失禁除了有上述典型癥狀外，還有下腹部及會(huì)陰部或腰背部疼痛不適以及由原發(fā)疾病引起的血尿和膿尿等表現(xiàn)。尿失禁治療藥物是一個(gè)潛力巨大但尚未完全開(kāi)發(fā)的市場(chǎng)，臨床特征均是在24h內(nèi)需要小便數(shù)不少于十次。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)有關(guān)人員估計(jì)，全球約有10%～15%中年人(50歲以下)和40%～70%老年人不同程度地受到此病困擾。膀胱過(guò)動(dòng)癥一般沒(méi)有神經(jīng)源性損傷或疾病，可由膀胱的快速充盈、體位改變、甚至行走、咳嗽誘發(fā)。估計(jì)全世界約有4～5億名尿失禁患者，女性的發(fā)生率為男性的2倍。男性的發(fā)生率隨著年齡的增長(zhǎng)而升高，是一種常見(jiàn)和令人痛苦的疾病。（另有一組數(shù)據(jù)估計(jì)世界7個(gè)主要國(guó)家受影響的人群達(dá)1.54億，其中0.73億人被分類(lèi)為明顯尿失禁癥。）。國(guó)內(nèi)情況國(guó)內(nèi)情況1、知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀態(tài)分析：本項(xiàng)目在國(guó)內(nèi)沒(méi)有化合物專(zhuān)利，也沒(méi)有適應(yīng)癥專(zhuān)利。合成工藝專(zhuān)利可繞開(kāi)專(zhuān)利，因此不存在知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題。2、國(guó)內(nèi)申報(bào)情況（國(guó)內(nèi)均按照化學(xué)藥品3.1類(lèi)申請(qǐng)）：國(guó)內(nèi)現(xiàn)有兩家申報(bào)。受理號(hào)藥品名稱(chēng)申報(bào)廠家審評(píng)日期CXHL氫溴酸達(dá)非那新連云港潤(rùn)眾制藥有限公司2011-09-20CXHL氫溴酸達(dá)非那新緩釋片南京正大天晴、北京福瑞康正、江蘇正大天晴2011-09-16CXHL氫溴酸達(dá)非那新緩釋片