已上市藥品變更研究技術指導原則已上市藥品變更研究技術指導原則一、概述

二、基本原則及要求

三、變更內容四、驗證內容

五、參考文獻

目錄

已上市藥品變更研究技術指導原則已上市藥物制劑在生產、質量控制、使用等方面的變更研究在完成相關工作后，向藥品監督管理部門提出補充申請。需要進行臨床試驗研究的變更申請，其臨床試驗研究應經過批準后實施。變更藥品規格或包裝規格、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料、變更生產工藝、變更藥品有效期或貯藏條件、變更藥品的包裝材料和容器、變更藥品生產場地、變更藥品注冊標準等中藥注射劑變更原則另行制定一、概述已上市藥品變更研究技術指導原則根據變更對藥用物質基礎或藥物吸收、利用的影響程度，將所述及的變更劃分為三類：Ⅰ類：微小變更，無明顯影響Ⅱ類：中度變更，有影響，但變化不大Ⅲ類：重大變更，明顯影響已上市藥品變更研究技術指導原則“必要、科學、合理”原則“安全、有效及質量可控”原則如果質量標準對于藥品質量的可控性低，難以評估變更的影響，應開展質量及質量標準研究工作，提高質量標準對藥品質量的可控性研究用樣品要求1.中試以上規模；工藝有重大改變的用生產規模樣品2.藥品質量比較研究，一般采用變更前3批生產規模樣品和變更后3批樣品進行3.變更后樣品穩定性試驗，一般采用3批樣品進行3～6個月加速實驗和長期穩定性考察，并與變更前3批生產規模樣品穩定性數據進行比較。關聯變更的要求一項變更伴隨或引發的其他變更，如藥品規格的變更可能伴隨輔料的變更，按照技術要求較高的變更類別進行研究含毒性藥材制劑的要求

研究其安全性，尤其（1）含大毒（劇毒）藥材的制劑；（2）含有現代研究發現有嚴重毒性的藥材的制劑；（3）含有分類為有毒藥材，且為兒科用藥、妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑；（4）含有孕婦禁用或慎用的藥材，且功能主治為妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑。二、基本原則及要求已上市藥品變更研究技術指導原則3.1已上市中藥變更研究

變更藥品規格或包裝規格

變更藥品處方中已有藥用要求的輔料

變更生產工藝

變更藥品有效期或貯藏條件

變更藥品的包裝材料和容器三、變更內容已上市藥品變更研究技術指導原則3.2已上市化藥變更研究

變更原料藥生產工藝

變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料

變更藥品制劑的生產工藝變更藥品規格和包裝規格變更藥品注冊標準

變更藥品有效期和／或貯藏條件

變更藥品的包裝材料和容器

改變進口藥品制劑的產地

變更進口藥品制劑所用原料藥的產地以及單獨改變

進口的原料藥的產地

變更國內生產藥品制劑的原料藥產地三、變更內容已上市藥品變更研究技術指導原則研究工作需關注變更后藥品規格與原規格藥品處方、工藝、日服/用藥量等方面的一致性。（一）I類變更只涉及藥品包裝中最小包裝藥品裝量的改變，如顆粒劑、煎膏劑、糖漿劑、丸劑等包裝規格的變更；改變片劑的片重大小，膠囊劑的裝量規格等。（二）Ⅲ類變更對于緩釋/控釋制劑，應提供藥代動力學研究資料，并根據研究情況進行臨床試驗研究。3.1.1變更藥品規格或包裝規格已上市藥品變更研究技術指導原則變更輔料種類、用量、來源、型號或級別重點考察以下方面：第一，輔料的性質。是否會影響制劑藥物溶出或釋放行為，或影響制劑體內藥物吸收速度和程度。第二，制劑的特性。（一）Ⅰ類變更

