核苷類藥物分析市場部孫偉2012年7月核苷類藥物集合治療藥物及重要研究結果相繼出現1992IFN被批準CHB治療11998LVD2REVEAL研究：病毒載量與肝硬化/肝細胞癌的關系7,8*核準上市的首年

1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix?(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera?(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys?(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude?(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo?(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread?(tenofovir)EUSPC.Feb2007.2003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF1020042006Liaw等的研究:

抗病毒療法能減緩慢性乙型肝炎的病情進展4治療藥物及重要研究結果相繼出現根據重要研究結果及藥物出現時間分為以下階段：1992年之前，疾病缺少認識，治療缺少選擇1992-1999年，抗病毒意識不強，顧慮較多1999-2003年，LAM上市、開創新紀元，抗病毒治療是關鍵2003年之后，指南出臺、新的研究結果發布、多個新藥上市，進一步確立和鞏固了抗病毒在慢乙肝治療中的地位未來新時代1992年之前，疾病缺乏認識

治療缺少選擇1992年之前，慢乙肝的臨床治療一般措施：如飲食、休息等輔助和對癥治療保肝藥：如ATP、CoA、葡萄糖蜷酸內酯等緩解炎癥藥物：如甘草酸、苦參堿等降酶藥物：如聯苯雙酯、垂盆草、肝炎靈等退黃藥：如甘草酸、苯巴比妥等中醫藥治療保肝降酶是治療慢性乙肝的主流，追求的治療目標是肝功能正常，對病毒復制的危害缺乏認識1992-1999年，抗病毒意識不強，顧慮較多，配套的病毒診斷技術相對落后普通-干擾素治療HBeAg陽性慢乙肝薈萃分析37%33%8%2%17%010203040HBVDNA<106拷貝/mLHBeAg消失HBsAg清除干擾素未治療12%對15個RCTs的薈萃分析(837例病人)IFN5to10MIU每周三次，4至6個月病人比例％Wong,DKH,etal,AnnInternMed.1993;119:312-323IFN治療后取得HBeAg血清轉換對臨床結局的影響84Niederauetal.NEngJMed1996病人生存率無并發癥患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治療獲得HBeAg清除1.00.80.60.40.2IFN治療未獲得HBeAg清除P=0.004*P=0.018**AccordingtotheproportionalhazardsmodelIFN用于慢乙肝治療HBVDNA的抑制HBeAg的血清學轉換肝功能失代償顯著減少病人存活率提高lauDTetal.Gastroenterology1997,113:1660LinSMETAL.Hepatology1999,29(3):971干擾素沒有滿足臨床需求應答率低需要注射給藥不良反應明顯諸多的絕對禁忌癥和相對禁忌癥患者，比如肝功能失代償患者等但是1999年，LAM上市揭開了核苷類似物治療慢乙肝的新紀元。抗病毒治療是關鍵。1999年第一個核苷類似物:拉米夫定1993年進入臨床研究1998年批準用于治療慢性乙型肝炎1999年在中國上市作用機制：口服吸收迅速拉米夫定三磷酸鹽為其活性形式HBVDAN聚合酶競爭性的抑制劑不抑制cccDNA拉米夫定帶來的HBVDNA抑制DienstagJL,etal.LamivudineasinitialtreatmentforchronichepatitisBintheUnitedStates.NEnglJMed1999;341:1256-63.血清HBVDNA轉陰率(%)WeeksPlaceboLamivudine拉米夫定可延緩肝硬化疾病進展疾病進展患者的比例%安慰劑(n=215)ITT人群拉米夫定(n=436)p=0.001月拉米夫定安慰劑P=0.00121%9%Liawetal,NEnglJMed2004,351:1521-1531.

