2023中國兒童3豌型溶血尿毒綜合征診治專家共識(最全版)血栓性微血管病(thromboticmicroangiopathy,TMA)是一組以微血管性溶血性貧血、血栓性血小板減少以及血管內皮損傷導致的缺血性器官損傷為主要表現的臨床病理綜合征，其發病的關鍵環節為內皮細胞損傷引發微血栓形成［1-2］eTMA存在一系列不同的病因，所造成的病變范圍、臨床表現、診斷治療以及預后有較大差異。由于腎小球內皮細胞容易發生損傷，腎臟是TMA最常受累的器官。TMA的發病取決于患者自身的先天遺傳因素和所處環境的觸發因素之間的相互作用。觸發因素涉及微生物感染、內外毒素、自身免疫性疾病、腫瘤、移植、高血壓、藥物等方面［3-4］。TMA包括產志賀毒素大腸桿菌溶血尿毒綜合征(Shiga-toxinproducingEsherichiacolihemolyticuremicsyndrome,STEC?HUS)、血栓性血小板減少性紫瘢(thromboticthrombocytopenicpurpura,TTP)、非典型溶血尿毒綜合征(atypicalhemolyticuremicsyndrome,aHUS)以及繼發TMAe由補體旁路途徑調節蛋白異常引起的TMA屬于aHUS,而由各種基礎疾病或觸發因素造成的TMA,屬于繼發性TMA。兒童aHUS屬于罕見病，發病機制復雜，臨床呈進行性破壞性表現,病死率高，普及兒童aHUS知識，規范兒童aHUS的臨床診治非常重要。2017年，由國家兒童醫學中心(北京)aHUS管理協作組專家，根據我國兒童的發病人群、種族和國情，因地制宜建立適合我國國情、簡潔有效、統一規范的診療標準，制定了《中國兒童非典型溶血尿毒綜合征診治規范專家共識》［5］。5年來，該共識為兒科臨床醫師診治aHUS提供了重要的參考依據,促進兒童aHUS的早期診斷和早期治療,對降低aHUS患兒的病死率起到了關鍵的指導作用，從而惠及國內各地的aHUS患兒。隨著對aHUS病理生理學、免疫學、遺傳學等發病機制深入研究，以及補體抑制劑依庫珠單抗的問世開啟了aHUS精準診斷和治療的時代,將會降低終末期腎病(end-stagekidneydisease,ESKD)的發生率和死亡率。中國罕見病聯盟兒童非典型溶血尿毒綜合征專業委員會和國家兒童醫學中心(北京)牽頭國內專家，對2017版共識中aHUS的定義、診斷、補體檢測、腎臟病理、治療和管理等方面進行了更新。L概述aHUS是罕見病，在2018年被我國罕見病第一批目錄錄入。據歐洲一項調查研究報道，全年齡段人群aHUS的年發病率為0.39/1000000,患病率為4.96/1000000;在20歲以下人群aHUS年發病率為0.26/1000000,患病率為2.21/1000000[6]。法國的硏究顯示，aHUS的年發病率在2000年至2008年間為0.23/1000000,而在2009年至2016年間為1.9/1000000,呈現上升趨勢[7-8];可能與aHUS診斷水平的提高和相關知識的普及有關。aHUS不僅是罕見病，同時也是危重病,aHUS的缺血性器官損傷范圍較大，除腎臟外,可廣泛累及神經、心臟、肝臟、胰腺、消化道和眼部等多個部位。多數患兒病情呈進行性、破壞性進展，aHUS急性期病死率高達20%?25%。且病情容易反復，大約50%的患兒病程遷延進展為ESKD[9-10]e2、定義aHUS屬于TMA系列疾病中的一種，臨床表現為微血管病性溶血性貧血、血小板減少和內皮細胞損傷導致的缺血性器官損傷，尤以腎臟受累最為常見。病理特征為腎臟毛細血管和小動脈中的纖維蛋白和血小板血栓，內皮細胞腫脹以及腎小球基底膜雙軌征樣改變。隨著實驗室技術的不斷發展和對疾病臨床過程的深入理解，TMA分類原則更側重于發病機制方面，尤其關注患者自身的遺傳背景和環境、感染、免疫等觸發因素。目前aHUS特指補體旁路途徑調控蛋白異常所致，即補體介導溶血尿毒綜合征(complement-mediatedhemolyticuremicsyndrome,CM-HUS),而與感染、自身免疫性疾病、惡性高血壓、藥物、代謝病、造血干細胞移植、實體器官移植及惡性腫瘤等相關的稱為繼發性TMA和繼發性溶血尿毒綜合征(HUS)[11-12]。3、發病機制aHUS是一種罕見的補體旁路途徑調控蛋白異常導致的TMA,包括遺傳性和獲得性的補體調節功能異常。前者主要是由補體相關致病基因變異導致，后者與抗H因子抗體產生有關。3.1遺傳性aHUS所有可疑aHUS的患者都建議進行基因篩查，這有助于明確診斷、病因分類、指導治療和預測預后。