急性白血病診療常規【相關檢查項目】常規檢查一.化療前完成以下檢查1、血常規+血涂片+網織紅細胞2、尿常規、大便常規+潛血、血型、Rh因子3、MIC分型（1）形態學：骨髓涂片、細胞化學染色，包括過氧化物酶、糖原染色，必要時作脂酶（非特異性脂酶及氟化鈉抑制試驗、特異性脂酶、脂酶雙染色）（2）免疫表型（取骨髓5毫升，肝素抗凝，若白細胞計數高且白血病細胞比例也高者可取周圍血細胞遺傳學：APL/RARα融合基因；Ph1染色體和/或bcr/abl融合基因；MDR-1基因表達和/或P-170。（3）血液生化：肝腎功能、電解質、血糖、乙肝5項、抗HCV、抗HIV、血尿酸；擬用左旋門冬酰胺酶者，加查血清淀粉酶、凝血酶原時間和活動度、纖維蛋白原。擬用蒽環類藥物及三尖杉類藥物者加查心肌酶譜。4、胸片、心電圖、腹部B超。5、細菌學檢查：咽、鼻拭子培養；皮膚、黏膜破潰炎癥處，應做局部拭子培養；懷疑肛周感染者應做肛周拭子培養；下呼吸道感染者做痰培養。高熱、寒戰原因不明者應連續做血培養2-3次，且宜在使用抗生素前抽取。6、AML-M3，或伴全身廣泛出血者，做DIC全套檢查（3P試驗、優球蛋白溶解時間、FDP定量、纖維蛋白原半定量、PT+A、APTT、D-二聚體等）7、ALL及AML-M4、M5行腰椎穿刺，檢測顱內壓及腦脊液常規、生化、找幼稚細胞，同時鞘內注藥。二.化療中及化療間期的檢查：1、化療中血常規每周2次，白細胞或血小板明顯下降者每1-2天1次，使用全反式維甲酸后白細胞明顯上升者也應每1-2天查一次，化療間期每周1次。白細胞分類，原則上每周1次必要時可增加檢測次數。2、尿常規、大便常規+潛血，每1-2周1次。化療期間特別注意尿PH及尿酸結晶。3、肝腎功能、電解質、血糖、血尿酸等至少每周1次，異常時及時復查。乙肝5項、抗HCV、抗HIV等每4周一次。4、用蒽環類藥物及三尖杉類藥物、大劑量阿糖孢苷者每療程前后均需查心電圖、心肌酶譜。5、用左旋門冬酰胺酶者，用藥前做皮試，皮試液濃度為10單位/0.1毫升。每療程前后查肝功能、PT+A、血糖、血清淀粉酶。6、AML者完全緩解后行腰穿檢查及鞘內給藥。【診斷標準】一、形態學分型（FAB分型）（一）AML1、M1（粒細胞未分化型）：BM原始細胞I型及II型占非紅系有核細胞（NEC）90%及以上。2、M2（粒細胞部分分化型）：BM原始細胞I型及II型占非紅系細胞（NEC）30-89%，單核細胞＜20%，分化的粒細胞＞10%。3、M3（顆粒增多的早幼粒細胞型）：BM中以顆粒增多的異常早幼粒細胞增生為主，在NEC中＞30%。又分三種類型：①粗顆粒型（M3a）②細顆粒型（M3b）③變異型（M3v）：BM形態近似M3a或M3b，但周圍血早幼粒細胞胞核為雙葉、多葉或腎形，胞漿中嗜天青顆粒少，甚至缺如，而部分細胞仍程典型的異常早幼粒細胞形態。4、M4（粒-單細胞型），有下列幾種情況：BM中NEC的原始細胞＞30%，原粒及以下各階段細胞占30-79%，各階段單核細胞＞20%和/或外周血原粒＞5×109/L。另有M4變異型，稱M4E0，嗜酸細胞＞NEC的5%，且胞漿中同時出現嗜堿性顆粒，和/或伴不分葉的嗜酸性粒細胞，染色體畸形（ivt16）5、M5（單核細胞型）：又分為M5a（原始單核細胞型）及M5b；前者BM中原始細胞＞或=80%，后者則＞30%。6、M6（紅白血病）：BM中原始細胞占NEC的30%及以上，紅系占有核細胞總數的50%及以上。7、M7（巨核細胞型）：BM原始巨核細胞≥30%。還需電鏡檢查血小板過氧化物酶陽性，或免疫學檢查血小板膜蛋白IIb/IIIa或因子VIII相關抗原陽性。（二）ALLL1：胞體小，較一致；胞漿少；核型規則、核仁小而不清楚，少見或不見。