拉米夫定可減少肝癌的發生安慰劑

(n=215)拉米夫定

(n=436) 時間（月）拉米夫定安慰劑P=0.0477.4%3.9%診斷為HCC的患者比例(%)LiawYF,etal.LamivudineforpatientswithchronichepatitisBandadvancedliverdisease.NEnglJMed2004;351:1521-31.拉米夫定的耐藥性臨床：

治療6～9個月后發生抗藥性機理：

HBV-DNA聚合酶發生YMDD變異突變的HBV對LAM耐藥IC50升高>1000倍后果：無效復發肝功能惡化ManagementofantiviralresistanceinpatientswithchronichepatitisB.AntiviralTherapy9:679-693目前乙肝抗病毒治療的優缺點核苷類似物聚乙二醇干擾素口服需皮下注射副作用少副作用常見僅有抗病毒作用同時具有抗病毒和免疫調節作用強力抑制HBVDNAHBVDNA抑制作用較弱HBsAg血清轉換率低HBsAg血清轉換更常見需要長期治療療程確定耐藥率高無耐藥風險

2003，新的研究結果發布、多個新藥上市，進一步確立抗病毒在慢乙肝治療中的地位重要研究結果一：臺灣隊列研究(臺灣隊列研究:3851例HBsAg陽性者經13年隨訪)ChenCJ.JHepatol2005,42:16(A35)病毒載量與肝癌的累積發生率密切相關重要研究結果二：

生存時間與基線HBV病毒載量密切相關1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函數生存時間(年)HBVDNA<103

cp/mL低水平HBVDNA1.6x103-<105cp/mLRR=1.8(0.5-5.8)高水平HBVDNA>105cp/mLRR=9.9(3.2-31.0)ChenGetal,55thAASLD,November2004,Boston,MAPoster1362重要研究結果三：

血清HBVDNA水平與肝組織病變的相關性基線HBVDNA水平,log10copies/mLlog10HBVDNA中位數的降低

組織學活動度（HAI）在未經抗病毒治療患者中，HAI與HBVDNA的相關性(r=0.78;P=0.0001)在經過抗病毒治療的患者中，HAI與HBVDNA改變的相關性(r=0.96;P<3x10-6)Mommeja-MarinH,etal.Hepatology.2003;37:1309-1319.對26個前瞻性研究的回顧024681012024681012–2–101234512345HAI評分的中位改善指南的出臺明確了慢乙肝治療的目標和策略新藥物和診斷技術的進步:臨床指南的更新2001200520072004200620082003APASL7AASLD9Keeffe指南10APASL11Keeffe指南8Keeffe指南5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL1NIH132009EASL121.APASLworkingparty.JGastroenterolHepatol2000;15:825–841.2.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2001;34:1225-1241.

3.LiawYF,etal.

LiverInt.2005;25:472-489.4.TheEASLJury.JHepatol2003;39:S3–S25.5.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2004;2:87–106.6.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2004;39:857–861.7.LiawYF,etal.

LiverInt2005;25:472–489;

8.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2006;4:936–962.9.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507–539.

10.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315-1341.11.LiawYF,etal.

HepatolInt.2008;2:263–283.12.EASL.

JHepatol2009;50:227–242.13.SorrellMF,etal.AnnInternMed2009;150:104-110.慢乙肝治療目標組織學改善HBVDNA

轉陰(<300copies/mL)抗-HBe

血清學轉換預防并發癥延長生存期治療療程HBeAg

消失ALT

復常HBeAg(+)

患者初始應答持續應答持久抑制乙肝病毒復制短（近）期目標長（遠）期目標AsiaPacificConsensusStatement2008.LiawY-F,etal.HepatolInt.DOI10.1007/s12072-008-9080-3.治療結果（1年）：HBeAg陽性患者的HBVDNA轉陰率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述臨床試驗采用不同的HBVDNA檢測方法，且非頭對頭比較；治療結果（1年）：HBeAg陰性患者的HBVDNA轉陰率上述臨床試驗采用不同的HBVDNA檢測方法，且非頭對頭比較；EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.治療結果（1年）：HBeAg陽性患者的HBe血清轉換率上述臨床試驗采用不同的HBVDNA檢測方法EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.HBsAg血清轉換:臨床終點的‘冠軍’A.Lok.Oralcommunication.ShanghaiIntLiverCongress2006LVD1ETV*5LdT?2,3ADV?1TDF§4核苷（酸）初治患者6年的耐藥率比較§第72周時HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就無法完全確定對TDF單藥治療的耐藥性。5,6

*耐藥的累積概率;?

