腫瘤相關信號(xìnhào)通路與靶向治療

蕪湖市二院

2015-01-22第一頁，共四十九頁。精選ppt一信號轉導通路及靶向治療二腫瘤微環境的信號通路及靶向治療腫瘤血管(xuèguǎn)生成的主要信號通路T細胞活化信號通路靶向IL-2信號通路第二頁，共四十九頁。精選ppt表皮生長因子信號(xìnhào)通路及靶向治療

ALK信號通路及其靶向治療藥物

c-kit信號通路及其靶向治療藥物

第三頁，共四十九頁。精選ppt表皮(biǎopí)生長因子受體（EGFR）家族

4個成員(chéngyuán):ErbB-1(EGFR/HER1)ErbB-2(HER2)ErbB-3(HER3)ErbB-4(HER4)胞外區（結合(jiéhé)配體）跨膜區胞內區（激酶活性區）第四頁，共四十九頁。精選ppt胞內信號轉導通路(tōnglù)第五頁，共四十九頁。精選ppt針對(zhēnduì)

HER及其下游信號通路的靶向治療藥物Trastuzumab(Herceptin，赫賽汀)Trastuzumab是針對原癌基因表達產物HER2受體的人源化單克隆抗體，是將人IgG1的穩定區和針對HER2受體胞外區的鼠源單克隆抗體的抗原決定族嵌合在一起的人源化單克隆抗體，可與HER2受體結合后干擾后者的自身磷酸化及阻礙HER2/HER3、HER2/HER4異源二聚體形成(xíngchéng)，顯著下調HER2受體的表達，進而抑制信號傳導系統的激活，從而抑制腫瘤細胞的增殖。

Trastuzumab與化療聯用已被批準用于治療乳腺癌和HER2-陽性轉移(癌癥已播散)胃或胃食管連接部癌癥。第六頁，共四十九頁。精選ppt針對HER及其下游(xiàyóu)信號通路的靶向治療藥物曲妥珠單抗和微管(wēiɡuǎn)抑制劑DM1結合而成的新藥(TDMl)也已獲準用于治療此前已接受曲妥珠單抗和紫杉類藥物單獨或聯合治療的HER-2陽性、轉移性乳腺癌患者。第七頁，共四十九頁。精選ppt針對(zhēnduì)

HER及其下游信號通路的靶向治療藥物Pertuzumab(帕妥珠單抗)Pertuzumab它是第一個被稱作“HER二聚化抑制劑”的單克隆抗體。通過結合HER2受體的二聚化臂(胞外區Ⅱ

域)結合(與Trastuzumab由跟受體的Ⅳ域結合不同)，既可阻滯了HER2與其他HER受體的異二聚(特別是與HER3的結合)，又可干擾HER2的酪氨酸激酶磷酸化，從而下調HER-2信號通路的活性，進而減緩(jiǎnhuǎn)了腫瘤的生長。

