非小細胞肺癌二線治療策略中國腫瘤發(fā)病率RankMaleFemaleTop1肺癌乳腺癌Top2胃癌肺癌Top3肝癌結直腸癌Top4結直腸癌胃癌Top5食管癌肝癌Top6膀胱癌卵巢癌Top7胰腺癌胰腺癌Top8白血病食管癌Top9淋巴瘤子宮內膜癌Top10腦腫瘤腦腫瘤中國腫瘤類型分布DataSource:CSCO2007N=10767中國腫瘤監(jiān)測2008年全年數據中國高發(fā)病率腫瘤類型Source:SynovateTandemOncologyMonitor2008fullyearsdata,doctorbase=1033,patientbase=107672011-04青島市衛(wèi)生局公布《2011年青島市居民死亡原因分析報告》2011年新增腫瘤確診病例10926例，平均每天新增約30名腫瘤患者，死亡13941例，腫瘤是居民死亡首因青島市居民發(fā)病最高的惡性腫瘤是肺癌，占腫瘤發(fā)病的24.32%，男性肺癌發(fā)病最高，占26.38%，其次是胃癌；女性肺癌居發(fā)病首位，占21.11%，其次是乳腺癌肺癌發(fā)病概況肺癌發(fā)病率在大多數國家有明顯增高的趨勢，發(fā)達國家中男性惡性腫瘤占首位，女性惡性腫瘤占第2、3位，是最常見的死亡率最高的惡性腫瘤我國分布上海、北京、東北和沿海幾個大城市的死亡率最高大多數患者就診時已是晚期（Ⅲ、Ⅳ期）80%以上的肺癌是非小細胞肺癌（NSCLC）晚期NSCLC的自然病程為4-6月肺癌相關臨床治療指南與規(guī)范目前NSCLC的臨床治療指南/規(guī)范有：美國臨床腫瘤學會（ASCO）治療指南美國國家綜合癌癥網（NCCN）治療指南歐洲腫瘤內科學會（ESMO）治療指南美國胸科醫(yī)師學會（ACCP）治療指南中國衛(wèi)生部《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》和《市、縣級醫(yī)院常見腫瘤規(guī)范化診療指南（試行）》衛(wèi)生部辦公廳關于印發(fā)《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2011年版）》的通知

衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2011〕22號

各省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生廳局，新疆生產建設兵團衛(wèi)生局：為規(guī)范我國原發(fā)性肺癌臨床診療行為，進一步提高我國醫(yī)療機構原發(fā)性肺癌診療水平，保障醫(yī)療質量和醫(yī)療安全，提高我國原發(fā)性肺癌患者生存率，降低病死率，我部組織專家制定了《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2011年版）》?，F印發(fā)給你們，請遵照執(zhí)行。二〇一一年二月十六日衛(wèi)生部《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》2011版二線治療可選擇的藥物包括多西紫杉醇、培美曲塞以及靶向藥物EGFR-TKI一線雙藥聯合，二線模仿是否合理?Meta分析：6篇文獻(660例)，聯合組329例，單藥組331例河北醫(yī)學，2011單藥組與聯合組1年生存率差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)聯合組總緩解率優(yōu)于單藥組(P＜0.05)3-4級惡心嘔吐癥狀聯合組高于單藥組(P＜0.05)3-4級血液學毒性差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)結論二線聯合組較單藥組緩解率提高，有助于病情緩解局部控制的改善并沒有提高遠期生存，1年生存率無明顯改進不良反應增加有利于指導臨床個體化治療方案的選擇Meta分析：多西他賽二線聯合以多西他賽為基礎的聯合化療與多西他賽單藥二線治療Meta分析：8個隨機臨床實驗（2126例）聯合組相對單藥組：PFS(HR0.81，95%可信區(qū)間0.69-0.96，P=0.013)ORR(OR1.42,95%可信區(qū)間1.13-1.80，P=0.03)OS(HR0.93,95%可信區(qū)間0.80-1.07，P=0.308)CancerChemotherPharmacol，2012聯合組III/IV級中性粒細胞減少(OR1.2,95%CI1.00-1.45,P=0.05)血小板減少(OR4.53,95%可信區(qū)間1.75-11.75,P=0.002)腹瀉(OR1.78,95%可信區(qū)間1.16-2.74,P=0.008)結論：多西他賽兩藥聯合在總生存期方面不優(yōu)于多西他賽單藥治療，僅在延長PFS中稍有優(yōu)勢多西他賽聯合卡鉑IIIB期或IV期一線化療（不含鉑類及多西他賽）后進展多西他賽50mg/m2，d1,15，卡鉑AUC4d1,15，q4wn=67多西他賽50mg/m2d1,15，q4wn=65希臘腫瘤學研究小組(HORG)，隨機III期臨床試驗：BMCCancer2010.10ORRPFSOSORR：DC組10.4%，D組7.7%,(p=0.764)中位PFS：DC組4.33個月，D組2.6個月,(p=0.012)中位OS：DC組10.27個月，D組7.7個月,(p=0.55)兩組副反應沒有明顯差別單藥多西他賽、培美曲塞以及EGFRTKI是目前二線治療NSCLC的標準方案二線治療的反應率低于10%，OS7-8個月本研究聯合組較單藥組達到較好的PFS獲益(p=0.012)，OS及ORR沒有統(tǒng)計學差異多西他賽聯合順鉑侯梅（華西醫(yī)院）比較多西他賽單藥與多西他賽聯合順鉑二線治療晚期NSLCL臨床療效及毒副作用現代預防醫(yī)學，2011IIIB期或IV期一線化療后進展，n=81多西他賽75mg／m2，d1q3wn=40多西他賽75mg／m2