初治HBeAg(+);?初治HBeAg(-);N/A無法獲得第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年0.5%0%§46%3%25%第1年0.2%0%23%0%5%第5年––70%29%1.2%第6年––––

72周1.LocarniniS.HepatolInt.2008;2:147-51.2.LaiCL,etal.NEnglJMed,2007;357:2576-8;3.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486-95.4.Snow-LampartA,etal.AASLDOct31–Nov4,2008,SanFrancisco,USA.OralPresentation977Hepatology2008;48:745A.5.D.J.Tenney,etalENTECAVIRMAINTAINSAHIGHGENETICBARRIERTOHBVRESISTANCETHROUGH6YEARSINNAIVEPATIENTSEASL2009annualmeetingAbstract#20.6.Tenneyetal.EASLApril22–26,2009,Copenhagen,Denmark,OralPresentation1761.–1.2%較理想的抗病毒藥物強效的

病毒抑制避免耐藥+預防病情進展長期持久的

病毒抑制CHB最終

治療目標1–31.LiawYF,etal.HepatolInt2008;2:263–283.2.LokASF&McMahonB.Hepatology2007;45:507–539.3.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterologyHepatol2008;6:268–274.處方資料比較分子結構適應癥規格用法用量（肝腎功能）警告或注意事項現有的口服抗病毒藥物LVDLdTClevudineADVTDFETV環戊烷/烯ZeffixSummaryofProductCharacteristics（SPC）;SebivoSPC;BaracludeSPC;HepseraSPC;VireadSPC.L-核苷無環磷酸鹽化合物顯著差異LAM、LAM-TP結構模式圖拉米夫定：2’3’-雙脫氧-3’-硫代胞嘧啶

LAMNNNH2OOOHNNNH2OOOppp

LAM-TPSS阿德福韋酯：5’-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環類似物微小差異雙磷酸阿德福韋(ADVDP)三磷酸脫氧腺苷酸(dATP)替比夫定：天然胸腺嘧啶脫氧核苷的自然L-對映體HNNCH3OOOOHOHLDT、LDT-TP結構模式圖HNNCH3OOOOOHppp恩替卡韋:環戊基鳥嘌呤核苷類似物ETV化學結構ETV立體結構1S3R4SH2ONHNNNH2NOOHOHCH2核苷（酸）類似物抗HBV的作用機制適應癥

有HBV活動復制證據，并伴有ALT或AST持續升高或肝臟組織學活動性病變的、肝功能代償的成年CHB規格、用法用量拉米夫定：100mg，100mg/天，飯前飯后均可；替比夫定：600mg，600mg/天，飯前飯后均可；阿德福韋：10mg，10mg/天，飯前飯后均可；恩替卡韋：0.5mg/1mg，0.5mg/天，空腹或餐前、餐后至少2個小時；拉米夫定治療發生病毒血癥或出現拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1mg;替諾福韋：300mg，300mg/天，與食物同服核苷類藥物安全性比較妊娠期婦女抗病毒治療的合理用藥核苷（酸）類似物拉米夫定FDA對妊娠分類的定義阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定妊娠分類C類動物實驗中有致畸危險，在人類中尚不清楚+C類動物實驗中有致畸危險，在人類中尚不清楚C類動物實驗中有致畸危險，在人類中尚不清楚B類動物實驗中未發現危險，在人類中尚不清楚核苷類藥物臨床不良反應比較恩替卡韋致癌性在小鼠和大鼠口服恩替卡韋的長期致癌性研究中，藥物暴露量大約分別是人類最高推薦劑量（1.0mg/每天）的42倍（大鼠）和35倍（小鼠）。在上述研究中，恩替卡韋致癌性出現陽性結果。目前尚不清楚本品嚙齒類動物致癌性試驗的結果能否預測本品對人體的致癌作用。諾華“素比伏門”合肥市司法鑒定科學技術研究所出具的司法鑒定報告稱，李立力系服用抗乙肝病毒藥物替比夫定所致的肌損害基礎上，改用抗乙肝病毒藥物拉米夫定進一步加重其肌損害，終至廣泛的橫紋肌溶解，并繼發代謝性酸中毒以及心、肺、腎等多器官損害，引起多器官功能衰竭死亡，屬嚴重藥物不良反應病例。2008年，歐洲藥品管理局(EMEA)就曾發布服用“替比夫定(素比伏)”風險警告，并建議在素比伏的說明書中加入警告，警示醫生“慢性乙肝患者使用素比伏存在發生周圍神經病變的風險”。EMEA同時警告稱，已有使用素比伏發生周圍神經病變的病例。隨后，這一風險警告出現在國家食品藥品監督管理局網站上，歸類欄目是“藥品風險快訊”。