aHUS相關基因包括補體調控蛋白基因和其他基因，目前認為以下7個基因變異：補體H因子(complementfactorH,CFH)、補體I因子(complementfactorI,CFI)、膜輔助蛋白(membranecofactorprotein,MCP)、補體C3(complement3,C3)、補體B因子(complementfactorB,CFB)、二酰甘油激酶￡(diacylglycerolkinaseepsilon,DGKE)、血栓調節蛋白(thrombomodulin,THBD),與aHUS發病易感性增加有關[7,13-16]o在5種補體調控因子：CFH、CFI、MCP、C3、CFB中，CFH是最重要的一種，其在體內與CFB競爭C3b,降解C3轉化酶，抑制C3轉化酶的形成，且能輔助CFI發揮作用。MCP為結合于細胞膜表面的補體調節因子，輔助CFI降解C3b和C4b。CFI在CFH和MCP存在情況下，使C3b和C4b失活。而CFB是補體C3的激活劑前體，在細胞表面與C3b結合裂解成為旁路途徑C3的轉化酶，屬于補體激活促進劑。正常情況下，血管內皮細胞通過系列調控因子發揮作用，避免補體過度激活[17]。如果上述基因岀現致病性變異,可能使補體旁路過度激活，從而易感aHUS。C3基因突變為功能獲得性突變，突變導致C3與CFB結合能力增強，C3轉化酶生成增多。CFB基因突變較為罕見，也是功能獲得性突變，導致CFB與C3b結合能力增強，抑制C3轉化酶的降解。其他aHUS相關基因THBD,參與體內凝血纖溶反應過程，亦參與C3b的失活過程,其致病性變異可引起aHUS;與其他基因不同，DGKE為常染色體隱性遺傳，非*佛調控相關基因，其引起aHUS的機制尚不清楚，盡管部分專家認為應將其單獨歸類，但目前多數共識仍將DGKE基因致病性變異歸屬于aHUS[18-20]。近年提出纖溶酶原(plasminogen,PLG)、invertedformin2(INF2)和玻連蛋白(vitronectin,VTN)基因變異與aHUS發病相關，但致病性還需要進一步證實。此外，H因子相關蛋白(complementHrelatedproteins,CFHRs)基因的拷貝數異常與抗H因子抗體陽性的aHUS發病相關。據報道,30%~60%的aHUS患者攜帶基因變異[12,21-24],不同國家aHUS患者的上述基因變異的構成比和預后有所不同。歐洲aHUS隊列報道CFH變異比例最高（占21%）,其次是MCP變異（占9%）和C3變異（占6%）[25]o北京兒童醫院單中心隊列研究報道顯示,aHUS也是CFH變異比例最高，占13%,其次是C3變異，占9%[24]。日本aHUS的C3變異最高，高達31%,CFH和MCP分別占10%和5%[23]。據文獻報道[26],CFH變異5年后ESKD發生率為70%~80%長期復發率為30%~50%,腎移植后復發率為68%~90%;MCP變異5年后ESKD發生率為10%~20%,長期復發率為58%~90%,腎移植后復發率為11%~20%;C3變異5年后ESKD發生率為45%~65%,長期復發率為50%,腎移植后復發率為40%~50%;CFI變異5年后ESKD發生率為45%~60%,長期復發率為10%~30%,腎移植后復發率為70%~80%。由于aHUS在基因變異攜帶者中表現出不完全外顯,對于家族中健康攜帶者，尚無法預測他們是否會發展為aHUS[27]。遺傳背景使患者易于患病,而不是直接導致疾病。存在聯合致病基因變異、CFH和MCP風險單倍型的患者增加了aHUS患病的風險[28]。aHUS補體遺傳學結果的解釋復雜，因為補體介導的aHUS不是經典的單基因疾病,而是與補體調節遺傳易感性因素相關。3.2獲得性aHUS抗H因子抗體干擾H因子功能，造成補體旁路途徑過度激活，為獲得性補體調控異常。建議所有診斷aHUS的患兒，檢測H因子水平及抗H因子抗體。北京兒童醫院單中心隊列研究報道抗H因子抗體陽性率為65%[29]o歐洲aHUS隊列抗H因子抗體陽性率為5%~21%,其中英國及愛爾蘭為13%[30-31].德國為21%[25],亞洲的韓國為29%[32]、印度為56%[33]。獲得性aHUS的好發年齡為4~15歲[29,33]。補體H因子相關蛋白1(complementfactorHrelatedprotein1,CFHR1)和H因子相關蛋白3(complementfactorHrelatedprotein3,CFHR3)基因純合缺失增加了aHUS患病的風險，與抗H因子抗體相關aHUS有關[34-35],建議通過多重連接依賴性探針擴增(multiplexligation-dependentprobeamplification,MLPA)檢測CFHR基因的拷貝數變異。意大^隊列抗H因子抗體相關aHUS患者CFHR1純合缺失的比例為80%[36],歐洲為77%[37],韓國為73%[32],印度為81%[38],北京兒童醫院單中心隊列研究報道為47%,CFHR1純合缺失可能與患者存在持續蛋白尿和疾病復發有關[24]。CFHR1純合缺失患者中45%~92%合并。「1^3純合缺失[24,32,36,38]。法國抗H因子抗體相關aHUS隊列研究報道死亡率為9%,ESKD發生率為27%,慢性腎臟病發生率為39%,復發率為57%[39]。