Pertuzumab聯合Trastuzumab及化療已被批準用于HER2陽性轉移性乳腺癌患者的治療，同時還被批準用于高風險HER2陽性早期乳腺癌患者的新輔助治療。Pertuzumab的特點是在抑制HER2高表達的腫瘤生長的同時，還可以抑制Her-2低表達腫瘤生長。第八頁，共四十九頁。精選ppt第九頁，共四十九頁。精選pptCetuximab(西妥昔單抗)Cetuximab屬于嵌合型IgG1單克隆抗體，與EGFR胞外部分的特異性結合可以高出內源配體約5到10倍的親和力，進而阻礙內源EGFR配體的結合，抑制EGFR信號通路的激活，抑制腫瘤細胞的增殖和轉移。同時還可以進一步誘導EGFR內吞噬從而導致受體數量的下調，并通過抗體依賴的細胞毒作用(ADCC)介導腫瘤細胞的殺傷(shāshāng)，最終達到治療腫瘤的目的。已被批準用于結直腸癌和頭頸部鱗癌的治療。針對HER及其下游信號(xìnhào)通路的靶向治療藥物第十頁，共四十九頁。精選pptGefitinib(吉非替尼)Gefitinib是第一個被批準用于晚期非小細胞肺癌治療的靶向藥物，它是一種合成的低分子苯胺喹唑啉，是一種口服的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，能競爭性地與EGFR胞內區酪氨酸激酶催化區域(qūyù)上的Mg-ATP結合位點結合，阻滯醋氨酸激酶殘基的自磷酸化，阻斷EGFR介導的信號轉導，從而抑制腫瘤細胞的生長。針對HER及其下游信號通路(tōnglù)的靶向治療藥物第十一頁，共四十九頁。精選pptErlotinib(厄洛替尼)Erlotinib也是一種口服的表皮生長因子受體酪氨酸激酶(jīméi)抑制劑，與Gefitinib結構相似，只有空間構象的微小差異，也是通過競爭性的結合在EGFR細胞內醋氨酸激酶催化區域的ATP結合位點口，阻滯酪氨酸激酶殘基的自磷酸化，阻斷EGFR介導的信號轉導，從而抑制腫瘤細胞的生長。己被批準用于晚期肺癌治療，并可與吉西他濱聯合用于晚期胰腺癌的治療。針對HER及其下游(xiàyóu)信號通路的靶向治療藥物第十二頁，共四十九頁。精選pptIcotinib(埃克替尼)Icotinib是一種口服的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，可以競爭性的結合在EGFR激酶催化區域的ATP結合位點口，阻斷EGFR介導的信號轉導，從而抑制腫瘤細胞的生長。適用于治療既往接受過至少一種化療方案失敗(shībài)后的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)，既往化療主要是指以鉑類為基礎的聯合化療。針對HER及其下游信號(xìnhào)通路的靶向治療藥物第十三頁，共四十九頁。精選pptLapatinib(拉帕替尼)Lapatinib是小分子4-苯胺基喹唑啉類受體酪氨酸激酶抑制劑，是可逆的酪氨酸激酶抑制劑，能同時有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性。其作用的機理為抑制細胞內的EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-2)的ATP位點阻止腫瘤細胞磷酸化和激活，通過抑制EGFR(ErbB-l)和HER2(ErbB-1)的同質和異質二聚體化，阻斷下調信號。已被批準用于聯合卡培他濱治療ErbB-2過度表達(biǎodá)的、既往接受過包括蒽環類、紫杉醇或曲妥珠單抗治療的晚期或轉移性乳腺癌。針對HER及其下游信號(xìnhào)通路的靶向治療藥物第十四頁，共四十九頁。精選pptAfatinib(阿法替尼)Afatinib是一種新型(xīnxíng)口服EGFR、HER2、HER4多重酪氨酸激酶受體抑制劑，它能不可逆的與EGFR的Cys773、HER2的Cys805及HER4共價結合，抑制其酪氨酸激酶活性，進而阻斷EGFR、HER2及HER4介導的腫瘤細胞信號傳導，抑制腫瘤細胞的增殖與轉移促進腫瘤細胞的凋亡，對厄洛替尼和吉非替尼耐藥的突變細胞仍然有效。批準用于EGFR外顯子19缺失或外顯子21L858R取代突變型非小細胞肺癌的治療(可作為一線藥物)針對HER及其下游信號通路的靶向治療(zhìliáo)藥物第十五頁，共四十九頁。精選pptNeratinib(來那替尼)Neratinib是一種口服、不可逆、泛ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制ErbB1和ErbB2

，其作用機制與曲妥珠單抗及乳腺癌新藥帕妥珠單抗不同，后2者為單克隆抗體藥物，靶向于HER2陽性癌細胞表面的HER2受體。一項2期臨床研究數據表明，用于治療HER2陽性乳腺癌時，neratinib的療效優于Herceptin:neratinib+化療治療組，有39%的患者達到病理學完全緩解(同時，而赫賽汀+化療治療組為23%。目前正在(zhèngzài)設計3期臨床試驗，調查neratinib用于HER2陽性患者群體及乳腺癌復發高風險群體的治療。針對HER及其下游信號通路的靶向治療(zhìliáo)藥物第十六頁，共四十九頁。精選pptEverolimus(依維莫司)Everolimus是一種口服的mTOR抑制劑。mTOR是EGFR信號通路下游重要信號分子，對細胞的生長、增殖和存活起到控制作用(zuòyòng)，mTOR信號肽的調控作用主要決定于有絲分裂原、生長因子以及可用的能量和養分。依維莫司能與細胞內的黏合蛋白FKBP-12形成高親和性的復合物進而與mTOR結合并抑制其信號肽的功能，使之對下游底物的磷酸化調節作用減弱或消失，阻斷氨基酸等營養因子和多種生長因子轉導信號的傳遞。通過阻止mTOR的功能阻斷細胞由G1期至S期的進程并抑制細胞的增殖。批準用于治療sunitinib或sorafenib治療失敗的晚期腎細胞癌；需治療但無法根治性手術切除的伴結節性硬化的室管膜下巨細胞星形細胞瘤；激素受體陽性HER2陰性晚期乳腺癌絕經后女性患者；不可手術切除或已經擴散到身體其他部位的晚期膜腺神經內分泌腫瘤；無須立即手術切除的腎臟非癌性腫瘤(腎血管平滑肌脂肪瘤)。針對HER及其下游信號(xìnhào)通路的靶向治療藥物第十七頁，共四十九頁。精選ppt