優化治療長治久安賀普丁優化治療長治久安通過基線參數和24周應答情況選擇患者，預后良好唯一被證實通過長期治療可以有效延緩疾病進展唯一被證實通過長期治療可以減少肝癌發生長期使用超過10年，適用人群廣泛，安全性好賀甘定選擇賀甘定的原因國產化拉米夫定，質優價廉，更貼近中國乙肝患者廣生堂藥業和中國藥科大學又一合作成果，質量可靠，您的信心之選申請多項國家專利，技術含量高，療效確切序號企業名稱劑型商品名晶型有關物質1福建廣生堂藥業片劑阿甘定M1.0%2葛蘭素史克片劑賀維力I6.0%3天津藥物研究院片劑代丁V3.0%4江蘇正大天晴膠囊名正E1.5%5浙江福韋藥業片劑久樂3.2%6齊魯制藥片劑億來芬3.0%7山東魯抗辰欣藥業片劑丁賀無晶型3.0%阿德福韋酯晶型是物質的一種存在方式,更多的是影響物質的理化性質，如溶解度、熔點等。阿德福韋酯是一種多晶型的物質。并沒有循證醫學證據證明，各種晶型的優劣

1.頭對頭對照研究

2.生物利用度高

3.療效更好雜質最少的阿德福韋酯阿甘定阿甘定雜質最少的阿德福韋酯同酯，不同質賀維力絕加選擇無出其右賀普丁延緩進展長治久安賀普丁+賀維力賀普丁乙肝肝硬化抗病毒治療的基礎用藥賀普丁唯一被證實能有效延緩肝硬化進展賀普丁+賀維力：聯合治療肝硬化，更強效抑制病毒賀普丁+賀維力：聯合治療肝硬化，耐藥率低賀普丁+賀維力：聯合治療肝硬化，安全性好名正·言順言之有理的選擇順利進行抗病毒治療長期抗病毒的最佳選擇名正持久低耐藥安全無交叉E晶型膠囊制劑，活性更高慢性乙型病人抗病毒治療的一線用藥長期治療HBeAg陰性患者的首選用藥拉米夫定耐藥患者的首選用藥肝移植前后標準用藥之一肝硬化患者核苷類似物的用藥首選HBeAg血清轉換的應答持續率最高代丁事實勝于雄辯循證鑄就輝煌中國循證醫學證據最多的國產阿德福韋酯HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者一線治療的基礎用藥HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者長期治療的明智選擇拉米夫定耐藥患者治療的首選用藥慢性乙型肝炎肝硬化患者治療的理想選擇恩替卡韋商品名廠家劑型博路定施貴寶片劑潤眾正大天晴分散片和恩海南康聯分散片恩甘定廣生堂膠囊博路定年復一年抵御耐藥第一時間第一選擇治療核苷初治慢性乙肝患者：強效+高基因屏障拉米夫定耐藥患者不同治療方案的耐藥發生耐藥發生率（%）S.J.Hadziyannis,I.Rapti;AASLD2008Abstract924.DJ.Tenneyetal.APASL2008abstractPL02ColonnoetalAASLD2006，43％0％16％潤眾讓更多慢乙肝患者受益的恩替卡韋潤眾與進口恩替卡韋人體生物等效潤眾吸收速率顯著快于進口恩替卡韋（單次給藥）潤眾與進口恩替卡韋主要藥動學參數無顯著性差異（多次給藥）潤眾平均生物利用度是進口恩替卡韋的107.5±24.7%（單次給藥）潤眾平均生物利用度是進口恩替卡韋的110.5±36.4%（多次給藥）抗擊乙肝全面贏定和恩恩替卡韋+初治患者=快速強效，長期保障慢乙肝初