第八章藥物對神經系統的毒性第一節概述?神經系統的功能：1、接受外界環境刺激，并作出相應的反應；2、協調機體的神經行為活動；3、調節其他器官系統的活動。?神經系統的損傷是許多毒物或藥物的中毒表現之一。1精選版課件ppt神經系統的組成中樞神經系統外周神經系統腦脊髓腦神經脊髓神經傳入神經傳出神經交感神經副交感神經運動神經系統（支配骨骼肌）植物神經系統（支配平滑肌、心臟、腺體）靶組織靶器官2精選版課件ppt神經系統的細胞組成神經細胞（神經元）?神經細胞體?神經突起（軸突和樹突）神經膠質細胞?星型膠質細胞?少突膠質細胞?小膠質細胞?雪旺氏細胞靶部位3精選版課件ppt神經元星型膠質細胞少突膠質細胞4精選版課件ppt·突觸·神經遞質·受體·細胞內信號傳遞靶分子神經系統的信息傳導機制5精選版課件ppt神經毒性：外源化合物引起神經系統功能和結構損傷的能力一、神經毒性及神經毒理學鉛飲酒甲基汞海洛因神經毒理學：神經科學和毒理學的交叉學科。主要研究外源化合物對神經系統作用引起的功能性或器質性損害、損害類型和特點、損害作用機制6精選版課件ppt二、神經損害的特點1、受損表現出現早臨床表現有：·綜合功能紊亂：精神活動和行為異常；·傳導功能紊亂：感覺過敏或遲鈍、麻痹、運動失調、異常姿態、異常動作；7精選版課件ppt2、發育中的神經系統對某些類型的損傷非常敏感；·神經毒性可發生在生命周期中的任何階段；·對發育中神經系統的損害，后果可能在發育成熟以后才表現出來。8精選版課件ppt3、直接和間接損害·神經系統新陳代謝快；重量占體重的2.5%、耗氧量占20%、供血量占15%·神經系統不僅受外源化合物的直接作用，也因缺氧、缺血和低血糖而間接受損。9精選版課件ppt4、基本的生命活性物質常是神經毒作用的靶部位·遞質的前體、·合成酶、·儲存囊泡、·攝取及釋放遞質的相關因子、·受體、·遞質的滅活和降解酶、·遞質分解產物10精選版課件ppt5、神經元再生能力差·一般認為成人的神經元不再進行細胞分裂；·功能的恢復依賴于受損神經分支的再生長和存活細胞的再連接。11精選版課件ppt·CNS中，受外源性化學物質損害的軸突再生效果很差；·外周神經系統中，軸突的再生也非常緩慢，且再生后功能也不完全。6、軸突的再生能力12精選版課件ppt7、長神經干的再生需要較長時間修復需要軸漿運輸，需要較長時間，13精選版課件ppt·閾值：·非線性劑量反應關系：·年齡因素的影響：其他特點14精選版課件ppt三、神經毒物（藥物）影響神經系統的藥物，主要的有：（1）麻醉藥：