d1順鉑80mg／m2

d

1-3q3wn=41DCRPFSDCR：聯合組46.3％，單藥組35％

(P=0.208)

PFS：聯合組4.2月，單藥組3.0月(P=0.002)

聯合組血液學毒性發(fā)生率明顯高于單藥組(P=0.032)

消化道反應差異無統(tǒng)計學意義

多西他賽聯合順鉑二線治療可延長無進展生存不能顯著提高疾病控制率骨髓毒性明顯多西他賽聯合奈達鉑中國腫瘤雜志，2011比較多西他賽聯合奈達鉑與多西他賽藥二線治療晚期NSCLC療效及毒副反應：一線治療后進展ⅢB／Ⅳ期

n=58多西他賽60mg/m2

d1奈達鉑80mg/m2d1

q4wn=20多西他賽60mg/m2d1q4wn=38ORRPFSMSTPFS：聯合組4.35月，單藥組4.0月(p>0.05)MST：聯合組13.5月，單藥組10.6月(p>0.05)ORR：聯合組50.0％，單藥組47.4％(p>0.05)骨髓毒性：聯合組與單藥組分別為15.0％和10.5％(p=0.003)培美曲塞聯合奧沙利鉑現代預防醫(yī)學，2012一線進展的局部晚期或轉移性IIIB-IV期n=79培美曲塞500mg/m2奧沙利鉑125mg/m2n=34培美曲塞500mg/m2n=45ORRTTPMSTDCR：聯合組63.6%vs單藥組47.5%(p=0.743)TTP：聯合組18周vs單藥組13周(p=0.002)OS：聯合組31周vs單藥組21周(p=0.006)二線治療中培美曲賽聯合奧沙利鉑化療方案表現出與培美曲塞單藥化療方案相似的安全性和緩解率，生存期顯著延長二線聯合方案對比一線接受TAT/GEM進展的局部晚期或轉移性IIIB-IV期紫杉醇140mg/m2卡鉑AUC3d1,15n=75長春瑞濱45mg/m2卡鉑AUC3d1,15n=78TTPOSClinLungCancer，2011希臘腫瘤學研究小組(HORG)多中心隨機II期臨床實驗：TTP：PC組3.5月vsNC組3.07月（p=0.287）OS：PC組7.83月vsNC組7.60月（p=0.287）兩種方案均表現出良好的耐受性，極少觀察到III/IV級不良反應，也沒有觀察到因化療毒性致死的病例一線多西他賽或吉西他濱化療后二線紫杉醇或長春瑞濱聯合鉑類二聯化療其療效相似培美曲塞聯合貝伐珠單抗《中國新藥》，2011一線進展的局部晚期或轉移性IIIB-IV期n=30貝伐單抗15mg/kg培美曲塞500mg/m2卡鉑AUC6n=10培美曲塞500mg/m2卡鉑AUC6n=20ORRPFSMSTDCR：試驗組與對照組80.0％vs40.0％（p＜0.05）PFS：4.7月vs3.2個月（p＜0.05）OS：9.2月vs7.9個月（p＞0.05）兩組毒性比較：差異無統(tǒng)計學意義（p＞0.05）貝伐單抗聯合培美曲塞加卡鉑二線治療晚期NSCLC在疾病控制率和中位無進展生存期方面優(yōu)于培美曲塞加卡鉑方案，且未加重不良反應，患者能夠耐受SELECT：培美曲塞或多西他賽聯合