印度抗H因子抗體相關aHUS隊列研究報道慢性腎臟病4~5期和死亡的發生率為25.6%,持續高血壓和/或蛋白尿的發生率為26.7%,復發率為17.1%[40]e北京兒童醫院單中心隊列研究報道，抗H因子抗體相關aHUS死亡率為1.8%,ESKD發生率為1.8%,持續高血壓和/或蛋白尿的發生率為30.9%,復發率為21.8%[24]。3.3不明原因aHUS部分aHUS患兒既未檢測到相關基因變異，也未檢測到抗H因子抗體，且未發現與特定疾病相關，這部分aHUS患者被定義為不明原因的aHUS。需要進一步的研究來明確這部分aHUS患者的病因。4、腎臟病理aHUS是基于臨床表現做岀的診斷，初始診斷aHUS時不需要常規完成腎活檢。aHUS病理改變核心為內皮細胞損傷，腔內纖維蛋白、血小板栓塞和微血栓形成。但有些患兒病理檢查僅有微血管病變，并未顯示血栓形成。微血管病變包括內皮細胞的腫脹和剝脫、系膜溶解、腎小球基底膜雙軌征、內皮細胞下電子絮狀物沉積。在動脈和小動脈中,可出現壁內纖維蛋白、黏液樣內膜增厚和內膜洋蔥皮樣改變。TMA病理形態特征分為活動性病變和慢性病變［12］。4.1活動性病變腎小球:光鏡下可見毛細血管內血栓形成，內皮細胞腫脹或剝蝕、破碎紅細胞；電鏡可見內皮細胞下絮狀物質沉積，毛細血管內由無定形的電子絮狀物、纖維蛋白、血小板和變形紅細胞形成的血栓；系膜區水腫，系膜溶解；微動脈瘤形成。小動脈：可見血栓形成，內皮細胞腫脹或剝蝕，壁內纖維蛋白，破碎紅細胞，內膜腫脹，肌細胞壞死。動脈：可見血栓形成,黏液樣內膜腫脹，壁內纖維蛋白和破碎紅細胞。4.2慢性病變腎小球：光鏡下可出現毛細血管壁雙軌征，伴系膜插入；電鏡下可見新生內皮下基底膜形成，導致內皮下疏松層增寬。小動脈:可見玻璃透明樣物質沉積。動脈:可見內膜纖維樣增厚分層,即洋蔥皮樣改變。5、 臨床表現aHUS患丿頃有TMA微血管溶血性貧血、血栓性血小板減少及缺血性多器官損傷(尤以腎臟損傷為主)三大特征[12]o約70%的患者具有至少1種前驅觸發因素，其中感染因素最為常見，約50%的患者有消化道和呼吸道前驅感染史[7,13,41]e各年齡段患兒均可發病，腎臟表現為血尿、蛋白尿、血紅蛋白尿、高血壓、尿量減少甚至無尿；除急性溶血性貧血、血小板減少和腎損害癥狀外，亦可有神經系統癥狀、心力衰竭、呼吸紊亂、胰腺炎、肝損傷，小腸結腸炎等多臟器損害。aHUS病情容易復發，對具有家族遺傳史的患者，需要密切關注復發傾向。某些患兒初發或者復發時，臨床三聯征未全部出現，如血小板為正常臨界值，末梢血涂片未見破碎紅細胞，血紅蛋白未見明顯下降等，呈不典型aHUS表現,需予以注意。6、 輔助檢查6.1常規檢查血常規檢查：夕卜周末梢血涂片查找破碎紅細胞，血紅蛋白、網織紅細胞及血小板計數。尿常規：鏡檢紅細胞，尿蛋白，血紅蛋白尿。便常規鏡檢，大便聚合酶鏈反應(polymerasechainreaction,PCR)和便培養。6.2血生化檢查血乳酸脫氫酶、總膽紅素、非結合膽紅素、尿素氮、肌酊、轉氨酶、脂肪酶及胰淀粉酶等。6.3相關抗體檢查直接抗人球蛋白試驗(Coombs'試驗)；抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗磷脂抗體及抗中性粒細胞胞質抗體(anti-neutrophilcytoplasmicantibodies,ANCA)等。6.4補體及補體調控因子檢查血漿總補體(totalhemolyticcomplement,CH50)xC3、C4、C3腎炎因子、C5a、C5b-9、H因子、B因子、［因子水平、抗H因子抗體。需在患兒接受血漿治療前留取樣本。6.5基因檢測需要檢測以下基因：CFH、CFI、CFB、CFHR、MCP、C3、THBD和DGKE基因，血管性血友病因子裂解酶(Adisintegrinandmetalloproteinasewiththrombospondinmotifs13,ADAMTS13)相關基因，鉆胺素C(cobalamin,cbIC)缺陷相關基因；建議進行全外顯子基因檢查，MLPA檢測CFHR基因的拷貝數變異。6.6其他ADAMTS13活性及抗體、血、尿有機酸代謝檢測，血同型半胱氨酸測定，凝血檢查及骨髓穿刺等。6.7腎臟穿刺鑒于急性期患兒血小板低下,岀血風險增高，不推薦在急性期常規進行腎臟穿刺。如果有下列情況，可考慮進行腎臟穿刺檢查：診斷不明確時，如不具有完全三聯征的表現，血尿、蛋白尿進行性加重，惡性高血壓；aHUS治療效果不佳;病情遷延,需要了解腎臟損害程度、是否有活動病變、慢性病變；而TB分繼發性HUS或TMA是通過腎穿刺發現病理TMA樣改變，進一步行補體基因及抗體檢測診斷aHUS。在腎臟穿刺前，應該充分評估血小板計數、凝血因子指標及高血壓程度，并進行相應的處理，以規避不可控制的出血風險。7、診斷7.1診斷標準具有臨床三聯征的表現:微血管性溶血性貧血、消耗性血小板減少及血栓導致的器官受損。血紅蛋白＜100g/L,外周血涂片有破碎紅細胞，網織紅細胞升高，乳酸脫氫酶升高；血小板＜150x109/L;