L2：胞體大，不均一；胞漿常較多；核型不規則，常呈凹陷、折疊。核仁清楚，一個或多個。L3：胞體大，均一；胞漿多，深蘭色，有較多空泡，呈蜂窩狀；核型規則。核仁清楚，一個或多個。二、細胞化學染色（一）過氧化物酶染色（POX）、蘇丹黑染色（SSB）染色AML陽性，ALL陰性。（＞3%為陽性）（二）脂酶染色α萘酚醋酸脂酶（α-NAE），單核細胞強陽性，且被氟化鈉抑制；粒細胞陽性不被氟化鈉抑制。萘酚AS-D氯醋酸酶（NAS-D-CAE），粒細胞陽性，M3的早幼粒細胞呈強陽性，單核細胞陰性。脂酶雙重染色，原、早幼粒細胞呈蘭色，原、幼單核細胞呈暗紅色。α丁酸萘酚脂酶（α-NBE），單核細胞強陽性，且被氟化鈉抑制，粒細胞陰性或弱陽性。（三）糖原染色（PAS反應）幼紅細胞及原、幼淋巴細胞呈陽性，單核、巨核細胞呈弱陽性。（四）酸性磷酸酶（ACP）染色T淋巴細胞及巨核細胞呈強陽性，原、幼粒及單核細胞陽性。（五）血小板過氧化物酶染色電鏡下巨核細胞膜及內質網陽性。三、免疫學分型根據急性白血病細胞表面分化抗原的不同進行分型。（一）ALL各亞型細胞表面主要陽性標志1.裸型（Null-ALL）HLA-DR，其他CD大多數陰性。2.普通型（C-ALL）CD10，CD19。3.前B細胞型（Pre-B-ALL）CD19，CD20，CD22，Cyu4.B細胞型（B-ALL）CD19，CD20，CD22，SmIg5.前T細胞型（Pre-T-ALL）CD7，CD5，CD26.T細胞型（T-ALL）CD7，CD5，CD2、CD3、CD4、CD8（二）AML各亞型細胞表面主要陽性標志M1CD33、CD13、CD15M2CD33、CD13、CD15M3CD33、CD13、CD15但HLA-DR及CD34應陰性。M4CD33、CD13、CD15、CD14M5CD33、CD13、CD15、CD14M6CD33、CD13。此外，CD71（轉鐵蛋白受體）、血型糖蛋白A及紅細胞膜收縮蛋白也陽性。M7CD41、CD42、CD61、VWF四、細胞遺傳學克隆性細胞遺傳學異常發生率高，但除少數類型外，變異范圍甚大，僅下列幾種異常和分型有一定關系。1.t（8；21）見于10%-15%的AML，主要為M2。2.t（15；17）見于AML，主要為M33.inv/del（16）（q22）見于5%的AML主要見于M4E0。4.t（9；22）見于25%的成人ALL，基本上無免疫表型特異性。【并發癥】一、感染二、出血大多數病人有不同程度的出血，主要和血小板減少有關，但有時需要考慮DIC的可能，罕見的情況為合并原發性纖溶。應從臨床和實驗室兩方面進行診斷和鑒別。1、臨床注意觀察有無大片皮膚瘀斑,有無傷口或切口滲血不止.急性白血病并發的DIC以出血為主要特征,而臟器血栓形成致功能受損,以及原因不明的突發性休克少見.2、實驗室檢查（1）凝血酶原時間及活動度(PT+A)（2）激活的部分凝血活酶時間(APTT)（3）纖維蛋白原半定量或定量(FIB)（4）血漿魚精蛋白副凝試驗(3P)（5）纖維蛋白原降解產物(FDP)（6）D-二聚體（7）優球蛋白溶解時間.診斷DIC必須首先從臨床上想到,進行實驗室檢測證實,對實驗結果也應結合病情解釋.典型的DIC實驗室檢測結果為:PT、APTT延長，Fg減少，3P試驗陽性，FDP及D-二聚體增高，優球蛋白溶解時間縮短。三、中樞神經系統白血病（CNS-L）中樞神經系統癥狀、體征：如顱內壓增高的癥狀及體征、顱神經麻痹、偏癱、截癱、神智和/或精神異常、抽搐等。