第一節青霉素演示文稿1本文檔共64頁；當前第1頁；編輯于星期三\9點20分（優選）第一節青霉素本文檔共64頁；當前第2頁；編輯于星期三\9點20分抗生素應用抑制病原菌的生長——用于治療細菌感染性疾病。某些具有抗腫瘤活性——用于腫瘤的化學治療（博來霉素治療皮膚癌）。免疫抑制（環孢菌素A）、刺激植物生長作用（赤霉素）。不僅用于醫療，而且還應用于農業、畜牧和食品工業方面。3本文檔共64頁；當前第3頁；編輯于星期三\9點20分青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素用于農業，如豬的細菌性肺炎。飼料中加入少量金霉素、土霉素可使幼豬、雞等生長加快在動物的肝、肉、脂肪等中殘留抗生素抗生素應用4本文檔共64頁；當前第4頁；編輯于星期三\9點20分來源生物合成(發酵)：微生物新陳代謝，產生抗生素。化學全合成半合成方法：通過結構改造，得到半合成抗生素

–增加穩定性

–降低毒副作用

–擴大抗菌譜

–減少耐藥性

–改善生物利用度

–提高治療效力5本文檔共64頁；當前第5頁；編輯于星期三\9點20分抗生素的作用機制干擾細菌細胞壁合成：使細胞破裂死亡。

─包括青霉素類和頭孢菌素類

損傷細菌細胞膜：影響膜的滲透性。

─包括多黏菌素和短桿菌素

抑制細菌蛋白質合成：干擾必需的酶的合成。

─包括大環內酯類、氨基苷類、四環素類和氯霉素抑制細菌核酸合成：阻止細胞分裂和酶的合成。

─包括利福平等6本文檔共64頁；當前第6頁；編輯于星期三\9點20分使抗生素分解或失去活性使抗菌的作用的靶點發生改變細胞特性的改變細菌產生藥泵將進入細胞的抗生素泵出細胞抗生素的耐藥機制7本文檔共64頁；當前第7頁；編輯于星期三\9點20分

12345氨基苷類抗生素四環素類抗生素b-內酰胺類抗生素氯霉素類抗生素大環內酯類抗生素第八章抗生素8本文檔共64頁；當前第8頁；編輯于星期三\9點20分第一節β-內酰胺抗生素

β-LactamAntibiotics9本文檔共64頁；當前第9頁；編輯于星期三\9點20分概述主要指青霉素類和頭孢菌素類。由于青霉素在使用中發現有性質不穩定、過敏反應、耐藥性、抗菌譜窄以及等缺點，因此對其進行結構修飾，得到一系列耐酸、耐酶、廣譜的半合成青霉素類藥物。20世紀70年代以來半合成頭孢發展迅速。具有抗菌譜廣、抗菌活性強、療效高、毒性低等特點，在臨床上得到了大量的應用。10本文檔共64頁；當前第10頁；編輯于星期三\9點20分分子中含有由四個原子組成β-內酰胺環，是該類抗生素發揮生物活性的必需基團因β-內酰胺由四個原子組成，分子張力較大，化學性質不穩定易發生開環導致失活。1.β-內酰胺抗生素的基本結構11本文檔共64頁；當前第11頁；編輯于星期三\9點20分四個原子組成的β-內酰胺環根據所連雜環的化學結構頭胞菌素類青霉素類非典型的β-內酰胺抗生素碳青霉烯青霉烯氧青霉烷單環β-內酰胺2.β-內酰胺類抗生素的分類12本文檔共64頁；當前第12頁；編輯于星期三\9點20分2.β-內酰胺類抗生素的分類136137青霉素頭孢菌素13本文檔共64頁；當前第13頁；編輯于星期三\9點20分2.β-內酰胺類抗生素的分類碳青霉烯青霉烯氧青霉烷單環β-內酰胺14本文檔共64頁；當前第14頁；編輯于星期三\9點20分3.β-內酰胺類抗生素的化學結構特點β-內酰胺環：β-內酰胺環與另一個五元環或六元環相稠合。羧基：與β-內酰胺環稠合的環上都有一個羧基。酰胺基側鏈：β-內酰胺環羰基鄰位都有一個酰胺基側鏈。青霉素頭孢菌素151615本文檔共64頁；當前第15頁；編輯于星期三\9點20分立體化學：β-內酰胺環為一個平面結構。但兩個稠合環不共平面，青霉素沿N1-C5軸折疊，頭孢菌素沿N1-C6軸折疊。環上取代基的立體化學標位用α和β符號。青霉素頭孢菌素青霉素鉀的單晶衍射三維立體結構圖像16本文檔共64頁；當前第16頁；編輯于星期三\9點20分手性：青霉素類抗生素的母核上有3個手性碳原子，具有活性的絕對構型是2S，5R，6R。頭孢菌素類抗生素的母核上有2個手性碳原子，具有活性的絕對構型是6R，7R。青霉素頭孢菌素17本文檔共64頁；當前第17頁；編輯于星期三\9點20分分為：天然青霉素從天然發酵中得到半合成青霉素以6-氨基青霉烷酸(6-APA)為基本母核，引入適當的側鏈而獲得的，其穩定性更好，抗菌譜更廣，耐酸、耐酶。18本文檔共64頁；當前第18頁；編輯于星期三\9點20分（一）天然青霉素青霉素G青霉素X苯乙酸羥基苯乙酸19本文檔共64頁；當前第19頁；編輯于星期三\9點20分青霉素K青霉素N青霉素V氨基己二酸.辛酸苯氧基乙酸