同時存在急性器官損傷，尤以腎損傷為主，即血肌Sf升高超過同年齡同性別健康兒童水平上限（兒童血肌酊水平受年齡、性別影響［42］，因此，采用中華人民共和國衛生行業標準——兒童臨床常用生化檢驗項目參考區間［43］,見表1），除夕卜STEC感染、TTP、繼發性TMA和繼發性HUS,即考慮診斷為aHUS［18］。具體的診斷流程及鑒別診斷見圖1。表1中國兒童血清肌BF參考區間Table1ReferenceintervalsofserumcreatinineforChinesechildren年齡參考X間（punol/L）男女28d~<2歲13-332~<6歲19-446-<13歲27-6613-<16歲37-9333-7516-18歲52~10139-76a小假*、e山、 身■火iwmi。■岫g， 、em人W" ?ni<6^frU；raV：EB牝O；CMV：“泌:HIV：人ANCA：Kqinumtttt4H^：cni：補侔himf：cn：^nur：cro：bnf：o： OiMcp：K?n>ri：iHBD：Mmnaici:chr>：hmffilXiSll;W；KE：Rt||iMAtMlcTMA：lliMrtMiir■mnMnpufMdiy；UC：dkminulrdinUMtroLvoHmiLtuM；mT：b*yuhfiiraii><wl(hrmlBi：\KI：MiHrkvlrw^inftvy；PM<；rxriumJhramuM^nuna;AC?:autoimmnr ；TTP:t>inwriMvM<^w^?rpuipen； AdKintnchnandwith ■vMrfa13；STF<M<1>： pvaiucwiKEihtrwhMn?khrtniilMirummr?,Ywfrv?nr；STKC： ftfalurtngm/<;H1R:|ml^mrr?wHmbrirarlann；litx：hrvwnlMiriiirmir?mirvonr；aHtS:h?vmlMM*urvwiir?ynrin?n^；IH\:F'p^tfWi-RarrnnH;CV\:rytc^mrg^itAim?;HIV:buntmunmitfuMk'tmr\、g?；AMA：anti.nr?M.>|M<^1q)Lm>c ；<1H!:rtfliplmrelGrMM;(1H:<on^4m)rY)tUcMl;O11：<T*pAr>mmtf.SB;CJ:rcn^ilrarnt3;MCP：m^ranrc^iar?pt4nn；TlllM)：Khn?n4araHMin；Q*1IR*：o?apAmwtf>?ajftrd XK-di?^ld*F*9Jkrow■I ，JiftMAWHgurrIHiediaf^tiTS?l<?*idiaiMypinJkMnUwticurr—哼mtnanr7.2鑒別診斷7.2.1排除和TMA相混淆的疾病其他形式的溶血性貧血、其他原因導致的急性腎損傷、彌散性血管內凝血、惡性貧血及肝素誘導的血小板減少等，進行Coombs'試驗和凝血檢查等加以鑒別，必要時行骨髓穿刺。7.2.2排除STEC-HUS.TTPSTEC-HUS多發生于5歲以下患兒，發病前有血便、腹瀉癥狀，腎損害突出，臨床恢復較快，預后良好［44］O大便鏡檢可見白細胞、紅細胞。大便培養可檢測到大腸桿菌。PCR檢測大便標本志賀毒素1和2編碼基因。另外,也可以采用酶聯免疫吸附測定大便志賀毒素。由于部分患兒岀現HUS癥狀前已經應用過抗生素,細菌的檢測可能出現陰性［45］O如果患兒經對癥支持治療，TMA無改善或反復發作，應考慮aHUS的可能［46］,應進一步行補體旁路調節蛋白相關檢測。TTP兒童TTP非常罕見，遠低于成人。兒童TTP患者多為大年齡患兒,臨床表現除TMA三聯征以夕卜，常伴有發熱和神經系統癥狀，血小板顯著下降，出血傾向明顯而腎損害相對較輕。血漿ADAMTS13基因缺陷或抗體陽性可致血漿ADAMTS13活性顯著降低，多在10%以下［47-48］。血漿置換（plasmaexchange,PE）是TTP的主要治療方式，依庫珠單抗無效。7.3遊一步除外繼發性TMA或繼發性HUS7.3.1鉆胺素C缺陷（甲基丙二酸血癥合并高同型半胱氨酸血癥）相關HUS鉆胺素C（維生素B12）代謝基因MMACHC突變是導致兒童繼發性HUS的原因［49］。鉆胺素轉化為活性形式甲鉆胺和腺鉆胺的過程受阻，同型半胱氨酸和甲基丙二酰輔酶A不能分別轉化為蛋氨酸和琥珀酰輔酶A,同型半胱氨酸和甲基丙二酸在內皮細胞積聚[50],使得血小板聚集，自由基增加、局部促凝因子過度表達，導致內皮細胞損傷。患兒除TMA三聯征外，常有神經系統發育落后,喂養困難、心臟損害和眼部受累等癥狀。