變更輔料來源、型號或級別；普通制劑增加或減少輔料的用量，或增加或減少對藥物的吸收、利用不產生明顯影響的輔料；固體制劑增加胃溶型薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材料；刪除、增加或變更著色劑、芳香劑、矯味劑的種類；采用增加揮發性成分穩定性的包合材料，如β-環糊精；或使用同樣功能特性的輔料替代另一種輔料，包括用玉米淀粉替代小麥淀粉，也包括用一種型號輔料替代另一種型號的相同輔料，如用微晶纖維素PH200替代微晶纖維素PH101；起局部作用且用于完整皮膚的外用制劑中對藥物的吸收、利用不會產生明顯影響的輔料種類或用量改變，如蜂蠟替代石蠟。但特性及功能顯著不同的輔料替代，不屬于此類范疇。

3.1.2變更藥品處方中已有藥用要求的輔料（化藥類似）已上市藥品變更研究技術指導原則（二）Ⅱ類變更

口服制劑中特性及功能顯著不同的輔料替代；增加或減少可能影響藥物溶解、釋放或吸收、利用的輔料種類；起局部作用且用于完整皮膚的外用制劑中滲透促進劑的種類或用量改變；起局部作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑中對藥物的吸收、利用不會產生明顯影響的輔料種類或用量改變等。3.1.2變更藥品處方中已有藥用要求的輔料已上市藥品變更研究技術指導原則（三）Ⅲ類變更

緩釋/控釋制劑中緩釋材料種類或用量變更；外用制劑中增加或刪除對藥物吸收利用有明顯影響的輔料；起局部作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑中滲透促進劑種類或用量的改變等。

對于緩釋/控釋制劑，應提供藥代動力學研究資料，并根據其結果，進行臨床試驗研究。這些變更需要進行全面的研究和驗證工作，包括通過藥學、生物學等系列研究工作證明變更對藥品質量不會產生負面影響。3.1.2變更藥品處方中已有藥用要求的輔料已上市藥品變更研究技術指導原則生產工藝路線、方法、參數，及由于變更關鍵生產設備所引起的以上變更1.生產工藝變更：說明變更情況（包括完整的生產工藝及過程控制情況），分析產品特性，如處方組成、適應癥、臨床使用等情況，及既往藥品注冊階段以及實際生產過程中的研究和積累的數據，評估帶來的影響2.設備變更：評估是否導致生產工藝路線、方法或參數等的變更，是否導致藥物物質基礎的變化或影響藥物的吸收、利用。3.1.3變更生產工藝已上市藥品變更研究技術指導原則（一）I類變更

變更不含揮發性成分、熱敏性成分藥物的粉碎工藝（其粉碎粒度基本相同）、濃縮干燥工藝或制粒工藝（縮短受熱時間或降低受熱溫度）等，但變更為特殊的濃縮干燥方法，如微波干燥等方法，不屬于此類變更。（二）Ⅱ類變更

如變更含揮發性成分、熱敏性成分藥物的涉及受熱溫度、受熱時間的工藝操作，應進行對比研究，如藥用物質變化不大，屬于Ⅱ類變更。（三）Ⅲ類變更

工藝路線改變，包括藥材合并提取與分開提取的改變、提取溶媒種類的改變；工藝方法改變，包括純化方法由醇沉改為澄清劑處理，減壓干燥改為微波干燥等特殊干燥方法，對藥物吸收利用有明顯影響的成型工藝方法改變等；工藝參數改變，包括醇沉工藝中醇沉含醇量的改變，提取次數的改變等。3.1.3變更生產工藝已上市藥品變更研究技術指導原則（1）延長有效期；（2）縮短有效期；（3）嚴格貯藏條件；（4）放寬貯藏條件。申報的藥品有效期應不超過所進行的長期穩定性試驗考察時間。

一般屬于Ⅰ類變更。如果穩定性試驗方案與原產品上市注冊時不一致，質量控制項目和實驗方法發生改變，或者生產工藝或制劑處方發生變更等，需根據變更情況進行相應的研究工作。3.1.4變更藥品有效期或貯藏條件（化藥類似）已上市藥品變更研究技術指導原則（一）延長藥品有效期或放寬貯藏條件