20本文檔共64頁；當前第20頁；編輯于星期三\9點20分青霉素鈉sodiumbenzylpenicillin1.結構與命名(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環［］庚烷-2-甲酸鈉鹽Monosodium(2S，5R，6R)-3，3-dimethyl-7-oxo-6-[(phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylicacid21本文檔共64頁；當前第21頁；編輯于星期三\9點20分β-內酰胺環中羰基和氮原子的孤對電子不在同一平面，故不能共軛易受到親核性和親電性試劑的進攻，使β-內酰胺環破裂進攻來源于細菌，產生藥效進攻來源于其它，則失效1.結構與命名22本文檔共64頁；當前第22頁；編輯于星期三\9點20分1929發現青霉素停止研究19321938開始合作工業研究1957全合成1945獲諾貝爾獎1943建抗菌素廠確定結構2.發現23本文檔共64頁；當前第23頁；編輯于星期三\9點20分24本文檔共64頁；當前第24頁；編輯于星期三\9點20分3.理化性質強酸性弱酸性堿性或酶不能口服制成粉針劑不能用葡萄糖做稀釋劑靜滴速度快★穩定性25本文檔共64頁；當前第25頁；編輯于星期三\9點20分強酸或二氯化汞條件：3.理化性質26本文檔共64頁；當前第26頁；編輯于星期三\9點20分3.理化性質稀酸溶液中（pH4.0）室溫條件：27本文檔共64頁；當前第27頁；編輯于星期三\9點20分3.理化性質堿性條件（或酶的作用）28本文檔共64頁；當前第28頁；編輯于星期三\9點20分稀酸溶液pH4.0青霉二酸青霉胺青霉醛分解穩定性3.理化性質強酸性青霉酸+青霉醛酸青霉醛-CO2堿性或酶青霉酸青霉噻唑酸-CO2青霉胺、青霉醛29本文檔共64頁；當前第29頁；編輯于星期三\9點20分所有β-內酰胺類抗生素的作用機制--抑制細菌細胞壁的合成。4.作用機制30本文檔共64頁；當前第30頁；編輯于星期三\9點20分細胞壁的生物合成N-乙酰胞壁酸N-乙酰葡萄糖胺多肽線型高聚物31本文檔共64頁；當前第31頁；編輯于星期三\9點20分結合黏肽D-丙氨酰-D-丙氨酸（D-Ala-D-Ala）黏肽轉肽酶黏肽細胞壁（維持細菌胞漿高滲狀態)作用機制32本文檔共64頁；當前第32頁；編輯于星期三\9點20分哺乳動物細胞無細胞壁；細菌細胞有細胞壁：

–G+的細胞壁黏肽含量比G-高；

–青霉素對G+的活性比較高—抗菌譜窄。5.臨床應用及特點選擇性★33本文檔共64頁；當前第33頁；編輯于星期三\9點20分臨床上主要用于革蘭氏陽性球菌例如鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或嚴重的局部感染。5.臨床應用及特點34本文檔共64頁；當前第34頁；編輯于星期三\9點20分β-內酰胺類抗生素的過敏原有外源性和內源性外源性過敏原主要來自β-內酰胺類抗生素在生物合成時帶入的殘留量的蛋白多肽類雜質；內源性過敏原可能來自于生產、貯存和使用過程中β-內酰胺環開環自身聚合，生成的高分子聚合物。

5.臨床應用及特點—過敏反應35本文檔共64頁；當前第35頁；編輯于星期三\9點20分β-內酰胺類抗生素都能形成相同結構的抗原決定簇，因此產生強烈的交叉過敏反應。使用前皮試5.臨床應用及特點—過敏反應36本文檔共64頁；當前第36頁；編輯于星期三\9點20分優點：安全、副作用小、價廉、療效確切。缺點對酸不穩定：只能注射給藥，不能口服；抗菌譜窄：革蘭氏陽性菌；產生耐藥性：長期使用過程中，細菌逐漸產生一些分解酶，如β-內酰胺酶，產生耐藥性；過敏反應，嚴重時會死亡；體內作用時間短，每天至少注射兩次，肌注疼痛。5.臨床應用及特點—優缺點37本文檔共64頁；當前第37頁；編輯于星期三\9點20分5.臨床應用及特點延長作用時間的方法