多伴有大細胞性或正細胞性貧血，不同程度腎損害。血和尿有機酸測定顯示甲基丙二酸升高，血同型半胱氨酸增高，基因檢測可助于臨床分型和預后的判斷。及時注射羥鉆胺，口服甜菜堿、葉酸和左卡尼汀，可使部分患兒TMA癥狀得到緩解[51]。PE和依庫珠單抗治療無效[52-54]o對于有家族史、病史遷延難治，對PE及依庫珠單抗治療無效,尤其是合并神經系統發育落后的患兒，建議盡早行血、尿有機酸篩查及鉆胺素代謝基因檢測。7.3.2肺炎鏈球菌相關HUS:pHUS一般認為，肺炎鏈球菌菌株產神經氨酸酶，分解血小板、紅細胞和內皮細胞表面的神經氨酸，暴露岀隱蔽的T抗原，與體內存在的IgM冷抗體結合，引發內皮細胞損傷。臨床表現除TMA三聯征以外，多有壞死性肺炎合并膿胸，部分患兒有化膿性腦膜炎及硬膜下積液。體內炎癥指標顯著升高，存在肺炎鏈球菌感染的證據,如深部痰培養或血培養肺炎鏈球菌陽性，應選用敏感抗生素，如頭抱霉素和萬古霉素等積極抗感染治療。病情危重時通常需要呼吸支持。貧血嚴重時輸注洗滌紅細胞。有研究顯示神經氨酸酶亦影響CFH發揮作用，繼而不能有效抑制補體活化，造成內皮細胞損傷[56-57],近來有依庫珠單抗治療pHUS取得良好效果的報道[58]oPE可以清除神經氨酸酶，移除與T抗原結合的抗體，并能補充CFH,是PE用于治療pHUS的依據。不過，理論上血漿含有IgM抗體，與暴露出的T抗原結合，存在加重TMA病情的可能,采用白蛋白替代新鮮血漿作為置換液，可以降低這種可能。但持異議者認為，冷IgM抗體在體內37°C情況下理論上不可能引起紅細胞凝集，T抗原抗體反應并非導致pHUS發生的原因,因此，新鮮冰凍血漿不會加重TMA病情，臨床無需避免使用［55］。有病例總結顯示，使用冰凍血漿作為置換液進行PE治療pHUS,取得良好效果［59］。目前，尚無大樣本PE在pHUS的應用報道。2023年美國血漿置換學會發布的第9版指南建議,PE在pHUS的應用屬于DI類指征，即尚未明確PE在pHUS的最佳作用,制定相關決策時應個體化處理［60］。7.3.3其他病原重癥感染相關TMA細菌和病毒及其他病原造成的重癥感染可以觸發TMA,包括革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌；流感病毒、EB病毒、巨細胞病毒、人體免疫缺陷病毒；鉤端螺旋體、立克次體、瘧原蟲等。經過PE和抗感馮臺療無好轉，要考慮有無補體參與致病，及時調整治療方案。新型冠狀病毒感染相關TMA:急性重癥新型冠狀病毒感染亦是補體過度激活的觸發因素，導致感染相關TMA［61］e在這些新型冠狀病毒感染患兒中，可見明顯的*麻激活,內皮細胞損傷［62］,血漿可溶性C5b-9與疾病嚴重程度相關［63］。在有潛在補體調控異常的患兒中，新型冠狀病毒感染觸發補體過度活化，引發TMA。在這類情況下，可以考慮使用依庫珠單抗［61］o7.3.4造血干細胞和腎移植相關TMA造血干細胞移植術后TMA的發生與移植前的預處理、移植排斥反應、抗扣屏藥物的使用以及免疫低

下引起的各種感染有關。某些預后較差的患兒抗H因子抗體陽性，補體基因異常，提示*楠系統參與了移植相關TMA。目前，二次打擊學說認為，在移植前預處理和移植早期階段，內皮細胞處于促凝狀態；移植后造血重建階段,各種危險因素使得補體旁路途徑異常活化，介導了內皮細胞再損傷。積極去除病因，可以采用PE、去纖昔及支持治療。部分經針對觸發因素治療效果不佳,體內補體成分異常的患兒,可以考慮應用依庫珠單抗治療［64］。腎移植相關TMA:腎移植可繼發TMA,部分未表現出TMA三聯征的患者通過腎活檢診斷TMA。腎移植后TMA為多種因素所致：鈣調磷酸酶抑制劑的使用，抗體介導的排斥反應、病毒感染、移植物抗宿主反應，人類白細胞抗原不匹配，化療藥物、放射治療等。其中鈣調磷酸酶抑制劑和抗體介導的排斥反應可能為主要致病因素。支持治療和去除各種誘發因素為主要處理措施，如果無好轉，可以考慮依庫珠單抗治療［65］O見圖育移植相關仙去除觸發因素不緩解或加重.可考慮加用依庫昧單抗去除觸發因素不緩解或加重.可考慮加用依庫昧單抗注:TMA：血恰性微血管病;CN1：飽調嶙酸碗抑制劑;mT()R：珥腭L動物

雷帕毒素屈蛋白;aHUS：彬典艱溶血尿帶綜合征;PE：血漿世換;IV1G：靜

脈注射用丙種球蛋flTMA:ihrombotirmicroangiopathy；CNI:calcineurin

inhibitor；mTOR:nianumdianlargrtofrapuniycin；aHUS：atypicalhemohiic

uremicsjiulronie:PE:plasmaexchange；1V1G:intravenousimmuneglobulin

