2022淀粉樣變性的臨床診治要點(diǎn)（全文）淀粉樣變性，又被稱為淀粉樣物質(zhì)沉積癥，是一種細(xì)胞外淀粉樣物質(zhì)沉積于血管管壁及組織中而引起的一組少見的系統(tǒng)性疾病，常累及全身多個(gè)臟器（心、肝、腎、脾、胃腸道、肌肉、神經(jīng)系統(tǒng)等），導(dǎo)致受累器官功能異常或逐漸衰竭。若受累器官涉及肝，則稱之為肝淀粉樣變性（hepaticamyloidosis），目前尚未發(fā)現(xiàn)單獨(dú)見于肝臟的淀粉樣變性。肝淀粉樣變性的臨床表現(xiàn)不典型，可表現(xiàn)為肝大、上腹脹、乏力、食欲下降、體重減輕等，少數(shù)合并其他器官受累，如腎病綜合征、充血性心力衰竭吸收不良綜合征、周圍神經(jīng)病變甚至腕管綜合征等。既往因?qū)е略摬〉奈镔|(zhì)遇碘呈赤褐色，加稀硫酸處理后呈藍(lán)色，與淀粉遇碘時(shí)所呈現(xiàn)的反應(yīng)相似，故命名淀粉樣變。現(xiàn)已知該病所涉及的物質(zhì)實(shí)際上是由幾種淀粉樣蛋白所組成，而非淀粉物質(zhì)。本文嘗試將該病的臨床診治要點(diǎn)進(jìn)行了歸納總結(jié)，以饗讀者。淀粉樣變性通常分為原發(fā)性、繼發(fā)性、遺傳性和老年性，其特點(diǎn)如表1所示。原發(fā)性淀粉樣變也稱AL型淀粉樣變，致病物質(zhì)為淀粉樣輕鏈蛋白（AL型蛋白，amyloidproteinlightchain；繼發(fā)性淀粉樣變則稱變AA型淀粉樣變，致病物質(zhì)為淀粉樣蛋白A（AA型蛋白，amyloidA）；遺傳性淀粉樣變則以家族形式出現(xiàn)，由于特定疾病而呈現(xiàn)不同類型的淀粉樣物質(zhì);老年性淀粉樣變多出現(xiàn)于65歲以上的老人。表1淀粉樣變的類型及特點(diǎn)類型淀粉樣物形成器官原發(fā)性淀粉樣病變免疫球蛋白輕鏈片段(AL)骨蓄漿細(xì)胞繼發(fā)性淀粉樣變血清類淀粉A蛋白片段(AA)肝臟血透相關(guān)性淀粉樣變B2-微球蛋白(P2-M)肝臟老年性淀粉樣變轉(zhuǎn)甲狀腺蛋白(TTR)肝臟遺傳性淀粉樣變轉(zhuǎn)甲狀腺蛋白(TTR)纖維蛋白原(Fib)載脂蛋白A-l(ApoA-1)肝臟病因及發(fā)病機(jī)制該病病因不明，但可能與以下幾種因素密切相關(guān)。01免疫因素AL型中的免疫球蛋白輕鏈片段可能為直接的免疫源性因素；AA型多繼發(fā)于慢性及復(fù)發(fā)性感染如結(jié)核、梅毒燒傷、壓瘡、慢性腎盂腎炎、囊性纖維化等；除此之外，淀粉樣變性還可繼發(fā)于自身免疫性疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化、成人Stil病、銀屑病、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、干燥綜合征、克羅恩病等。02理化因素細(xì)菌毒素甲膽蒽、硫脲嘧啶、黏多糖及Y射線等理化因素均可以用來建立淀粉樣變的動(dòng)物模型。03遺傳因素家族性淀粉樣神經(jīng)病變、阿爾茨海默病、Down綜合征等。04漿細(xì)胞病腫瘤性疾病尤其是某些惡性腫瘤以及長(zhǎng)期血液透析都有可能致淀粉樣變性。目前，該病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，主要機(jī)制包括蛋白質(zhì)折疊異常、淀粉樣纖維蛋白。此外，還有一種高度異常的纖維構(gòu)型可自行聚集形成淀粉樣沉積，這些物質(zhì)可沉積于肝及其他受累器官的小血管基膜下，或沿網(wǎng)狀纖維支架沉積，浸潤(rùn)細(xì)胞組織間隙使其增生，正常細(xì)胞受壓萎縮，加之淀粉樣物質(zhì)的細(xì)胞毒作用，進(jìn)一步導(dǎo)致器官功能的障礙。