靶向EGFRT790突變(tūbiàn)的藥物AZD9291是針對EGFR的不可逆抑制劑，對于T790M耐藥突變有療效。在107名T790M陽性患者中，客觀緩解率為64%，而在50名T790M陰性(yīnxìng)患者中22%。突變陽性患者總體疾病控制率為94%，突變陰性患者為56%。

FDA已經將AZD9291授權為突破性藥物，3期AURA試驗將會與鉑類雙藥化療進行對比。第十八頁，共四十九頁。精選ppt

靶向EGFRT790突變(tūbiàn)的藥物CO1686是唯一一個可以完全繞開野生型EGFR的藥物，該新藥目前正在進行I期/II期研究。在40名T790M陽性病人中，客觀緩解率為58%，中位PFS有可能超過12個月，因為繞開了野生型EGFR，72名治療患者中，只有3名患者有皮疹，而且都是1級，因此，皮膚(pífū)等相關不良反應可能更輕。第十九頁，共四十九頁。精選ppt

靶向EGFRT790突變(tūbiàn)的藥物HM61713是另外一種口服、選擇性EGFR突變和T790M抑制劑，在臨床前研究中顯示出很強的抗腫瘤活性，在諸如皮疹和腹瀉等毒性方面也會有所限制。在擴大隊列中有82名可評估的患者，緩解率為21.7%，疾病控制率為67.5%。該藥物(yàowù)在T790M陽性病人中療效更為突出，緩解率和疾病控制率分別為29.2%和75.0%，陰性患者分別為11.8%和55.9%。突變陽性患者中位PFS為18.9周，陰性患者為10.0周。HM61713耐受性良好。第二十頁，共四十九頁。精選ppt表皮(biǎopí)生長因子信號通路及靶向治療

ALK信號通路及其靶向治療藥物

c-kit信號通路及其靶向治療藥物

第二十一頁，共四十九頁。精選pptALK信號通路及其靶向治療(zhìliáo)藥物

EML4-ALK融合基因可見于多種腫瘤，例如間變性大細胞淋巴瘤、炎性成肌纖維細胞瘤、成神經細胞(shénjīnɡxìbāo)瘤和NSCLC等，是由第2號染色體短臂插入引起。

EML4-ALK融合基因通過融合伴侶的胞外螺旋結構域，使兩個EML4-ALK分子的激酶區相互結合，形成穩定的二聚體，通過自身磷酸化活化下游MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT3等通路，影響細胞增殖、分化和凋亡，從而引起細胞向惡性轉化。第二十二頁，共四十九頁。精選pptALK信號通路(tōnglù)及其靶向治療藥物Crizotinih(克唑替尼)是靶向c-MET和ALK的雙效小分子酪氨酸激酶受體小分子抑制劑，其在NSCLC中的作用靶點為ALK酪氨酸激酶受體。與EGFR抑制劑吉非替尼相似，克唑替尼通過(tōngguò)抑制NSCLC中ALK激酶與ATP的結合及二者結合之后的自身磷酸化而抑制激酶的激活，進而降低激酶活性，起到抗腫瘤作用。批準用于ALK陽性的局部晚期和轉移的非小細胞肺癌。第二十三頁，共四十九頁。精選ppt表皮生長因子信號通路(tōnglù)及靶向治療