始治療的優選用藥強效+高基因屏障，為治療提供雙重保護價格合理，長期使用有保障具有原研恩替卡韋生物等效、更嚴格的質量標準、更優越的劑型恩甘定強效抑制乙肝病毒健康未來輕松抵達恩替卡韋膠囊劑即將率先上市選擇素比伏贏在雙達標素比伏高血清轉換率強病毒抑制基線ALT≥2×ULN且HBVDNA<9log10copies/mL的HBeAg陽性患者47%HBeAg血清轉換和77%HBVDNAPCR檢測不到（104周療效）基線HBVDNA<7log10copies/mL的HBeAg陰性患者89%HBVDNAPCR檢測不到和97%無耐藥（104周療效）THANKTOU演講完畢，謝謝觀看！77歐債危機3解救方案1歐債危機簡介4近年動態聚焦2危機原因深究5歐債危機與中國歐債危機的全面觀歐債危機78相關概念主權債務：指一國以自己的主權為擔保向外，不管是向國際貨幣基金組織還是向世界銀行，還是向其他國家借來的債務主權債務違約:現在很多國家，隨著救市規模不斷的擴大，債務的比重也在大幅度的增加主權信用評價:體現一國主權債務違約的可能性，評級機構依照一定的程序和方法對主權機構（通常是主權國家）的政治、經濟和信用等級進行評定，并用一定的符號來表示評級結果。1歐債危機簡介79歐債危機，全稱歐洲主權債務危機，是指自2009年以來在歐洲部分國家爆發的主權債務危機。歐債危機是美國次貸危機的延續和深化，其本質原因是政府的債務負擔超過了自身的承受范圍。歐債危機簡介80開端三大評級機構的卷入發展比利時，西班牙陷入危機蔓延龍頭國受到影響升級7500億穩定機制達成歐債危機簡介發展過程811歐債危機簡介歐豬五國PIIGS（PIIGS—歐債風險最大的五個國家英文名稱第一個字母的組合）希臘——債務狀況江河日下

葡萄牙——債務將超經濟產出西班牙——危險的邊緣意大利——債務狀況嚴重愛爾蘭——債務恐繼續增加82目前，希臘屬歐盟經濟欠發達國家之一，經濟基礎較薄弱，工業制造業較落后。海運業發達，與旅游、僑匯并列為希外匯收入三大支柱。農業較發達，工業主要以食品加工和輕工業為主。希臘已陷入經濟衰退5年，債務危機持續2年多，已經給希臘經濟、政治和社會帶來了極大的破壞。嚴重經濟衰退帶來的直接后果是，失業率高企，民眾生活每況愈下。與此同時，政府收入銳減，償債目標一再被推遲。2011年11月，希臘失業率高達21%，超過100萬人待業。。目前，希臘社會階層情緒對立嚴重，普通民眾認為，正是當權者無所作為，才將這個國家引向了目前這種災難性局面。而政府官員普遍存在的貪污腐敗和無所作為，更是加重了民眾的不滿。希臘債務危機83葡萄牙是發達國家里經濟較落后的國家之一，工業基礎較薄弱。紡織、制鞋、旅游、釀酒等是國民經濟的支柱產業。軟木產量占世界總產量的一半以上，出口位居世界第一。經濟從2002年起有所下滑，2003年經濟負增長1.3%。2004年國內生產總值為1411.15億歐元，經濟增長1.2%。2005年國內生產總值為1472.49億歐元，人均國內生產總值為13800歐元，經濟增長率為0.3%。葡萄牙債務危機842010年1月11日，穆迪警告葡萄牙若不采取有效措施控制赤字將調降該國債信評級。