另有研究顯示，患病者的單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)不能如常人般降解血清淀粉樣A物質(zhì)(SAA)，這也對(duì)本病的發(fā)病起到一定的作用。病理改變01肝大體改變肝增大，表面光滑，質(zhì)地硬，切面常為蠟樣或玻璃樣。02肝組織學(xué)改變淀粉樣物質(zhì)可沉積于門靜脈及血管周圍；亦可沉積于肝小葉周圍或中間區(qū)，嚴(yán)重時(shí)侵犯肝實(shí)質(zhì)，引起肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的壓迫性萎縮，殘余肝索被淀粉樣物質(zhì)包圍形成島狀沉積。臨床表現(xiàn)01癥狀主要為受累器官腫大及功能障礙的表現(xiàn)。初期常有疲乏無力、體重減輕，勞力后氣促、水腫等表現(xiàn)。肝增大導(dǎo)致腹脹、食欲減退，偶有門靜脈高壓的表現(xiàn)如食管胃底靜脈曲張和腹水等，黃疸少見，但有約5%的患者發(fā)生肝內(nèi)膽汁潴留，其發(fā)生機(jī)制不明，預(yù)后不良。原發(fā)性淀粉樣變未見單純侵犯肝者，因此若出現(xiàn)肝淀粉樣變，多數(shù)早已侵及其他器官，心臟和腎最為常見。心臟受累可出現(xiàn)心律失常、心肌肥厚、心臟擴(kuò)大導(dǎo)致心力衰竭甚至心臟驟停；腎受累早期可見蛋白尿，隨病程進(jìn)展出現(xiàn)大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫及腎衰竭。其他癥狀如腹瀉、便秘（胃腸道）、肺內(nèi)結(jié)節(jié)、呼吸困難、咳嗽咳痰等肺部感染表現(xiàn)（呼吸道）以及巨舌、蠟樣皮膚病變、甲狀腺炎等。繼發(fā)性淀粉樣變除原發(fā)病癥狀外，可表現(xiàn)為腎受累（同上），脾、腎上腺等亦可受累。心臟受累較少見。遺傳性淀粉樣變則神經(jīng)受累明顯，心臟及腎亦不少見。有些病例亦可觀察到腕管綜合征的發(fā)作及眼內(nèi)玻璃體異常。02體征體格檢查多有肝大，最大者可于肋下15~20cm觸及，以及其他靶器官損害常見的體征（全身水腫、串珠肋、心律失常、奔馬律、移動(dòng)性濁音陽(yáng)性等）。輔助檢查01實(shí)驗(yàn)室檢查（1）血常規(guī)檢查：一般正常。累及骨髓、腎或胃腸道失血等情況可出現(xiàn)貧血。有的患者表現(xiàn)為血小板計(jì)數(shù)增加，為脾功能減退所致。（2）肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）大多正常，但天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）及堿性磷酸酶（ALP）等均可見異常，可能與心臟受累亦相關(guān)，異常幅度較小。出現(xiàn)高膽紅素血癥常提示預(yù)后不良。腎功能不全可導(dǎo)致低蛋白血癥。（3）腎功能：合并腎受累常出現(xiàn)血肌酐升高。凝血功能：40%的患者TT時(shí)間延長(zhǎng)，15%的患者存在PT時(shí)間延長(zhǎng)。繼發(fā)性淀粉樣變會(huì)出現(xiàn)原發(fā)病的實(shí)驗(yàn)室檢查異常。02其他輔助檢查多缺乏特異性腹部超聲檢查顯示肝體積增大，有時(shí)存在門靜脈增寬、腹水形成等；心臟彩超可顯示心肌肥厚，有時(shí)心肌可顯示顆粒狀強(qiáng)光點(diǎn)；心電圖可能呈現(xiàn)相關(guān)表現(xiàn)；胃腸道內(nèi)鏡檢查可見黏膜表面的白色細(xì)顆粒、多發(fā)息肉等。