圖2腎移植相關TMA的病因及治療Figure2PalhogpnesisandtherapiesafQiinstTMAaftefqd&yrWi娜I部柵愉i7.3.5自身免疫性疾病相關TMA狼瘡TMA臨床表現與系統性紅斑狼瘡(systemiclupuserythematosus,SLE)高度重疊,容易漏診，狼瘡性腎炎患兒出現血栓、高血壓、溶血性貧血、血小板減少、腎損傷加重時，應及時檢測ADAMTS13活性和抑制物、抗磷脂抗體、補體因子和腎臟病理以明確診斷,根據ADAMTS13活性和相關結果進一步區分SLE相關TTP、SLE相關aHUS,以指導下一步治療［66］。狼瘡TMA病情較重，腎臟預后差，病死率高，治療難度較大，缺乏統一的治療共識。目前糖皮質激素、免疫抑制劑及B細胞靶向藥物為主要治療手段,輔以PE、抗凝治療和抗血小板藥物等對癥綜合治療。但仍有約半數患者治療困難，針對這類狼瘡TMA患者,有應用依庫珠單抗取得良好效果的報道，提示依庫珠單抗有可能是一個治療難治性狼瘡TMA的選擇［67］。災難性抗磷脂綜合征相關TMA病情重,病死率高。糖皮質激素、抗凝治療和PE及丙種球蛋白聯合治療可降低病死率。近年有研究報道,災難性抗磷脂綜合征患者體內有補體過度激活，使用依庫珠單抗顯示了良好的治療效果［54］。7.3.6藥物相關TMA多種藥物可致TMA,致病機制分為免疫性誘導損傷和直接細胞毒損傷。常見藥物有抗瘧疾藥物奎寧；免疫抑制劑環孑包素、他克莫司等；抗血小板聚集藥物嚏氯匹定、氯毗格雷；絲裂霉素,血管內皮生長因子抑制劑(貝伐珠單抗)等多種抗腫瘤藥物。支持治療和停用相關藥物為主要處理措施。7.3.7惡性高血壓相關TMA惡性高血壓可致內皮細胞損傷，腎小球毛細血管和小動脈纖維素樣壞死，引起繼發性TMA。針對惡性高血壓相關TMA患兒，應該更積極地控制血壓,以緩解TMA癥狀和防止腎損傷進行性加重。如果控制高血壓后,TMA臨床無好轉或加重,要注意考慮補體可能參與了惡性高血壓相關TMA的發病,進行補體基因和抗體檢測，應該更早使用依庫珠單抗治療，改善腎臟預后［68］。7.3.8腫瘤相關TMA惡性腫瘤患兒體內凝血與抗凝血纖溶系統調節紊亂，微血管內瘤栓，接受化療、放療以及合并的各種感染、B淋巴細胞功能失調等均可能參與了腫瘤繼發TMA的發生發展。抗腫瘤治療以及對癥支持治療為主要處理措施。7.3.9腎小球疾病相關TMA腎小球疾病:IgA腎病、ANCA相關性腎炎、感染后腎小球腎炎/感染相關性腎小球腎炎等也可合并TMA。部分患者是亞臨床型，通過腎穿刺發現病理TMA樣改變而診斷。病情相對較重，器官損害較重。可以逬行補體基因和抗體檢測。&治療針對aHUS的治療策略是糾正補體系統的失調。在未麻抑制劑應用以前，血漿治療是一線選擇，但血漿療法對補體基因異常患者效果不佳，且不能解決復發率高、腎損害進展等問題［19］0依庫珠單抗是一種重組人源化單克隆抗體，抑制C5裂解為C5a和C5b并防止末端補體復合物C5b-9的形成，保留了上游補體因子（如C3a和C3b）的功能［66,69］。依庫珠單抗的使用極大地改善了aHUS患兒的預后［11,70］e依庫珠單抗治療aHUS患者的前瞻性、觀察性和多中心研究證實了依庫珠單抗的有效性和安全性，特別是在PE抵抗或依賴的患者［71］,目前依庫珠單抗已成為aHUS的一線治療藥物［72-74］。臨床確立aHUS的診斷后，應盡快啟動依庫珠單抗的治療。8.1依庫珠單抗的應用8.1.1啟動及方案aHUS臨床診斷確立后，患兒應在發病或入院后24?48h內接受依庫珠單抗治療，如果無法獲得依庫珠單抗,可行PE。開始依庫珠單抗不需要得到基因檢測結果。對于抗H因子抗體相關aHUS患者采用依庫珠單抗作為初始治療，如果無法獲得依庫珠單抗，則應開始PE。還需要加用糖皮質激素及免疫抑制劑治療，當抗H因子抗體滴度＜1000AU/mL時復發風險較低，可以考慮停用依庫珠單及血漿治療［11-12］。對于存在急性、嚴重的多器官損傷（神經系統表現、心力衰竭）的患者，建議依庫珠單抗治療［11］o在特殊情況下采用了PE聯合依庫珠單抗，要注意，如果依庫珠單抗治療后應用PE,要充分考慮到PE后能夠使依庫珠單抗清除出體外，需要補充依庫珠單抗，以維持有效的依庫珠單抗血濃度。如補體基因存在致病性變異,則繼續應用依庫珠單抗；未發現補體基因異常，應評估病情，考慮停用依庫珠單抗;對于DGKE突變者，可采用PE和支持治療,依庫珠單抗治療的獲益不明確。總之，對于臨床診斷為aHUS的患兒，建議將依庫珠單抗作為一線治療，延誤治療可能會增加ESKD的風險［75-77］。依庫珠單抗使用劑量及給藥間隔見表2,治療流程見圖3。