腰椎穿刺時顱內壓＞200mmH2O腦脊液中有核細胞＞0.01×109/L腦脊液蛋白定性陽性，定量＞45mg/dl，或糖降低(＜同時測定血糖值的一半)腦脊液找到白血病細胞(如當時周圍血中有白血病細胞,而腰穿有明顯損傷者,應復查后確定,以排除腰穿操作帶來的假象).出現上述第1-4項任何一項,而又能排除其他中樞神經系統疾病者，可擬診為CNS-L。單獨出現上述第5項，或同時具有其他1-4項，則可確診為CNS-L。維甲酸綜合征在全反式維甲酸治療AML-M3過程中，當外周血白細胞明顯升高的同時，出現高熱、呼吸困難、肺部浸潤征象、胸膜和/或心包積液等表現，且能除外肺部感染可診為維甲酸綜合征，并在停用全反式維甲酸及加用腎上腺皮質激素后逐漸好轉，部分病例加用化療后也能緩解。【預防、治療】一、預防（一）感染1、保持環境整潔。2、嚴格靜脈穿刺的無菌操作，操作人員穿刺前必須認真洗手。靜脈插管者應予以精心護理。口腔護理，保持口腔衛生。口腔潰瘍者局部涂以潰瘍散，鵝口瘡者涂以2%龍膽紫及含服制霉菌素50萬單位，每日3-4次。3、保持大便通暢，原有肛周疾病者應每日行1：2000高錳酸鉀坐浴1次。4、嚴重粒缺者(＜=500/ul)，即使體溫正常，也應予以一般廣譜抗生素。（二）出血血小板≤20×109/L，或已有較多皮膚出血點、瘀斑，或已有口、鼻黏膜出血者，應及時輸注血小板，每周1-2次。給予腎上腺皮質激素。(三)CNS-LAML：CR時鞘內注射（IT）MTX7.5mg/m2/次，地塞米松2mg/次，如顱內壓及腦脊液檢查正常，連續IT用藥，每周2次，共5次。有條件時可以Ara-C15mg/m2/次，和MTX交替應用。注意Ara-C質量必須符合IT要求。M4、M5預防用藥同ALL。ALL診斷后即IT，藥物同AML，如顱內壓及腦脊液正常，待CR后2周內再按AML方式連續IT用藥4次，此后每8周1次，共2年。高危ALL宜行全顱放療，總量20GY，放療結束后仍以相同藥物IT，每8周1次，共2年。二、治療1、白血病治療2、誘導緩解治療①AML標準方案：DA柔紅霉素（DNR）40-50mg/m2/d，ivd1-3阿糖胞苷（Ara-C）100-150mg/m2/d，ivd1-7參考方案：HA高三尖杉脂堿（HHRT）3-4mg/m2/d，ivd1-7阿糖胞苷（Ara-C）100-150mg/m2/d，ivd1-7化療骨髓檢查，如原+早（幼）≥20%，增生活躍及以上，可考慮開始下一療程。若骨髓抑制則待抑制解除后，開始下一療程。一般兩療程間隔2周左右。應用2療程，骨髓原+早（幼）≥20%，則更換其他方案。附：M3治療方案全反式維甲酸（ATRA）20-40mg/m2/d，pod1-45注意事項：⑴治療后血WBC＞＞10-15×109/L，應立即加用化療，可選用阿糖胞苷（Ara-C）100mg/m2/d，IHQ12h5-7天，或選用足葉乙甙（VP16）50mgpo2/d，5-7天。⑵若出現維甲酸綜合征，停維甲酸，即用地塞米松（Dex）10mgivQ12h至癥狀控制。如WBC明顯升高，應同時進行第⑴項處理。⑶合并凝血障礙或DIC，主要應補充血小板、凝血因子（通常用新鮮血漿）及抗纖溶藥物，有纖溶機能亢進時慎用肝素。②ALL標準方案：VDLP長春新堿（VCR）1.5mg/m2/d，ivd1、8、15、22柔紅霉素（DNR）40-50mg/m2/d，ivd1-315-17左旋門冬酰胺酶（L-ASP）6000U/m2/d，imd17-28強的松（Pred）40-60mg/m2/d，pod1-14，d15始逐漸減量至d28天停用參考方案：VDCP長春新堿（VCR）1.5mg/m2/d，ivd1、8、15、22柔紅霉素（DNR）40-50mg/m2/d，ivd1-315-17環磷酰胺（CTX）600mg/m2/d，ivd1，15強的松（Pred）40-60mg/m2/d，pod1-14，d15始逐漸減量至d28天停用化療第14天骨髓檢查，骨髓增生活躍及以上，則繼續完成VDCP第3，4周治療，第35天再次做骨髓檢查，如原+幼淋≥20%，骨髓增生活躍及以上，應開始第2療程。