ALK信號通路及其靶向治療藥物

c-kit信號通路及其靶向治療藥物

第二十四頁，共四十九頁。精選pptc-kit信號(xìnhào)通路及其靶向治療藥物c-kit基因是貓科肉瘤病毒kit癌基因的同源物，位于人染色體4q12-13。Imatinib(伊馬替尼)是第一個應用于臨床的分子靶向治療藥物，是Bcr-Ahl和其他酪氨酸激酶，包括干細胞因子受體c-kit(CD117)和血小板生長因子受體(PDGF-R)的選擇性抑制劑。被獲準用于治療費城染色體陽性的慢性(mànxìng)髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急性期;不能切除和/或發生轉移的惡性胃腸道間質腫瘤(GIST)的成人患者;成人復發的或難怡的費城染色體陽性的急性淋巴細胞自血病(Ph+ALL);不能切除、復發的或發生轉移的隆突性皮膚纖維肉瘤；c-kit(CD117)陽性GIST手術切除后具有明顯發風險的成人患者的輔助治療。第二十五頁，共四十九頁。精選ppt1腫瘤信號通路及靶向藥物2腫瘤微環境的信號通路及靶向治療腫瘤血管(xuèguǎn)生成的主要信號通路T細胞活化信號通路靶向IL-2信號通路第二十六頁，共四十九頁。精選ppt1腫瘤信號通路及靶向藥物2腫瘤微環境的信號通路及靶向治療腫瘤血管(xuèguǎn)生成的主要信號通路T細胞活化信號通路靶向IL-2信號通路第二十七頁，共四十九頁。精選ppt腫瘤(zhǒngliú)血管生成的主要信號通路血管(xuèguǎn)內皮生長因子受體(vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR)信號通路VEGFR家族包含有3種亞型，即VEGFR-1，VEGFR-2和VEGFR-3，此外，還有神經菌毛蛋白(neuropilin)1和2兩個協同受體。VEGFR與其配體結合后，可引起受體的二聚化和自身交互磷酸化，激活下游的信號通路，剌激內皮細胞增殖、遷移和存活，增加血管通透性和新血管生成第二十八頁，共四十九頁。精選ppt腫瘤血管(xuèguǎn)生成的主要信號通路VEGFR-1主要分布在血管內皮細胞、造血(zàoxuè)干細胞、巨噬細胞和單核細胞，可與VEGF-A、VEGF-B和PIGF結合，主要與造血干細胞的生長調節有關。

VEGFR-2主要分布在血管內皮細胞和淋巴內皮細胞中，可以與VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E結合。VEGF刺激內皮細胞增殖、增加血管通透性和新血管生成的作用主要通過結合和激活VEGFR-2來實現。與VEGFR-2相比，VEGFR-1與VEGF的親和力高10倍，但調節內皮細胞的活性低很多，可能是對VEGFR-2活性具有負向調節作用。VEGFR-3主要表達在淋巴管內皮細胞，能與VEGF-C和VEGF-D結合，調控淋巴內皮細胞的生長。

第二十九頁，共四十九頁。精選ppt腫瘤血管生成(shēnɡchénɡ)的主要信號通路血小板衍生生長因子受體PDGFR信號通路PDGF是由血小板、血管內皮細胞、平滑肌細胞、周細胞等產生的重要多肽生長因子，是結締組織細胞(如血管內皮細胞、平滑肌細胞、神經膠質細胞等)的強有絲分裂原。

PDGF家族目前已經發現了4個成員，即:PDGF-A、B、C、D。具有生物活性的PDGF分子一般以二硫鍵連接的同源二聚體或異源二聚體形式(xíngshì)出現，即:PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC、PIXoPDGF與其受體PDGFR結合后表現出相應的細胞生物學效應，主要為促進腫瘤細胞增殖和血管生成，受體自身可發生二聚化和磷酸化反應，從而激活下游特定的細胞內分子，引起不同信號通路的級聯反應，產生相應的生理活性。第三十頁，共四十九頁。精選ppt腫瘤血管生成的主要(zhǔyào)信號通路Bevacizumab(貝伐單抗}Bevacizumah為中華倉鼠卵巢細胞培養上清液中的提取物，是一種重組人源化IgGl型單克隆抗體。Bevacizumah能抑制人類VEGF的生物學活性，包括(bāokuò)內皮細胞促有絲分型活性、血管通透性增加活性和促血管生成活性，達到抗腫瘤作用的目的。