表2aHUS患兒依麻珠單抗給為方案Table2ReconMiiendcdEculizumabdolingregimenforpediatricpatientswithaHUS體亟初始期維持期N40kg30-<40kg20-<30kg10-<20kg5-<10kg毎MJ900mgx4Ml何周600mgx2周毎岡600mgx2周毎周600mgx1In]毎周300mgxl間第5月1200mg；后續毎2J.M1200mg第3月900mg：后續毎2|；.|900mg第3間600mg；后續毎2同600mg第2周300mg；后續毎2M|300mg第2周300mg；后續毎3M|300mgiI:aHUS：||?典型溶iftl尿排綜合征aHUS:atypicalhemolvticuremicsyndromeJ：.ms：rr*hi/,vii<n?；pi：vw.i；m： :?-bfk；*i*jv,農a.dcke：lwwni?htirurrwr ：(3丁\如"4?|?<齢;(7蟲：荘Altratwir^r；MMF:M?Uvn^n>(4w-nd;D(?KE：<tiaQl|t}r<vvJkifu?rrpttlmi圖3?HVS的斎。汝0圖Hs?rr3Hw|irw)rrduir??/Ifr^mrntinttutMWipiwvdurv*ana>H>8.1.2依庫珠單抗的不良反應及對策末端補體復合物C5b-9對腦膜炎球菌有殺傷作用，而依庫珠單抗阻斷了C5b-9的形成，接受依庫珠單抗治療的患兒會發生危及生命的腦膜炎球菌感染［78-79］,需在接受第1劑依庫珠單抗治療之前至少2周，對患兒進行腦膜炎球菌的疫苗接種［11-12,79］0建議接種四價腦膜炎疫苗(ACYW135),并在有條件

的情況下接種腦膜炎B型疫苗,保護其免受腦膜炎球菌感染［79-80］。此外，患者還應接種肺炎球菌多價疫苗避免嚴重的肺炎鏈球菌感染［12,79-80］。但患兒可能由于病情嚴重無法在治療前接種疫苗，一旦情況穩定，就應進行疫苗接種。患兒應接受抗生素預防，如青霉素、阿莫西林、大環內酯類或頭泡菌素藥物，以預防腦膜炎球菌感染，直到接種疫苗后至少2周。在腎功能損傷的情況下，應用補體抑制劑治療期間可能會影響抗體的產生,抗體也不可能覆蓋全部的腦膜炎球菌血清型。也有建議抗生素預防時間應覆蓋整個依庫珠單抗的治療時期，直到停用依庫珠單抗后的2~3個月［12］o由于疫苗和抗生素預防都不能提供完全保護，要監測患兒是否有腦膜炎球菌感染的早期癥狀，如果懷疑有感染，立即進行評估［80］。此外，兒童用藥初期最常報道的不良反應為頭痛，其他不良反應還包括輸液反應、胃腸道癥狀、肝酶升高及膽汁淤積等，需要對癥處理［81］。8.1.3依庫珠單抗應用后的監測依庫珠單抗治療期間需要監測補體活性［12,73］。依庫珠單抗谷濃度與補體阻斷之間相關性的硏究表明依庫珠單抗谷濃度在50~100卩g/mL會顯著降低CH50的活性。大多數患者接受推薦的治療方案能夠達到完全補體阻斷。CH50測定開展廣泛,是補體阻斷的標志物［82］o依庫珠單抗在給藥1h內就可達到補體阻斷［76］。完全抑制者的CH50應小于正常值的10%。在接受依庫珠單抗治療的aHUS患者中,可溶性C5b-9的血漿水平仍可檢測到或升高,因此不推薦使用可溶性C5b-9評價依庫珠單抗的療效［83-84］。依庫珠單抗治療期間，臨床常規監測應包括尿常規、血生化和血常規。8.1.4依庫珠單抗的停藥及重新啟動依庫珠單抗的使用阻斷了補體的激活，可以有效治療TMA及保護腎臟功能。依庫珠單抗的治療方案目前仍有爭議，需要個體化治療。抗H因子抗體相關aHUS的復發風險取決于抗體滴度，當抗H因子抗體滴度＜1000AU/mL時復發風險較低，可以考慮停用依庫珠單抗［11,69］OMCP致病性變異的aHUS患兒，如果腎功能迅速緩解和恢復，治療3個月時可以考慮停用［12］。存在CFH、C3、CFB、CFI致病性基因變異的兒童，依庫珠單抗至少連續應用12個月，病情穩定,血液學參數正常化和腎功能穩定3個月的患者,方可停藥［12,85］。由于兒童季節性感染作為觸發因素可能會造成aHUS反復發作，撤藥應推遲到3~5歲以上［11］e未發現CFH、C3、CFB、CFI及MCP致病性基因變異的aHUS患者停藥后復發風險＜5%,但存在這些補體基因致病性變異的患者復發風險高達50%［86］O嘗試減停藥物時可逐漸延長給藥間隔時間，當治療間隔為8周且無aHUS跡象時，可停用依庫珠單抗［72］。依庫珠單抗停藥后,應對患者密切監測,尋找復發的征象:血常規、尿常規、血生化、CH50,監測血壓［11-12］，停藥后前3個月至少每月由腎臟科醫師隨訪1次，隨后每3個月隨訪1次。血肌醍乳酸脫氫酶、血紅蛋白、血小板計數、尿蛋白/尿肌酊、尿常規檢查在前6個月應至少每2周進行［次，隨后每月1次。患者在家也應進行尿試紙監測，至少1周2次［86］oaHUS復發時的臨床表現多樣，不一定具備全部三聯征。部分患兒表現為新發血尿和蛋白尿,或血尿蛋白尿加重。針對復發病例,迅速重新使用依庫珠單抗治療可緩解aHUS,應密切監測患者疾病復發的早期征象并盡早治療［85-86］。aHUS復發時，依庫珠單抗的使用方法同初始啟動方案［11,87］e依庫珠單抗應用期間的監測方法及停藥策略見圖4。.1:CH?：，#?補加MU'時舖■惱「以州：沖體HWf；C3： <3；cm：BHf；<11；IN*；00>：侵fH睥*i:WMWIM。