一般4周為一療程。應用2-3療程，骨髓原+幼淋≥20%，則更換其他方案。鞏固強化治療①AML骨髓達CR標準后2周開始,進行9個療程的治療，每療程間隔2-3周，每療程后行1次骨髓檢查。M3也同樣進行，但治療間歇期仍用ATRA。治療序貫選用下列方案：DA；HA；MD-Ara-C，共3個循環.MD-Ara-C：Ara-C1.0g/m2/次，ivdripq12h6-8次。②ALL骨髓達CR標準后2周開始,進行9個療程的治療，每療程間隔2-3周，每療程后行1次骨髓檢查。治療序貫選用下列方案：（1）VDLP或VDCP，（2）EA，（3）HD-MTX，共3個循環.具體方案：EA：VP16100mg/m2/d，ivd1-7阿糖胞苷（Ara-C）100-150mg/m2/d，ivd1-7HD-MTXMTX1.5g/m2/天，ivdrip僅用1天，1/3量在1-2小時內快速靜脈輸入，余2/3量維持24小時靜脈滴入。同時鞘注MTX10mg。停藥18-24小時后使用四氫葉酸鈣9-12mg/m2，im，Q6h，共8次進行解救。有條件者，無論是AML還是ALL，在CR后3-6個月爭取行自體外周血干細胞移植（APBS/PCT）或異體骨髓移植（Allo-BMT）。維持治療①AML經鞏固強化治療后仍CR者，應繼續治療2年，稱為維持治療，第1年每2月1次聯合化療，第2年每3月1次聯合化療，方案以DA-HA交替為原則，如DNR總量已達500mg/m2，則以米托蒽醌（MTZ）、胺丫啶（AMSA）等取代。在聯合化療間歇期，宜每周序貫口服下列藥物：第1周六硫鳥嘌呤（6-TG）或六巰基嘌呤（6-MP），劑量均為100mg/m2/d，ivd1-5，第2周MTX15mg/m2/d，ivd1，4。第3周VP1675mg/m2/d，d1-5.②ALL治療原則同AML,聯合化療方案取(1)VDCP組成同誘導緩解治療,但時間縮短為2周.(2)EA.上述兩方案交替進行.如DNR總量已達500mg/m2，則以米托蒽醌（MTZ）、胺丫啶（AMSA）等取代。在聯合化療間歇期，宜每周序貫口服藥物,用藥同AML。鞏固強化及維持治療期間的實驗室監測：A：骨髓檢查。聯合化療前做一次，或在兩次聯合化療前做一次。B：血象，每于下一次治療方案開始前做一次。C：肝、腎功能、尿常規。聯合化療前做一次。D：心電圖，每于使用含DNR、HHRT、MTZ方案化療前做一次。高白細胞白血病治療外周血WBC≥100×109/L，稱為高白細胞血癥。治療措施為：足量飲水和/或補液，并加用碳酸氫鈉。羥基脲（HU）1.5-2g/次，poq6h，共6次。別嘌呤醇0.2po3/d，防止高尿酸血癥。白細胞分離術，利用血細胞分離機操作每次約可減少循環中30%的白細胞，并可避免高尿酸血癥的產生，連續2-3天。復發或難治性急性白血病的治療.CR后6個月復發者，仍選用誘導緩解方案治療。CR后6個月內復發者，或用標準方案2療程治療未達PR者，應改用MD-Ara-C單用，或再加用VP16（100mg/m2/dd1-3），MTZ（5mg/m2/dd1-3），AMSA（75mg/m2/dd1-3）之一。一旦獲CR，有條件者應立即行APBS/PCT，或Allo-BMT。如繼續化療，存活一年者＜10%。老年急性白血病的治療60歲以上患者宜行個體化治療：全身情況良好，無其他器質性疾患者，仍可選用標準方案。