2010年4月，葡萄牙已經呈現陷入主權債務危機的苗頭。葡萄牙當時的公共債務為GDP的77%，與法國處于相同水平；但是，企業以及家庭、人均的債務均超過了希臘和意大利，高達GDP的236%，葡萄牙債券已被投資者列為世界上第八大高風險債券。2011年3月15日，穆迪把對葡萄牙的評級從A1下調至A3。穆迪稱，葡萄牙將面對很高的融資成本，是否能夠承受尚難預料，該國財政緊縮目標能否如期實現也存在變數。再考慮到全球經濟形勢仍不明朗、歐洲中央銀行可能提高利率以及高油價帶來更高經濟運行成本，該機構決定下調該國主權信用評級。85惠譽2010年12月把葡萄牙主權信用評級從“AA－”調低至“A＋”2011年3月25日，標普宣布將葡萄牙長期主權信貸評級從“A-”降至“BBB”，3月29日，標普宣布將葡萄牙主權信用評級下調1級至BBB-2011年4月1日，惠譽下調葡萄牙評級，將其評級下調至最低投資級評等BBB-。稱債臺高筑的葡萄牙需要救援。2011年4月，葡萄牙10年期國債的預期收益率已經升至9.127%，創下該國加入歐元區以來的新高。與此同時葡萄牙將至少有約90億歐元的債務到期，葡萄牙政府實在支撐不住了，既沒錢、沒法償還到期的債務，又沒有有效的融資途徑，不得不提出經濟救援申請。86房地產泡沫是愛爾蘭債務危機的始作俑者。2008年金融危機爆發后，愛爾蘭房地產泡沫破滅，整個國家五分之一的GDP遁于無形。隨之而來的便是政府稅源枯竭，但多年積累的公共開支卻居高不下，財政危機顯現。更加令人擔憂的是，該國銀行業信貸高度集中在房地產及公共部門，任何一家銀行的困境都可能引發連鎖反應。愛爾蘭5大銀行都瀕臨破產。為了維護金融穩定，愛爾蘭政府不得不耗費巨資救助本國銀行，把銀行的問題“一肩挑”，從而導致財政不堪重負。財政危機和銀行危機，成為愛爾蘭的兩大擔憂。史上罕見，公共債務將占到GDP的100%。消息一公布，愛爾蘭國債利率隨即飆升。愛爾蘭十年期國債利率已直抵9%，是德國同期國債利率的三倍。由此掀開了債務危機的序幕。房地產業綁架了銀行，銀行又綁架了政府，這就是愛爾蘭陷入主權債務危機背后的簡單邏輯。

愛爾蘭債務危機872011年9月19日，標普宣布，將意大利長期主權債務評級下調一級，從A+降至A，前景展望為負面。在希臘債務危機愈演愈烈之際，意大利評級下調對歐洲來說無疑是雪上加霜。2010年意政府債務總額已達1.9萬億歐元，占GDP比例高達119%，在歐元區內僅次于希臘。由于意大利債務總額超過了希臘、西班牙、葡萄牙和愛爾蘭四國之和，因此被視為是“大到救不了”的國家。意大利債務危機88

意大利和其他出現債務危機的歐洲國家所面臨的，并不是簡單收支失衡問題，而是根本性的經濟擴張動能不足問題。這些南歐國家在享受高福利的同時，卻逐漸失去全球經濟競爭力。其不同程度存在的用工制度僵化、創新能力低、企業活力不足、偷稅以及政治內耗劇烈等，是解決債務危機的重要障礙。然而，目前意政府乃至整個歐元區在應對債務危機上，還僅僅以緊縮開支、修復政府短期資產負債表為主攻方向，在體制性改革問題上卻重視不夠。倘若這些陷入危機的南歐國家不進行一番傷筋動骨的體制性改革，債務危機將無法獲得根本性解決。892011年10月7日，惠譽宣布將西班牙的長期主權信用評級由“AA+”下調至“AA-”，評級展望為負面。2011年10月18日，繼惠譽和標普之后，穆迪也宣布將西班牙的主權債務評級下調兩檔至A1，前景展望為負面經濟疲軟、財政“脫軌”，加上超高的失業率和低迷的房地產市場讓西班牙已不堪重負。該國經濟增長乏力、財政債臺高筑和房地產市場萎靡不振，以及這些問題之間不斷加深的負面反饋效應。西班牙債務危機901.影響歐元幣值的穩定2.拖累歐元區經濟發展3.延長歐元區寬松貨幣的時間4.歐元地位和歐元區穩定將經受考驗5.威脅全球經濟金融穩定1歐債危機簡介主要影響91crisis2整體經濟實力不均1協調機制與預防機制的不健全3歐元體制天生弊端4.歐式社會福利拖累6歐洲一體化進程5民主政治的異化:2歐債危機形成原因921.歐元區內部機制：協調機制運作不暢，預防機制不健全,致使救助希臘的計劃遲遲不能出臺，導致危機持續惡化。