與丙磺舒合用能抑制青霉素G的代謝，降低青霉素G的排泄速度，延效

羧基酯化，延長作用時間--醋甲西林38本文檔共64頁；當前第38頁；編輯于星期三\9點20分普魯卡因青霉素芐星青霉素5.臨床應用及特點延長作用時間的方法--與分子較大的胺制成難溶性鹽39本文檔共64頁；當前第39頁；編輯于星期三\9點20分青霉素對酸不穩定、耐藥性、抗菌譜窄的問題。半合成青霉素分類：1.耐酸青霉素2.耐酶青霉素3.廣譜青霉素（二）半合成青霉素★40本文檔共64頁；當前第40頁；編輯于星期三\9點20分1.耐酸青霉素設計思路：

青霉素Vα

側鏈引入的電負性的氧原子，可降低羰基上氧的電子云密度，阻礙了羰基電子向β-內酰胺環轉移，增加了對酸的穩定性。41本文檔共64頁；當前第41頁；編輯于星期三\9點20分設計合成了在酰胺基α位引入吸電子基團的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。阿度西林azidocillin1.耐酸青霉素非奈西林phenethillin

丙匹西林propicillin42本文檔共64頁；當前第42頁；編輯于星期三\9點20分2.耐酶青霉素最早發現三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空間位阻，阻止了化合物與酶活性中心的結合。設計思路：

43本文檔共64頁；當前第43頁；編輯于星期三\9點20分耐酶青霉素苯唑西林甲氧西林2.耐酶青霉素第一個耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射。主要用于產酶的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周圍感染。44本文檔共64頁；當前第44頁；編輯于星期三\9點20分2.耐酶青霉素苯環對位引入鹵素，可使耐酶、耐酸的性質進一步提高，并且顯著地改善了藥物代謝動力學性質。45本文檔共64頁；當前第45頁；編輯于星期三\9點20分3.廣譜青霉素設計思路：

從頭孢霉菌發酵液中分離出的青霉素N對G+菌作用比青霉素弱，但是對G-菌作用強于青霉素；其6位有D-α-氨基己二酸單酰胺側鏈，側鏈上的氨基是產生對G-菌活性的重要基團。46本文檔共64頁；當前第46頁；編輯于星期三\9點20分酰胺側鏈α-位引入親水性基團，如：-NH2、－COOH、-SO3H等，改變了分子的極性，使藥物容易透過細菌細胞膜，故擴大了抗菌譜。

3.廣譜青霉素設計思路：

47本文檔共64頁；當前第47頁；編輯于星期三\9點20分設計方法：（1）在青霉素側鏈導入α—NH2（親水性）氨芐西林鈉（AmpicillinSodium）

又名：氨芐青霉素3.廣譜青霉素48本文檔共64頁；當前第48頁；編輯于星期三\9點20分阿莫西林（Amoxicillin）

又名羥氨芐青霉素3.廣譜青霉素本品的側鏈為對羥基苯甘氨酸，有一個手性碳原子，臨床用其右旋體，其構型為R構型。49本文檔共64頁；當前第49頁；編輯于星期三\9點20分酸堿兩性：羧基(酸性)、酚羥基(弱酸性)氨基(堿性)理化性質阿莫西林水溶液pH6時比較穩定。50本文檔共64頁；當前第50頁；編輯于星期三\9點20分理化性質阿莫西林易發生聚合反應，側鏈中含游離氨基有強親核性，易進攻另一分子β-內酰胺環的羰基，引起多聚合反應。51本文檔共64頁；當前第51頁；編輯于星期三\9點20分對G+菌的抗菌作用與青霉素G相同或稍低,對G-菌如淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、大腸桿菌、布氏桿菌等的作用較強.主要用于泌尿系統、呼吸系統、膽道等的感染.使用后易產生耐藥性.臨床應用阿莫西林52本文檔共64頁；當前第52頁；編輯于星期三\9點20分（2）設計-COOH、-SO3H：對G+、G-、綠膿桿菌和變形桿菌有效羧芐西林磺芐西林3.廣譜青霉素53本文檔共64頁；當前第53頁；編輯于星期三\9點20分3.廣譜青霉素氧哌嗪青霉素耐酸耐酶前藥生物利用度提高54本文檔共64頁；當前第54頁；編輯于星期三\9點20分小結（1）耐酸青霉素：吸電子基團，降低電荷密度，如：非萘西林（2）耐酶青霉素：位阻大的取代基，如苯唑西林鈉（3）廣譜：增強極性，如阿莫西林★55本文檔共64頁；當前第55頁；編輯于星期三\9點20分構效關系56本文檔共64頁；當前第56頁；編輯于星期三\9點20分合成利用青霉素G為原料，在偏堿性條件下，經青霉素酰化酶進行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），是半合成青霉素的主要中間體。

青霉素酰化酶酶裂解PG6-APA青霉素G（6-氨基青霉烷酸）57本文檔共64頁；當前第57頁；編輯于星期三\9點20分①酰氯法②酸酐法③DCC法N，N′-二環己碳亞胺阿莫西林合成對堿不穩定的青霉素，成鹽時可通過與有機酸鹽反應成鹽。58本文檔共64頁；當前第58頁；編輯于星期三\9點20分Pen