*；補體飛個即BM*WvK?，"1W以憐'依*11誑抗芥賊出.依NH單杭齊報愎30-1(?W-L■以込約山效冶“島 協堡總即&伶.「木5舗況叱相/—i :*4*KJUKKU*.Ift.WW?filftAIUfUW<：!!?mJhmobbc心”匹《?：CHI:nenp4<?OTt II;C3: 3：CFB；r<*^*l?wn?Ur1?B;CH:c<m^?kw<4f?rtorl;CKI)：diffQmrludn^fd—：thc女s?/ Na4*lr；emfJrlr<v?raf4rmmtUotkalrCl150<10%.Tiul?mi>S?#icimralMg<unbrivMrdwlwnatmUMe.mdEawbaiMbtnaifticwEntitm</JO-MM)|U/?I.ran—?rffrcliwrr?n^4rmmlblm—drlnBm*i^ytwiiiion*miW</mtnlion.mrvintfm.mdwpry.(x>MpMrrvoamionrnima:n?milijiBtMna(pkulKa?tdIxUr <*tUbiliMm<fmrtininr■4佚件■箏??■的燈沖J將Hfurc4ll>rJ^othni?/EnJiramb■wrtngmdntuhrm8.1.5依庫珠單抗在aHUS腎移植的應用預防性應用依庫珠單抗可以減少患者腎移植后的aHUS復發和提高移植腎的存活率11-12,70L當使用親屬的供體進行移植時，受體^供體均應完善基因篩查。親屬活體腎臟捐獻存在受體復發的風險［12］。應根據aHUS患者的基因缺陷分層采取預防措施，對復發風險中等和高風險的患者,應在移植當日開始預防性使用依庫珠單抗［12,82］。復發風險低的患者不需要接受預防性治療［73］。預防性血漿治療能夠改善移植腎的存活率和減少復發，但依庫珠單抗預防的效果優于血漿治療［73,87］。根據風險評估對aHUS移植后復發的防治策略見圖5。aHLS腎移植復發風險評估及對策注:aHUSHI：典型溶血尿卷綜合征:MCP：膜輔助蜀白;CFI：補體I因K：PE：血漿置換aHUS:atypicalhemolyticureniicsyndrome:M(T:membranecofactorprotein；CFI：complementfactorI；PE：plasmaexchan衆圖5根據風險評估對aHUS移植后夏發的防治Figure5Prophylaxisstrategya^iinstaHUSrecurrenc密aftertransplantaiionItasedonarisk-assessmentCFH是由肝臟產生，CFH基因變異介導的重度aHUS患者，既往報道以CFH異常發展到ESKD患者行肝腎聯合移植為主［88］O對于復發風險高且腎功能尚可的患兒，可行單純肝移植［89］。但肝移植會造成移植后繼發感染、扣屏反應及抗排異藥物不良反應，因此，肝移植并非是aHUS患兒好的治療選擇,而依庫珠單抗的使用將會減少ESKD的發生，而且避免移植一系列相關并發癥。aHUS患兒腎移植術后還可以由于抗排異藥物、抗體介導的排異反應、病毒感染,甚至供者因素導致術后TMA的發生［65］e治療方面應該去除病因，清除感染，如治療困難,可以考慮應用依庫珠單抗治療。腎移植相關TMA的常見病因和治療方法見圖2。8.1.6長效C5抑制劑雷夫利珠單抗(Ravulizumab)是長效補體C5抑制劑，其半衰期增加，從而減少給藥頻率，延長補體抑制時間，從短效的每2~3周延長至每4~8周，并有良好的安全性［90］。8.2血漿療法血漿療法包括血漿輸注和PE,可以補充補體的調控因子。而PE可相對快速地清除CFH自身抗體及有缺陷的突變補體蛋白。保證CFH調節功能和穩定補體的替代途徑。但是aHUS患者血漿治療的臨床遠期結果較差。治療死亡率可以達到25%,50%的患者未恢復腎功能［21］。8.2.1PEPE對抗H因子抗體相關aHUS有一定的療效。在無法獲得依庫珠單抗的情況下，PE仍為aHUS的首選治療，診斷aHUS后應盡早在24h內應用新鮮冰凍血漿進行PE。每次PE置換液劑量為1.5倍血漿容量，即60~75mL/kg。建議每天置換［次，連續5d;之后每周5次，連續2周；繼之每周3次，連續2周。爭取達到血清學緩解，至少2周血/」成〉150x109/L,溶血停止（即外周血涂片無破碎紅細胞、乳酸脫氫酶水平正常），再考慮停止PE治療［91］e8.2.2血漿輸注血漿輸注補充功能蛋白缺失的補體成分和調節因子，當PE或依庫珠單抗治療不可及時，可選擇新鮮冰凍血漿輸注，可能對遺傳性aHUS患兒有一定的療效。輸注時應嚴密監測患兒的生命體征,尤其是血壓、呼吸和岀入量。需要注意的是與PE等量置換不同，短期內輸注大量血漿會加重容量負荷，導致肺水腫甚至呼吸衰竭，建議每次按10-20mL/kg輸注,單次最大量:嬰兒GOOmL,幼兒電00mL