這種變更是指產品生產工藝及生產質控方法、處方、質量標準、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等藥學方面情況沒有發生任何變化，且穩定性試驗是按照產品上市注冊時批準的穩定性試驗方案進行的。（二）縮短藥品有效期或嚴格產品貯藏條件

這種變更不包括因生產中的意外事件或穩定性試驗中出現問題而要求縮短產品有效期或嚴格產品貯藏條件。

3.1.4變更藥品有效期或貯藏條件已上市藥品變更研究技術指導原則變更包裝材料和容器的生產廠或供貨商，變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（包括包材的類型、容器的大小和形狀），變更包裝系統中的附屬物，變更外包裝。一般屬于Ⅰ類變更。（一）變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產廠或供應商、變更非無菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小或形狀

（二）變更直接接觸藥品的包裝材料和容器

（三）變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小或形狀

3.1.5變更藥品的包裝材料和容器（化藥類似）已上市藥品變更研究技術指導原則（四）變更固體制劑包裝系統中的干燥劑和惰性填充物（五）對藥品可能產生較顯著影響的變更

1.除（二）中提及的直接接觸藥品的包裝材料改變。

2.對于無菌制劑，影響到無菌性能的改變及其他質控指標的改變，例如：從其他包裝系統變更為預填充系統；從單劑量包裝變更為多劑量包裝；包裝容器的大小和形狀發生改變。

3.去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝。

4.包裝系統中附帶的給藥裝置或者給藥系統中可能影響到產品給藥劑量準確性的裝置部分發生變化，例如吸入劑、氣霧劑中的閥門系統。

5.變更后包裝材料在已上市的同劑型、同給藥途徑產品中未曾使用過，如新批準的包裝材料，以及外用軟膏制劑已批準的聚合物材料，在眼用軟膏制劑中未曾使用過等。3.1.5變更藥品的包裝材料和容器已上市藥品變更研究技術指導原則一般包括變更試劑、起始原料的來源，變更試劑、中間體、起始原料的質量標準，變更反應條件，變更合成路線（含縮短合成路線，變更試劑和起始原料）等。通常以變更是否在最后一步反應前來判斷。變更前后質量比較研究主要考察兩方面內容，一是雜質狀況（雜質種類、含量），二是原料藥物理性質。3.2.1變更原料藥生產工藝已上市藥品變更研究技術指導原則（一）I類變更1變更試劑、起始原料的來源。

2提高試劑、起始原料、中間體的質量標準。包括增加試劑、起始原料、中間體的新的質控項目、提高原有質控項目的限度要求，改用專屬性、靈敏度更高的分析方法等。（二）Ⅱ類變更

變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質量標準。如，這種變更可能是刪除一項不再需要或多余的檢查。（三）Ⅲ類變更主要包括：變更反應條件，變更某一步或幾步反應，甚至整個合成路線等，將原合成路線中的某中間體作為起始原料的工藝變更也屬于此類變更的范疇。3.2.1變更原料藥生產工藝已上市藥品變更研究技術指導原則3.2.2變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料

（見3.1.2）

已上市藥品變更研究技術指導原則包括變更制劑生產設備，變更制劑生產工藝，變更制劑生產過程質量控制方法及限度。（一）I類變更1增加新的生產過程質量控制方法或制訂更嚴格的質控限度。

2在片劑、膠囊、栓劑或陰道栓表面增加、刪除或修改印字、標記等。

3制劑處方和制備工藝沒有改變，僅是外形發生改變。（二）Ⅱ類變更

1、變更生產設備。如無菌生產中設計操作原理相同的另一設備，非無菌生產中設計操作原理不同的另一設備。2、變更制劑生產過程。包括物料混合時間、速度、過程，也包括無菌制劑取消終端滅菌過程中間濾過環節、濾過參數等。3.2.3變更藥品制劑的生產工藝已上市藥品變更研究技術指導原則（三）Ⅲ類變更1、制劑生產過程或生產工藝發生重大變化的，如濕法制粒干法制粒；烘箱干燥流化床干燥。