2.整體經濟實力薄弱：遭受危機的國家大多財政狀況欠佳，政府收支不平衡在歐元區內部存在嚴重的結構失衡問題，地域經濟水平的差異和經濟結構差異導致債務危機國家的競爭力削弱；

3.歐元體制天生弊端：作為歐洲經濟一體化組織，歐洲央行主導各國貨幣政策大權，歐元具有天生的弊端，經濟動蕩時期，無法通過貨幣貶值等政策工具，因而只能通過舉債和擴大赤字來刺激經濟,《穩定與增長公約》沒有設立退出機制；2債務危機形成原因主要原因934.歐式社會福利拖累：高福利制度異化與人口老齡化，希臘等國高福利政策沒有建立在可持續的財政政策之上(凱恩斯主義財政政策的長期濫用)，歷屆政府為討好選民，盲目為選民增加福利，導致赤字擴大、公共債務激增，償債能力遭到質疑。

5.民主政治的異化:6.歐盟內部：德國堅定地致力于構建“一體化”歐洲的戰略，法國有相同的意向，但同時也希望通過“歐洲一體化”來遏制德國。德法有足夠的經濟實力和雄厚的財力在歐債危機之初，甚至現在在很短時間內疚可遏制危機蔓延并予以解決。之所以久拖不決，其根本目的在于借歐債危機之“機”，整頓財政紀律（特別市預算權），迫使成員國部分讓出國家財政主權，以建立統一的歐洲財政聯盟，在救助基金及歐洲央行的配合下，行使歐元區“財政部”的職能，以便加速推進歐洲一體化進程2債務危機形成原因主要原因941評級機構2財務造假3積稅與就業4EU引起威脅2債務危機形成原因關于評級機構及其他95二、1.評級機構:美國三大評級機構則落井下石，連連下調希臘等債務國的信用評級。(2009年10月20日，希臘政府宣布當年財政赤字占國內生產總值的比例將超過12%，遠高于歐盟設定的3%上限。隨后，全球三大評級公司相繼下調希臘主權信用評級，歐洲主權債務危機率先在希臘爆發。)至此，國際社會開始擔心，債務危機可能蔓延全歐，由此侵蝕脆弱復蘇中的世界經濟。2財務造假埋下隱患：希臘因無法達到《馬斯特里赫特條約》所規定的標準，即預算赤字占GDP3%、政府負債占GDP60%以內的標準，于是聘請高盛集團進行財務造假，以順利進入歐元區。3.稅基與就業不樂觀：經濟全球化深度推進帶來稅基萎縮與高失業4．歐盟的威脅：馬歇爾計劃催生出的歐共體，以及在此基礎上形成的歐盟，超出了美國最初的戰略設定，一個強大的足以挑戰美元霸主地位的歐元有悖于美國的戰略目標。