乙醚、氟烷、氯胺酮、硫噴妥納、普魯卡因；（2）中樞神經興奮藥：苯丙胺、戊四氮、士的寧；（3）中樞神經抑制藥：巴比妥類、水合氯醛、安眠酮、利眠寧、安定；15精選版課件ppt（4）抗癲癇藥：苯妥英鈉、撲癇酮；（5）抗精神病藥：氯丙嗪、奮乃靜、丙咪嗪、三氟拉嗪、異唑肼、碳酸鋰；（6）鎮痛藥：嗎啡、哌替啶；（7）致幻藥：（8）自主神經系統藥：乙酰膽堿、毒扁豆堿、煙堿、阿托品、琥珀膽堿、筒劍毒、腎上腺素、去甲腎上腺素、普乃洛爾（9）其他：長春堿、異煙肼、利血平、奎尼丁、地高辛、水楊酸、等16精選版課件ppt天然毒素常見的有：（1）動物毒素眼鏡蛇毒素(cobratoxin):N型乙酰膽堿受體阻滯劑銀環蛇毒素(bungarotoxin):N型乙酰膽堿受體阻滯劑河豚毒素(tetrodotoxin):鈉通道阻斷劑石房蛤毒素(saxitoxin):鈉通道阻斷劑蛙毒素(batrachotoxin):鈉通道阻斷劑17精選版課件ppt（2）植物毒素:曼陀羅、莨菪、天仙子、烏頭、木薯、苦杏仁、箭毒；（3）真蕈毒素：毒傘、白毒傘、毒蠅傘、18精選版課件ppt（4）細菌毒素肉毒桿菌毒素（botulismtoxin）：抑制神經肌肉接頭處突觸前膜釋放乙酰膽堿。破傷風毒素（tetanustoxin）：阻斷抑制性神經元釋放氨基酸遞質。19精選版課件ppt第二節神經毒性作用機制20精選版課件ppt突觸的傳遞過程（1）抵達的動作電位引起突觸前膜釋放神經遞質；（2）遞質與突觸后膜受體結合；（3）化學信號輸入，變成電信號或調解其他化學過程（突觸后過程）。突觸是神經毒作用的靶位點；受損傷后有代償（受體數目和酶活性），同時也是神經毒作用機制的一部分21精選版課件ppt一、神經遞質和神經毒性腦內的主要神經遞質22精選版課件ppt（一）神經遞質代謝的改變?可卡因：抑制突觸前膜攝取單胺類神經遞質的酶，增加突觸間隙多巴胺/去甲腎上腺素的濃度引起中毒。可卡因或安非他明多巴胺去甲腎上腺素23精選版課件ppt（二）干擾神經遞質的儲存和/或釋放?利血平：干擾儲存→遞質耗竭?麻黃堿：促進釋放?肉毒桿菌毒素：抑制神經肌肉接頭處突觸前膜釋放乙酰膽堿。?破傷風毒素：阻斷抑制性神經元釋放氨基酸遞質。24精選版課件ppt二、受體與神經毒性中樞神經遞質的受體有四種：（1）G蛋白介導的受體；（2）離子通道偶連的門控受體；（3）別構位點電壓門控受體；（4）細胞內甾體受體；25精選版課件ppt1、直捷通路：受體→G蛋白→離子通道?乙酰膽堿M受體→G蛋白→鉀離子通道

?GABAB受體→G蛋白→鉀離子通道2、G蛋白活化酶第二信使通路：?去甲腎上腺素b受體→Gs蛋白→cAMP?阿片受體→Gi/o蛋白→cAMP

?受體→G蛋白→磷脂酶C→DAG/IP3→蛋白激酶C/鈣離子G蛋白介導的受體26精選版課件ppt?乙酰膽堿M受體→G蛋白→鉀離子通道直捷通路：受體→G蛋白→離子通道27精選版課件ppt受體→G蛋白→磷脂酶C→DAG/IP3→蛋白激酶C/鈣離子G蛋白活化酶第二信使通路去甲腎上腺素b受體→Gs蛋白→cAMP28精選版課件ppt

?

煙堿性乙酰膽堿受體（陽離子）：Ach受體；

?

谷氨酸受體（陽離子）：

AMPA型、NMDA型、海人藻酸型

?

GABAA受體（陰離子）:巴比妥、安定、乙醇、GABA

?

甘氨酸受體（陰離子）:離子通道偶連的門控受體29精選版課件ppt煙堿性乙酰膽堿受體（陽離子）：Ach受體30精選版課件ppt31精選版課件ppt中樞神經的受體和離子通道及相應的傳導機制煙堿性乙酰膽堿受體谷氨酸受體GABAA受體甘氨酸受體G蛋白介導的受體離子通道偶連的門控受體別構位點電壓門控受體細胞內甾體受體G蛋白活化酶第二信使通路直捷通路：受體→G蛋白→離子通道受體離子通道32精選版課件ppt（一）作為受體配基的外源化合物嗎啡、可待因和阿托品等作為受體配套的外源化合物或藥物與相應的受體結合產生其生物學作用。（二）毒物受體鴉片受體是毒物受體之一。鴉片肽是鴉片受體的內源性配基。33精選版課件ppt（三）與受體間的作用類型。直接作用：毒性作用的機制1、模擬內源性配基，起激動劑樣作用；2、結合但不激活，起阻斷作用；3、別構效應：結合與受體大分子的相鄰部位，引起構象變化而影響復合體與神經的結合。間接作用：代償作用，也是毒性作用的機制1、上調作用：阻斷或受損，受體數目增加；2、下調作用：長期受刺激，受體數目減少；34精選版課件ppt三、細胞信號傳導與神經毒性（一）鈣與神經毒性：1、細胞內鈣濃度：靜息狀態：10-7mol/L（0.1mM）