或不聯合西妥昔單抗治療含鉑化療后復發(fā)或進展的NSCLC的III期隨機研究KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.SELECT：研究設計培美曲塞500mg/m2或多西他賽75mg/m2d1+西妥昔單抗起始400mg/m2后250mg/m2/w,每3周方案，最多6個周期培美曲塞500mg/m2或多西他賽75mg/m2d1，每3周方案，最多6個周期接受1次以上含鉑化療失敗的晚期NSCLC(N=938)KPS:60~100RKimES,etal.2012ASCOAbstract7502.培美曲塞組(n=605)；多西他賽組(n=333)化療每周期3周方案，最多6個周期多中心、隨機、開放、III期研究主要終點：PFS(獨立評審)次要終點：OS、ORR、DCR、緩解持續(xù)時間、癥狀緩解率、至癥狀改善時間、安全性SELECT：基線特征培美曲塞+西妥昔單抗(n=301)培美曲塞(n=304)P值性別：男性/女性(%)42.5/57.538.2/61.80.2823平均年齡(歲)62.864.00.1390種族(%)0.6881白/黑89.0/8.387.2/7.9亞/西/其他1.0/1.3/0.32.0/2.6/0.3KPS：60-70/80-100(%)15.6/83.716.1/83.60.7507病理診斷：非鱗/鱗癌(%)74.8/25.276.6/23.40.0555吸煙狀態(tài)：正/曾/不(%)34.2/59.5/6.031.3/62.2/5.60.7400KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.SELECT：最佳腫瘤緩解情況

(獨立評審評估)培美曲塞+西妥昔單抗(n=301)培美曲塞(n=304)P值ORR(%)6.64.30.2000CR(%)0.00.0NAPR(%)6.64.30.2000DCR(%)52.248.00.3097KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.SELECT：PFS(獨立評審評估)時間(月)培美曲塞(n=304)：中位2.76個月培美曲塞+西妥昔單抗(n=301)：中位2.89個月PFSHR=1.025495%CI=0.8699-1.2087P=0.75600.00.20.40.60.81.00122436486072KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.SELECT：OS0.00.20.40.60.81.00122436486072時間(月)OS培美曲塞(n=304)：中位7.79個月培美曲塞+西妥昔單抗(n=301)：中位6.93個月HR=1.014895%CI=0.8568-1.2020P=0.8636KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.SELECT：EGFR陽性與PFS

(獨立評審評估)0.00.20.40.60.81.00122436486072時間(月)培美曲塞(n=196)：中位2.99個月培美曲塞+西妥昔單抗(n=200)：中位3.02個月PFSHR=1.016595%CI=0.8307-1.2438P=0.8644KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.SELECT：EGFR不可檢測與PFS

(獨立評審評估)KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.0.00.20.40.60.81.00122436486072時間(月)培美曲塞(n=32)：中位2.99個月培美曲塞+西妥昔單抗(n=21)：中位1.48個月PFSHR=1.137795%CI=0.6325-2.0464P=0.6600SELECT：所有3/4/5級不良事件毒性培美曲塞+西妥昔單抗(n=292)培美曲塞(n=289)P貧血(%)6.85.20.4862背痛(%)5.11.70.0380脫水(%)5.12.40.1265呼吸困難(%)11.012.10.6980疲勞(%)11.38.00.2059全身肌肉無力(%)5.55.21.0000肺部感染(%)6.86.91.0000中性白細胞數減少(%)9.69.00.8866痤瘡樣皮疹(%)10.60.0<0.0001栓塞事件(%)5.82.80.1003KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.SELECT：研究結論在培美曲塞基礎上增加西妥昔單抗未能改善既往含鉑治療復發(fā)或進展的NSCLC患者的PFS或OS根據組織學或EGFR染色強度進行分析后也沒有發(fā)現培美曲塞基礎上增加西妥昔單抗能夠提高療效西妥昔單抗組不良事件/嚴重不良事件更多，與現有數據一致，沒有發(fā)現新的不良事件KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.評估培美曲塞或舒尼替尼或培美曲塞聯合舒尼替尼二線治療晚期NSCLC的