2、制劑生產工藝變更可能影響制劑控釋或緩釋特性的，如體內吸收，藥物粒度。

3、無菌生產過程變更可能影響藥品無菌保證水平的，包括：①變更產品滅菌工藝，除菌過濾滅菌工藝終端滅菌工藝；如終端滅菌工藝由殘存概率法過度殺滅法；干熱滅菌輻射滅菌。②用不同操作原理的滅菌柜替代原滅菌柜。③變更滅菌柜的藥品裝載量和裝載方式，且超出原驗證的范疇的。④變更除菌過濾過程的濾材種類或孔徑。⑤使用不同容量的凍干設備替代原凍干設備，或增加不同容量的凍干設備，新的凍干設備與原凍干設備的操作參數和總的生產時間有改變。3.2.3變更藥品制劑的生產工藝已上市藥品變更研究技術指導原則指單劑量處方中或單一包裝容器中主藥的含量（或效價）（一）I類變更如片劑、膠囊、貼劑等固體、半固體制劑包裝規格變更，注射液等液體制劑藥品包裝中單劑量藥品包裝數量改變。（二）Ⅱ類變更輔料組成及制備工藝一致，主藥/輔料比例一致：包括單一包裝重量體積發生改變；處方成比例放大縮小。主藥/輔料比例不一致：包括輔料比例變化幅度以變更規格后藥品單劑量理論重量計算，在本指導原則輔料Ⅱ類變更允許的范圍內的；原料藥活性較高，主藥規格變更，其單劑量理論重量的改變在原規格的±5%（w/w）范圍內，藥品規格變更對藥品單劑量重量影響不大。3.2.4變更藥品規格和包裝規格已上市藥品變更研究技術指導原則（三）Ⅲ類變更包括緩釋、控釋制劑的規格變更，脂質體、氣霧劑、透皮貼劑等特殊制劑的規格變更，也包括普通制劑新規格中處方的輔料比例變化幅度超出本指導原則處方Ⅱ類變更允許的范圍，或新規格中處方輔料種類發生變化等。3.2.4變更藥品規格和包裝規格已上市藥品變更研究技術指導原則一般包括變更原料藥及制劑現標準中的檢驗項目、檢驗方法、規定限度等。（一）Ⅱ類變更1、變更原料藥或制劑性狀，為了對原料藥或制劑描述更加科學和準確，而自身沒有發生任何變化。2、在原標準規定范圍內縮小限度，如原料藥和制劑經過長時間、多批次生產驗證，水分、有關物質等指標可以達到更高的水平。3、在原標準基礎上增加新的檢驗項目并規定其限度。4、隨國外藥典版本的更新或增補而引起的標準變更。5、變更鑒別方法，包括由專屬性較差的方法專屬性較好的方法；在現有鑒別方法基礎上增加一種鑒別方法；變更現有鑒別方法，其專屬性維持不變或得到提高；用近紅外（NIR）鑒別法替代現鑒別方法等。3.2.5變更藥品注冊標準已上市藥品變更研究技術指導原則（二）Ⅲ類變更如放寬原料藥或制劑控制限度；刪除原料藥或制劑質量標準中的任何內容；變更原料藥或制劑標準中有關物質、溶出度、釋放度、含量測定等檢驗方法。3.2.5變更藥品注冊標準已上市藥品變更研究技術指導原則3.2.6變更藥品有效期和／或貯藏條件（見3.1.4）已上市藥品變更研究技術指導原則3.2.7變更藥品的包裝材料和容器（見3.1.5）已上市藥品變更研究技術指導原則新產地必須已獲得所在國家或地區藥品主管當局的藥品GMP認證，而且，該變更已獲得藥品生產廠或持證商所在國家或地區藥品主管當局批準。（一）Ⅱ類變更雜質狀況（個數、含量）與原產地是一致的或在相同的范圍。變更產地不應產生新的雜質。

（二）Ⅲ類變更

如新產地產品雜質狀況與原產地產品不同等。3.2.8改變進口藥品制劑的產地已上市藥品變更研究技術指導原則變更原料藥產地，