興奮狀態：10-3mol/L（1mM），差：一萬倍。

Ca2+維持鈣穩態，也作為第二信使，參與信號傳導；35精選版課件ppt2、細胞內鈣濃度增加的途徑：

?經膜鈣離子通道內流；?受體激活→G蛋白→磷脂酶C→IP3→內質網內鈣釋放；3、鈣介導的生物效應：Ca2+/鈣調蛋白復合物→激活靶酶→生物效應。36精選版課件ppt（二）cAMP和cGMP與神經毒性：受體G蛋白腺苷酸環化酶（AC）/鳥苷酸環化酶（GC）cAMP/cGMP生物效應磷酸二酯酶甲基黃嘌呤、咖啡因、茶堿降解PKA/PKG37精選版課件ppt四、神經交質細胞在神經毒性發生的作用（一）保護作用：?星狀膠質細胞的谷氨酸攝取系統調節谷氨酸水平緩解谷氨酸對神經細胞的損害。?星狀膠質細胞樹突對谷氨酸NMDA

受體的物理遮蓋作用。38精選版課件ppt（二）損傷促進作用：?星狀膠質細胞的谷氨酸-谷氨酰胺通路是谷氨酸遞質的微型儲備庫。病理條件下有協同破壞作用。星狀膠質細胞腫脹腦創傷、缺氧、高碳酸血癥、肝性腦病、細胞外液谷氨酸增高39精選版課件ppt（三）作為聯系中樞神經系統與免疫系統的紐帶：神經系統免疫系統內分泌系統三大調節系統星形膠質細胞(1)分泌IL-1,活化T細胞；(2)是抗原呈遞細胞；(3)分泌干擾素。40精選版課件ppt第八章藥物對神經系統的毒性作用一、論述題試述神經毒性損傷的特點。2．試述神經毒性作用的機制。3．試述影響神經毒性作用的因素。4．舉例說明藥物引起神經系統損害的臨床表現和機制。41精選版課件ppt二、簡述題簡述下述藥物及毒素的神經毒性及作用機制:1.可卡因；2．利血平；3．嗎啡；4．異煙肼；5．氨基苷類抗生素；6．肉毒毒素；42精選版課件ppt第三節影響神經毒性作用的因素一、藥物的分子構型和理化性質的影響中樞膽堿酯酶抑制作用有無無43精選版課件ppt·多巴胺：正常神經介質，6-羥基多巴胺：腎上腺素能末梢受損；·5-羥色胺：正常神經介質，5，6-羥色胺：使5-羥色胺能神經變性。·左旋莨菪堿：強，右旋莨菪堿：弱。

·阿托品和東莨菪堿：進入中樞神經系統，甲基硝酸阿托品和溴化甲基東莨菪堿：不能進入中樞神經系統。44精選版課件ppt二、生物因素的影響1、解剖理由：神經毒性的強弱：人→猴、狗、貓→兔、大鼠、小鼠人腦：2.5%;猴腦：1%。2、生化理由：混合功能氧化酶與環己巴比妥45精選版課件ppt3、種屬差異：4、種族和民族差異：異煙肼與乙酰化代謝

快型：黃種人；肝損害慢型：歐美白人；神經炎46精選版課件ppt5、年齡的影響：①胚胎期：脊柱裂、無腦兒；②胎兒期：甲基重氮甲烷→小腦畸形乙基亞硝基尿素→大腦皮層變薄③圍產期：異常樹突分支、髓鞘形成障礙47精選版課件ppt第四節藥物引起神經損害及其機制一、藥物引起的神經系統損害的類型1、損害部位：腦、脊髓、周圍神經、自主神經；2、損害程度：可擬的功能性改變、炎癥性、退行性病變；3、癥狀：精神反應、錐體外系反應（抗精神病藥）、精神憂郁癥（利血平、黃體酮、口服避孕藥）、停藥反應（巴比妥類、咖啡因）。48精選版課件ppt二、藥物引起的神經系統損害的臨床表現及機制（一）腦損害直接作用變態反應炎性反應彌散性出血脫髓鞘性病變腦炎癲癇腦血管損害49精選版課件ppt疫苗和抗毒血清

腦炎頭痛、意識障礙、失明死亡率高狂犬疫苗、牛痘疫苗、百日咳菌苗、破傷風抗毒素、白喉抗毒素蛇毒血清50精選版課件ppt腦室或鞘內青霉素注射意識障礙、肌陣攣、抽搐萘啶酸腦損害腦損害意識模糊、感覺障礙、視力下降、頭痛、嘔吐、51精選版課件ppt苯妥英鈉、三甲雙酮、吩噻嗪類、丙米嗪、利多卡因