全身情況較差，或/和并發其他器質性疾患者，骨髓增生不良者，宜選用改良的標準方案，即減少1/3-1/2劑量，或以阿糖胞苷（Ara-C）10mg/m2/d，ihQ12h14-28天，或高三尖杉脂堿（HHRT）1mg/m2/d，iv14-28天。急性白血病合并妊娠的治療妊娠第1-3個月者不宜化療，否則易導致胎兒損傷，故應終止妊娠后再化療。妊娠第4個月開始，可進行化療，原則上取標準方案，劑量酌情減少。臨近分娩前1月，宜暫停化療，剛診斷者也不宜開始化療，均應待分娩后1-2周才能化療。如產后恢復正常，則可取標準方案。中樞神經系統白血病(CNS-L)的治療MTX7.5mg/m2(或Ara-C15mg/m2)+地塞米松2mgIT,2-3天,至癥狀、體征消失，或明顯好轉，同時顱內壓、CSF正常后逐漸延長注射間歇期，最后改為8周1次，維持2年。也可在CNS-L基本控制后，給予放射治療，全路顱照射總量為20GY左右。完成放療后是否繼續間歇IT，可隨患者情況而定。三、并發癥的治療1.感染1）病原學治療①細菌感染：病原菌明確后根據敏感試驗結果選用相應的抗生素，病原菌未明確前的選藥原則為：A一般感染。選用一種氨基糖甙類及一種第2代頭孢菌素，或對G-菌有效的半合成青霉素類抗生素。B重癥感染。及早選用第3代頭孢菌素類抗生素，如復達欣；或泰能。嚴重粒缺者宜再和一種氨基糖甙類合用，以發揮協同作用。C不能排除G+球菌感染者，應及早加用萬古霉素。D特殊細菌（如軍團菌）、支原體感染，應結合流行病學考慮，及早選用大環內酯族抗生素。②霉菌感染：經積極三聯抗菌治療3-5天，仍未能控制者，應疑有霉菌感染，需停用抗細菌抗生素，換用抗霉菌藥物。已明確為霉菌感染者，應當立即選用抗霉菌藥物。常用藥物有：A二性霉素B，抗菌譜廣，療效肯定，但毒性大，包括寒戰、發熱、肝腎心等實質性損害、低血鉀、白細胞、血小板減少等。有條件時應行血藥濃度監測。使用時逐漸加量，每日通常最高用量為20mg-30mg，緩慢靜脈滴注。B氟康唑，對白色念珠菌、新型隱球菌、球孢子菌等有效，且能透過血腦屏障。有口服和靜脈兩種制劑，劑量為0.2-0.4g/d。其毒性低。不良反應少。C依曲康唑主要用于曲菌感染，劑量為0.2-0.4g/d。其毒性低。不良反應少。D5氟胞嘧啶對白色念珠菌、新型隱球菌有效，曲菌無效，有抑制骨髓及肝毒性，也可致結腸炎，不宜常規應用。劑量6-8g/d口服。③病毒感染選擇的藥物有限，且僅對某些病毒有效。常用藥物：A無環鳥苷對皰疹病毒有效，如單純皰疹、帶狀皰疹病毒，不良反應為肝腎損害及產生精神癥狀。劑量1g/d。分次口服或靜注。B丙氧鳥苷（更昔洛韋）對皰疹病毒及巨細胞病毒均有效，但對后者引起的間質性肺炎療效欠佳。本藥粒細胞減少發生率達75%，還可使血小板降低。劑量7.5mg/kg/d。C干擾素，對皰疹病毒及肝炎病毒有效，作用慢，療程長，至少2-3月。不良反應為發熱、肌痛等流感樣癥狀，連續用藥大多可消失。劑量為200-300萬U/d，肌注，每周3次。（皰疹病毒感染首選無環鳥苷，巨細胞病毒感染首選丙氧鳥苷，乙、丙型病毒性肝炎首選干擾素。）④結核感染：并存陳舊性肺結核者，應預防性給予異煙肼，0.3g/d，持續整個化療期間；病因未明的持續高熱，疑為結核感染者應選用正規三聯抗癆治療，至少1-2月。根據療效決定是否繼續使用；已明確為結核所致者，應予以較強的三聯抗癆治療1年左右。2）細胞因子治療粒細胞缺乏伴高熱者，在化療休息期可應用G-CSF或GM-CSF200ug/m2/d，皮下注射，直至中性粒細胞絕對計數≥1.0×109/L，通常需應用7-10天，如仍不升則可停用。3）粒細胞輸注粒細胞輸注有可能帶入病毒，主要是巨細胞病毒；可在肺內聚集，