合并多發(fā)性骨髓瘤的可有X線溶骨性改變、骨質(zhì)疏松，甚至骨折。診斷與鑒別診斷01診斷慢性起病，原因不明的疲乏無力、體重減輕、勞累后氣短、水腫等情況就診。查體發(fā)現(xiàn)不明原因的肝大，同時(shí)合并不明原因的其他器官功能不全(心、腎等)、周圍神經(jīng)感覺異常、巨舌、蠟樣皮膚；合并自身免疫性疾病或漿細(xì)胞病等需高度懷疑該病。同時(shí)完善病理檢查明確組織中有淀粉樣物沉積即可確診。通常通過乙狀結(jié)腸鏡取活檢或是皮膚活檢，陽(yáng)性率均可達(dá)80%，且過錳酸鉀染色可鑒別AA與AL兩種淀粉樣變性，過錳酸鉀預(yù)處理后加剛果紅染色后出現(xiàn)綠色雙折光的為AA,不出現(xiàn)的為AL。需要注意的是肝組織因淀粉樣物質(zhì)沉積而變脆，已出現(xiàn)肝穿后大出血死亡的病例，需慎重。02鑒別診斷（1）與引起肝大的肝臟疾病相鑒別，如肝炎、肝硬化、血吸蟲性肝病、原發(fā)性肝癌及豆?fàn)詈俗冃缘取？梢罁?jù)不同肝病特有的生化指標(biāo)、影像學(xué)特征、病毒指標(biāo)來鑒別。（2）與引起肝大的其他系統(tǒng)疾病相鑒別，如右心心力衰竭、心包炎、白血病等，多有該疾病的典型表現(xiàn)且組織病理無淀粉樣變。治療淀粉樣變性目前無根治方法。對(duì)癥治療可緩解患者癥狀，提高生活質(zhì)量。腎病患者限鈉利尿，腎衰竭出現(xiàn)后可給予透析治療，甚至考慮腎移植，但移植后亦有可能復(fù)發(fā)；充血性心力衰竭的患者同樣限鈉利尿，慎用洋地黃，鈣通道阻滯劑類藥物也因潛在的促心力衰竭可能而不作為首選，心臟移植可考慮，但亦有復(fù)發(fā)；莫沙必利可用于改善消化道癥狀；周圍神經(jīng)病變選擇營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物，若痛型為主可給予鎮(zhèn)痛藥物；腕管綜合征可外科手術(shù);巨舌等造成氣道阻塞可行氣管切開。針對(duì)發(fā)病機(jī)制的治療原則是抑制淀粉樣纖維的合成、減少淀粉樣前體的產(chǎn)生及細(xì)胞外的沉積，促進(jìn)已沉積的淀粉樣物質(zhì)溶解。肝的淀粉樣變通常不會(huì)導(dǎo)致肝功能的明顯損害，尚未有因肝淀粉樣變而導(dǎo)致死亡的病例。因此主要為針對(duì)原發(fā)性或繼發(fā)性淀粉樣變的原發(fā)病進(jìn)行治療。常見的治療藥物有：治療原發(fā)性淀粉樣變的美法侖（苯丙氨酸氮芥）+潑尼松或地塞米松；大劑量美法侖預(yù)處理聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植；免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺、雷利度胺、蛋白酶抑制劑硼替佐咪等聯(lián)合地塞米松。上述治療可獲得血液學(xué)、器官功能緩解或器官功能穩(wěn)定的不同臨床效果。維生素E也有一定的治療作用。繼發(fā)性淀粉樣變需先治療基礎(chǔ)疾病，針對(duì)淀粉樣改變可應(yīng)用二甲基亞砜（抑制血清淀粉樣蛋白合成和AA組織中的沉積）、秋水仙堿（抑制血清淀粉樣蛋白A的合成，用于家族性地中海熱伴淀粉樣變性）、腫瘤壞死因子抑制劑（繼發(fā)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的AA型淀粉樣變有效）等。遺傳性淀粉樣變唯一的治療手段即是肝移植，若腎功能受損明顯，亦有進(jìn)行