2債務危機形成原因關于評級機構及其他961歐盟峰會成果（2011.10）2歐盟峰會成果（2011.12）3宋鴻兵3解救方案97一、銀行體系注資問題

3解救方案之10月峰會歐盟被迫采取一系列措施提供流動性，借以穩定銀行體系：歐洲央行聯合美聯儲、英國央行、日本央行和瑞士央行在3個月內向歐洲銀行提供無限量貸款；歐洲央行重啟抵押資產債券的收購；歐洲央行重新發放12個月期銀行貸款。在此次峰會上，歐盟領導人達成一致，要求歐洲90家主要商業銀行在2012年6月底前必須將資本金充足率提高到9%。銀行國別資本補充額度（單位：億歐元）希臘300西班牙262意大利147葡萄牙78法國88德國52總計約1060983解救方案之10月峰會二、EFSF擴容問題實現“EFSF的杠桿化操作”，即以目前現有資金向高比例債券提供擔保，主要分為兩種方式：方式一：按20-25%的比例，用EFSF剩余資金額度為新發債券提供“信用增級”，投資者購買債券時可以購買“風險保險”，從而使債券獲得EFSF的擔保，當債券出現違約損失時，債權人可以從EFSF獲得至少20%的面值補償；方式二：依托EFSF成立“特別用途工具”（也有稱“特別用途投資工具”，縮寫為SPV/SPIV），吸納歐盟以外民間或主權基金以充實EFSF可用資金額度。993解救方案之10月峰會三、希臘主權債務減記問題歐盟和IMF：1090億歐元援助貸款銀行等私人投資者：自愿減記21%私人債僅減記幅度第二輪救助計劃所需資金21%252050%114060%1090私人債僅減記幅度與第二輪救助希臘計劃所需資金對比1003解救方案之12月峰會一、達成“新財政協議”財政協議的主要內容包括：1.政府預算應實現平衡或盈余，年度結構性赤字不得超過名義GDP的0.5%；2.成員國超過歐盟委員會設定的3%的赤字上限，將受到歐盟制裁，除非多數歐元區成員國反對；3.債務占比超過60%的國家，其債務削減數量指標的細則必須依據新的規定；歐盟將加強對成員的財政監督和評估，有權要求涉嫌違反《穩定與增長公約》的成員國重新修改預算；4建立并落實各成員國政府債券發行計劃事先報告制度5.加強財政一體化；加強協調與管理，強化歐元區。1013解救方案之十二月峰會二、強化EFSF和ESM強化EFSF：迅速實施EFSF的杠桿化擴容方案；歡迎歐洲央行作為EFSF介入市場操作的代理機構；EFSF將繼續發揮作用，為已啟動的項目提供融資。調整ESM：ESM提前至2012年7月啟動；歐盟委員會和歐洲央行為維護金融和經濟穩定，可對金融援助做出緊急決定，達到85%多數同意即可；實繳資本和ESM已發放貸款的比率維持在15%以上。（同時運行，強化救助能力）

1023解救方案之12月峰會三、向IMF注資，提高救助資金的融資規模“雙邊貸款”：共注資2000億歐元歐元區國家央行：1500億歐元非歐元區國家：500億歐元1033解救方案之宋鴻兵建議化解危機的辦法：一、財政同盟（效仿美國統一的財政部所具備的轉移支付的功能）二、歐洲央行（ECB）入市，收購流動性差的資產三、發行歐盟債券四、銀行同盟，使銀行資本能夠跨境自由流動1042014--06情況好轉，恢復態勢良好各項經濟指標觸底回升財政監管、金融監管機制2014--07歐債危機重演趨勢增加歐洲股市全線大跌的元兇“歐洲銀行業”歐版QE計劃遲遲未公布（量化寬松，簡稱QE，是一種貨幣政策，主要指各國央行通過公開市場購買政府債券、銀行金融資產等做法。）4歐債危機新動態（2014-06至今）1052014--09急性后逐漸平息轉入“慢性期”金融市場危機將漸漸“轉移”成實體經濟減速低增長、高通脹2014--10增長遲滯的頑固期大規模的債務負擔危機引發的并發癥（失業差距南北分化）2014年歐盟經濟增長率進入了1.3%，歐元區只有0.8%4歐債危機新動態1062014--11歐央行進一步放寬貨幣政策量化寬松政策(QE)央行的資產負債表將增加1萬兆歐元2015--01歐債危機持續發酵歐元貶值創出九年新低（2014年歐盟債務率85.6%，這個數據應該說比2009年爆發債務危機數據還是呈上升的趨勢。）希臘的退出歐元區風險4歐債危機新動態1072015--04希臘重回歐債危機希臘短期國債連續七周遭拋售短期國債收益率飆升至28%（收益率越高，投資者越不感興趣。）評級至“垃圾級”20