II期隨機研究：CALGB30704HeistRS,etal.2012ASCOAbstract7513.CALGB30704：研究設計培美曲塞500mg/m2d1(n=41)舒尼替尼37.5mg/dd1-21(n=46)IIIB/IV期NSCLC一線化療后進展PS0-1N=128培美曲塞+舒尼替尼(n=41)R主要終點：18周PFS率次要終點：緩解率、OS、毒性分層因素：PS：0vs.1分期：IIIBvs.IV性別：女vs.男HeistRS,etal.2012ASCOAbstract7513.目標入組225例患者，但由于獲益率降低，研究早期即被中止CALGB30704：基線特征培美曲塞(n=41)舒尼替尼(n=46)培美曲塞+舒尼替尼(n=41)男性(%)545454PS0(%)323534IV期(%)888393組織學類型腺癌(%)665766

鱗癌(%)101515HeistRS,etal.2012ASCOAbstract7513.CALGB30704：PFS中位PFS(月)p=0.3HeistRS,etal.2012ASCOAbstract7513.CALGB30704：OS中位OS(月)培美曲塞vs.舒尼替尼：HR=0.65;95%CI=0.38-1.13培美曲塞vs.舒尼替尼+培美曲塞：HR=0.47;95%CI=0.27-0.82三組間雙側p=0.0179HeistRS,etal.2012ASCOAbstract7513.CALGB30704：毒性*排除疾病相關死亡培美曲塞(n=41)舒尼替尼(n=46)培美曲塞+舒尼替尼(n=41)血液學毒性3級5854級0195級000總計12%21%36%非血液學毒性3級621214級2335級*011總計20%58%63%HeistRS,etal.2012ASCOAbstract7513.CALGB30704：研究結論培美曲塞單藥的安全性既優(yōu)于舒尼替尼單藥，也優(yōu)于舒尼替尼聯合培美曲塞與含舒尼替尼的兩組相比，培美曲塞單藥組的OS顯著更長，培美曲塞聯合舒尼替尼組的OS最差HeistRS,etal.2012ASCOAbstract7513.

多西他賽+凡德他尼Vs多西他賽

編號：NCT00312377

LancetOncol，2010一線進展的局部晚期或轉移性IIIB-IV期n=1391凡德他尼100mg/d多西他賽75mg/m2n=694安慰劑多西他賽75mg/m2n=697PFSPFS：聯合組4.0月，單藥組3.2月PFS：聯合組女性6月，單藥組4.2月(p=0.024)皮疹：9%vs1%

培美曲塞聯合凡德他尼

JOURNALOFCLINICALONCOLOGY，2011一項隨機雙盲III期臨床研究：一線進展的局部晚期或轉移性IIIB-IV期n=534培美曲塞500mg/m2d1凡德他尼100mg/dd1-21q3w，n=256培美曲塞500mg/m2d1

q3w，n=278PFSMSTPFS沒有明顯差異（p=0.108)OS沒有明顯差異

(p=0.219)培美聯合凡德他尼組有更多的不良反應事件，包括皮疹，腹瀉，高血壓小結延長生存期是各項二線化療研究的終極目標改善或維持生活質量的基礎上延長生存是二線化療主要研究目的一線接受過含鉑方案化療，難以耐受嚴重毒性的打擊，二線再予含鉑方案有發(fā)生累積毒性的危險PS評分在二線化療病例選擇中具有重要意義密切關注重要臟器功能二線治療更應貫徹個體化綜合治療原則謝謝SELECT：基線EGFR狀態(tài)培美曲塞+西妥昔單抗(n=301)培美曲塞(n=304)P值EGFP結果0.3774無法檢測(%)7.010.5+1(%)12.011.5+2(%)15.317.4+3(%)39.235.5未知*(%)26.625.0*無法得到或無法分析組織KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.SELECT：PFS/OS與組織學類型/EGFR亞組KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.0.250.51241.081.021.071.141.261.270.940.961.011.03HREGFR陽性OS(N=396)EGFR陽性PFS(N=396)EGFR不可檢測OS(N=53)EGFR不可檢測PFS(N=53)鱗癌OS(N=147)鱗癌PFS(N=147)非鱗癌OS(N=458)