癲癇發作興奮遞質增多/抑制遞質減少興奮與抑制失衡52精選版課件ppt腦血管損傷良性顱內壓增高四環素類，喹諾酮類、磺胺類、維生素A、D、腎上腺皮質激素顱內出血肝素、雙香豆素、6-氨基己酸、鏈激酶硝酸甘油腦梗塞雌激素顱內動脈、靜脈、靜脈竇血栓53精選版課件ppt（二）小腦綜合征藥物及毒物：甲基汞、酒精、苯妥英鈉、呋喃坦丁、安眠酮。臨床表現：肌張力增強或降低，姿態異常，供濟失調，步態蹣跚，54精選版課件ppt（三）顱神經損害顱神經損害神經損害耳毒性錐體外系綜合征55精選版課件ppt氨基糖苷類鏈霉素慶大霉素卡那霉素阿米卡星依替米星萘替米星利尿酸、呋噻咪、水楊酸鹽、奎寧、奎尼丁耳毒性：前庭毒性、耳蝸毒性56精選版課件ppt錐體外系綜合征三氟拉嗪、三氟丙嗪、奮乃靜氯丙嗪、乙酰奮乃靜硫利達嗪丁酰苯類、三環類強中弱弱文狀體功能障礙肌張力增高、表情少、步態異常、靜止性震顫、語言障礙（四）錐體外系綜合征57精選版課件ppt（五）脊髓損害脊髓損害脊髓炎、上行性麻痹、腦脊髓神經根炎、下肢遲緩性癱瘓、蛛網膜下腔阻塞、蛛網膜炎、永久性脊髓炎58精選版課件ppt脊髓損傷橫貫性脊髓炎大劑量造影劑急性上行性麻痹狂犬疫苗破傷風疫苗胸腰段脊髓炎鞘內注射青霉素永久性脊髓損傷鞘內注射皮質激素蛛網膜炎59精選版課件ppt（六）神經肌肉損害神經肌肉綜合征氨基苷類、新霉素、多粘菌素B和E、肌肉神經退行性變突觸前膜鈣通道阻斷氯喹肌肉生化功能變化神經肌肉損害60精選版課件ppt（七）周圍神經損傷藥物及毒物：異煙肼、長春新堿、秋水仙堿。臨床表現：感覺過敏（蟻行感、燒灼感、針刺感、皮膚麻木感）感覺遲鈍（對溫、冷、觸、痛反應遲鈍或消失）61精選版課件ppt（八）精神癥狀異煙肼與維生素B6結構相似，維生素B6是氨基酸代謝的輔酶氨基酸代謝障礙中樞抑制性遞質g-氨基丁酸減少興奮、失眠、驚厥等、健忘癥周圍神經損傷62精選版課件ppt利血平消耗中樞神經遞質去甲腎上腺素和多巴胺抑郁糖皮質激素提高中樞神經系統的興奮性欣快、失眠、激動、精神錯亂63精選版課件ppt第五節神經毒性作用的研究方法神經毒理學研究人類疾病中神經系統的毒性損害，同時毒物和毒素也是神經科學研究中的無價工具。（百日咳毒素是G蛋白的阻滯劑，河豚毒素是鈉離子通道的選擇性阻斷劑）現代研究方法：形態學，生理學，電生理學，生物化學，分子生物學及腦成像等。64精選版課件ppt一、研究對象（一）整體和全腦整體實驗：體內試驗離體實驗：體外試驗互為補充，相輔相成，以獲得正確的結論。65精選版課件ppt（二）腦組織培養離體腦片培養基中保溫培育代謝方面實驗（藥物的攝取和代謝）生物電方面實驗（膜電位，動作電位）66精選版課件ppt（三）腦分區腹側被蓋區伏隔核67精選版課件ppt（四）細胞和亞細胞組織的分離神經元神經膠質細胞分離獲得細胞水平的研究，毒物是否干擾代謝細胞脂質和蛋白成分的分離68精選版課件ppt（五）生物大分子的分離分離獲得DNA研究上述分子的含量、結構、功能的變化脂質糖脂糖蛋白酶探討外源化合物神經毒性作用的機制69精選版課件ppt（一）建立模擬人體神經系統病變的動物模型二、研究的方法驚厥模型電刺激/士的寧制造MPTP一甲基四苯基四氫吡啶制造震顫麻痹（破壞多巴胺能神經元）毒扁豆堿制造震顫麻痹（增加腦內的Ach）70精選版課件ppt動物震顫麻痹毒扁豆堿檳榔堿匹魯卡品腦內Ach增強（尾核）煙堿腦內DA減少（黑質和紋狀體）DA能神經元破壞Ach和DA平衡的失調是震顫麻痹的原因MPTP一甲基四苯基四氫吡啶71精選版課件ppt（二）形態學方法觀察病理形態和組織化學改變肉眼光鏡電鏡組織化學明確神經毒性作用的部位和機制72精選版課件ppt（三）電生理學方法腦電圖誘發電位肌電圖電生理明確神經毒性作用的病理生理變化膜片鉗明確作用機制