FDA2004年己批準Bevacizumab聯合化療治療作為轉移性結直腸癌的一線治療；后續又批準在結直腸癌疾病進展后繼續使用貝伐單抗；聯合干擾素α-2a用于治療轉移性腎細胞癌；聯合聯合紫杉醇/卡鈾化療方案治療非小細胞肺癌(非鱗癌)；貝伐單抗加伊立替康治療膠質母細胞瘤。歐洲還批準用于乳腺癌和卵巢癌的治療。第三十一頁，共四十九頁。精選ppt腫瘤(zhǒngliú)血管生成的主要信號通路Aflibercept（阿柏西普）Aflihercept是一種可溶性重組(zhònɡzǔ)誘餌型VEGFR，是將VEGFRl的第二免疫球蛋白域和VEGFR2第三免疫球蛋白域融合后再與IgGl的恒定區Fc區融合成完全人融合蛋白，可與VEGF-A的所有亞型及相關胚胎生長困子結合(其與VEGF的親和力是貝伐單抗的800倍)，進而抑制VEGFR下游信號通路的激活，抑制血管內皮細胞的增殖、遷移，降低血管通透性，進而使血管生成抑制劑，最終使腫瘤因缺少足夠的血流供應而無法生長。Aflibercept于2012年8月獲美國FDA批準，與FOLFIRI化療方案聯合用于治療成人結腸直腸癌。第三十二頁，共四十九頁。精選ppt腫瘤血管生成的主要(zhǔyào)信號通路RamucirumabRamucirumab是一種全人源化IgGl單克隆抗體，是一種受體拮抗劑，靶向結合于血管(xuèguǎn)內皮生長因子(VEGF)受體2的胞外域，從而阻斷血管內皮生長因子配體(VEGF-A，-C，-D)的相互作用，并抑制受體激活。一項3期胃癌研究RAlNBOW是一項全球性、隨機、雙盲E期試驗，在初始化療后病情惡化的晚期(局部晚期、不可切除性或轉移性)胃癌患者中開展，將ramucirumab+紫杉醇與安慰劑+紫杉醇進行了對比，該研究達到了改善OS的主要終點，同時也達到了改善PFS的次要終點。Ramucirumab是FDA批準的首個用于胃癌化療失敗后藥物，用于治療晚期胃癌或胃食管結合部腺癌。第三十三頁，共四十九頁。精選ppt腫瘤血管(xuèguǎn)生成的主要信號通路阿帕替尼阿帕替尼具有強效抗血管生成作用，與同類的小分子(fēnzǐ)TKI相比，阿帕替尼對于VEGFR-2具有更高的選擇性和更強的抑制作用。273例晚期胃癌二線治療失敗的患者，按照2:1的比例隨機分配接受阿帕替尼850mgqd（N=181）和安慰劑（N=92），28天為一個周期。主要終點試驗組中位OS較對照組延長1.8個月（6.5個月vs4.7個月，P=0.0149）。以PPS分析，試驗組較對照組延長2.6個月（7.6個月vs5.0個月，P=0.0027），試驗組（2.8個月）的mPFS較安慰劑（1.8個月）組延長0.9個月（P<0.0001）。在次要終點方面，ORR在試驗組和安慰劑對照組的值分別為2.84%和0.00（P=0.1695），而DCR分別為42.05%和8.79%（P＜0.0001），兩組的QoL評分變化未見明顯差異。單藥適用于既往至少接受過2種系統化療后進展或復發的晚期胃腺癌或胃-食管結合部腺癌患者。患者接受治療時應一般狀況良好。第三十四頁，共四十九頁。精選ppt腫瘤(zhǒngliú)血管生成的主要信號通路Sorafenib(索拉菲尼)Sorafenih是一種多靶點分子靶向治療藥物，可通過抑制包括血管內皮生長因子受體-2(VEGFR-2)、VEGFR-3、血小板衍生的生長因子受體和c-KIT原癌基因，阻斷腫瘤新生血管生戚，間接抑制腫瘤細胞的生長，從而(cóngér)起到抗腫瘤作用。另一方面索拉非尼還可通過抑制RAS/RAFIMEK?RK信號傳導通路直接抑制腫瘤細胞增殖。

FDA已批準sorafenih用于晚期腎癌、肝癌和對于放射性腆治療無效的局部復發或轉移性逐步分化型甲狀腺癌的治療。第三十五頁，共四十九頁。精選ppt腫瘤血管(xuèguǎn)生成的主要信號通路Sunitinib(舒尼替尼）Sunitinih是多靶點分子靶向治療藥物，包括血管內皮生長因子受體(VEGFR)l、2、3，血小板生長因子受體(PDGFR)a、β，KIT，FLT3和RET。這些RTKs均為跨膜蛋白，屬于Ⅲ和V類裂解激酶域家族成員。它們的功能異常與多種實體瘤和造血系統惡性腫瘤的發生和發展(fāzhǎn)相關。不可切除性胰腺神經內分泌腫瘤、甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質瘤、不能手術的晚期腎細胞癌。第三十六頁，共四十九頁。精選ppt腫瘤血管生成(shēnɡchénɡ)的主要信號通路Vandetanib(凡德他尼}Vandetanib是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，為口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可同時作用于腫瘤細胞表皮生長因子受體(EGFR)、血管內皮生長因子受體(VEGFR)和RET酪氨酸激酶。不僅僅可抑制由EGF誘導的腫瘤細胞增殖，還可通過下調腫瘤細胞的血管生成因子阻滯腫瘤血管內皮細胞的信號傳導，從而也可能具有抗血管生成作用。

FDA批準用于無法(wúfǎ)進行手術切除的晚期局部或轉移性甲狀腺髓樣癌。第三十七頁，共四十九頁。精選ppt腫瘤(zhǒngliú)血管生成的主要信號通路Regorafenib（瑞戈非尼）Regorafenib是一種口服的分子靶向藥物，可以(kěyǐ)同時抑制多種酪氨酸激酶受體，如VEGFRl-3、免疫球蛋白性酪氨酸激酶和表皮生長因子同源結構-2（TIE-2)、PDGFR-?

，成纖維細胞生長因子(FGF)受體-1、鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1(BRAF)等。一項關鍵性Ⅲ期隨機試驗CORRECT中，Regorafenib組的中位總生存期為6.4個月，而安慰劑組為5.0個月。生存期增加29%，除了總生存期改善外，中位無進展生存期也得到改善(2.0個月vs.1.7個月)，疾病控制率也同樣如此(44%vs15%)。2012年被FDA批準用于治療轉移性結直腸癌。第三十八頁，共四十九頁。精選ppt1腫瘤信號通路及靶向藥物2腫瘤微環境的信號通路及靶向治療腫瘤血管生成的主要(zhǔyào)信號通路T細胞活化信號通路靶向IL-2信號通路第三十九頁，共四十九頁。精選pptT細胞(xìbāo)活化信號通路及其靶向治療藥物TCR信號通路TCR信號通路調節的T細胞活化需要雙重信號，第一信號來自MHC呈遞抗原與TCR-CD3的結合，導致T淋巴細胞的激活。第二信號來自Ig家族配體受體的相互作用和T陽家族配體受體的相互作用，可分成共剌激信號和共抑制信號兩類，分別(fēnbié)行使正向、負向調節TCR信號通路的功能。共抑制信號通路既可以由CTLA4介導，也可以由PD1介導。PDl的配體有兩個，即B7Hl(PDLl)和B7DC(PDL2)，PDL1-PDl在多種腫瘤中均有上調，PDL2-PD1在惡性淋巴瘤中有上調，當配體和受體結合后，可抑制抗原復合物誘導的TCR信號通路激活。PDL1在腫瘤細胞的表達不但使腫瘤主免疫反應，而且使腫瘤逃避免疫治療，阻斷PD1和PDL1的相互作用對特異性腫瘤免疫治療提供了希望.第四十頁，共四十九頁。精選pptT細胞活化信號通路及其靶向治療(zhìliáo)藥物CTLA4融合蛋自作為CTLA4的胞外結構域和人IgGl重鏈恒定區構建的重組融合蛋白，可以封閉抗原遞呈細胞(APC)上的B7分子，阻斷B7-CD28共剌激通路(tōnglù)，抑制T細胞激活，產生免疫耐受。PD.l是一個免疫抑制性受體，屬于I型跨膜蛋白，在活化的T細胞、B細胞、巨噬細胞和骨髓細胞中表達，其結構類似于CTLA-4。PD-1和CTLA-4提供的信號抑制T細胞活化，下調免疫反應，在維持T細胞穩態方面起關鍵性作用。

第四十一頁，共四十九頁。精選pptT細胞活化信號通路(tōnglù)及其靶向治療藥物靶向CTL4的分子靶向治療藥物 Ipilimumab是活化的T細胞和抑制調節性T細胞表達的抗CTLA-4的全人源單克隆IgGIK抗體，屬一種新型的T細胞增強劑和免疫系統激活劑。通過受體與CTLA-4相互作用，阻斷CTLA-4與B7結合，阻止抑制信號的產生，去除CTLA-4的免疫抑制效應，打破免疫系統對自身組織的外周免疫耐受。同時可促進T細胞的活化，上調免疫系統針對腫