類別兒童早期發展中心—診療規范編號EZZX-3-02名稱生長激素缺乏癥診療規范生效日期今年-12-31制定單位兒童早期發展中心修訂日期今年-12-20版本第4版【概念】生長激素缺乏是由于腺垂體合成和分泌生長激素部分或完全缺乏，或由于GH分子結構異常所導致的生長發育障礙性疾病。患者身高處于同年齡、同性別正常健康兒童生長曲線第3百分位數以下或低于平均數減兩個標準差，呈勻稱性矮小，智力發育正常。【病因】下丘腦-垂體功能障礙或靶細胞對GH無應答反應等均會造成生長落后，根據病因可分為幾類：原發性：下丘腦-垂體功能障礙：垂體發育異常引起生長激素合成和分泌障礙，下丘腦功能缺陷造成的生長激素缺乏癥；遺傳性生長激素缺乏：GH1基因缺陷引起單純性生長激素缺乏癥，垂體Pit-1轉錄因子缺陷導致多種垂體激素缺乏癥。繼發性：多為器質性，常繼發于下丘腦、垂體或其他顱內腫瘤、感染、細胞浸潤、放射性損傷和頭顱創傷等。暫時性：體質性生長及青春期延遲、社會心理性生長抑制、原發性甲狀腺功能減退等均可造成暫時性GH分泌功能低下，在外界不良因素消除或原發疾病治療后即可恢復正常。【臨床表現】1.特發性生長激素缺乏癥多見于男孩，男：女為3:1。患兒出生時身長和體重均正常，1歲以后出現生長速度緩慢，身高落后比體重低下更顯著，身高低于第3百分位（或低于平均數兩個標準差），身高年增長速率＜5cm，智能發育正常。患兒頭顱呈圓形，面容幼稚，臉圓胖，皮膚細膩，頭發纖細，下頜發育不良，牙齒萌出延遲且排列不整齊。骨齡發育落后于實際年齡2歲以上，但與其身高年齡相仿，多數青春期發育延遲。2.部分生長激素缺乏癥患兒同時伴有一種或多種其他垂體激素缺乏，這類患兒除生長遲緩外，尚有其他伴隨癥狀：（1）伴有促腎上腺皮質激素缺乏者容易發生低血糖；（2）伴促甲狀腺激素缺乏者可有食欲不振、活動較少等輕度甲狀腺功能不足的癥狀；（3）伴有促性腺激素缺乏者，出現小陰莖，至青春期仍無性器官和第二性征發育等。3.器質性生長激素缺乏癥可發生于任何年齡，其中由圍生期異常情況導致者，常有尿崩癥，顱內腫瘤導致者則多有頭痛、嘔吐、視野缺損等顱內壓增高以及視神經受壓迫的癥狀和體征。【實驗室檢查】1.生長激素激發試驗：刺激試驗藥物:胰島素、精氨酸、可樂定、左旋多巴(L-多巴)及生長激素釋放激素(GHRH,用于鑒別診斷）。作用原理：抑制生長抑素釋放：胰島素、精氨酸。促進GHRH釋放激素：可樂定、左旋多巴。兩種不同作用方式的藥物試驗，如胰島素和可樂定，或胰島素和左旋多巴。結果判斷：只要有一項試驗GH峰值≥10μg/L，即排除GHD。完全性GHD：GH峰值<5μg/L。部分性GHD：5～9.9μg/L。由于各種GH刺激試驗均存在一定局限性，必須兩種以上藥物刺激試驗結果都不正常時，方可確診為生長激素缺乏癥。一般多選擇胰島素加可樂定或左旋多巴試驗。2.胰島素樣生長因子（IGF-1）和IGFBP-3的測定目前認為IGF-1、IGFBP-3可作為5歲至青春期發育前期兒童生長激素缺乏癥的篩查監測，但是正常人IGF-1和IGFBP-3水平受各種因素的影響，故必須建立不同性別和年齡組兒童的正常參考值范圍。3.其他輔助檢查（1）X線檢查：常用左手腕、掌、指骨正位片測定骨齡。生長激素缺乏癥患兒骨齡發育落后于實際年齡2歲及以上。（2）MRI檢查：以確診為生長激素缺乏癥的患兒，需行頭顱MRI檢查，以了解下丘腦-垂體有無器質性病變，尤其對檢測腫瘤有重要意義。（3）其他內分泌檢查：生長激素缺乏癥一旦確立，應檢查下丘腦-垂體軸的其他內分泌功能。可測定TSH、T4或TRH刺激試驗和GnRH刺激試驗以判斷下丘腦-垂體-甲狀腺和性腺軸的功能。（4）染色體核型分析對矮身材具有體態異常的患兒應進行核型分析，尤其是女性矮小伴青春期發育延遲者，應進行染色體核型分析，排除常見的染色體疾病，如Turner綜合征、Noonan綜合征等。（5）基因檢測【診斷】勻稱形身材矮小，身高落后于同年齡、同性別正常健康兒童生長曲線第3百分位以下者（或低于平均數減兩個標準差）2.生長緩慢，年生長速率＜5cm3.骨齡發育落后于實際年齡2歲以上4.兩種藥物激發試驗結果均示GH峰值低下（<10ug/L）5.智能正常6.排除其他影響生長的疾病【鑒別診斷】家族性矮身材：父母身材均矮小，小兒身高在第3百分位左右，但生長速度每年大于5cm，骨齡與年齡相稱，智能和性發育正常體質性生長及青春期延遲：多見于男孩。青春期開始發育的時間比正常兒童慢3-5年，青春期生長緩慢，骨齡也落后，但身高與骨齡一致，青春期發育后身高正常，父母一方有青春期發育延遲病史。3.特發性矮身材：病因不明，出生時身高體重正常；生長速率稍慢或正常，年生長速率小于5cm，激發試驗正常，IGF-1濃度正常；骨齡延遲或正常。無明顯的慢性器質性疾病，無心理和嚴重的情感障礙，無染色體異常。4.先天性卵巢發育不全綜合征（Turner綜合征）身材矮小、性腺發育不良具有特殊的軀體特征，如頸短、頸蹼、肘外翻、后發際低、乳距寬、色素痣多等。5.先天性甲狀腺功能減退癥：除有生長發育落后、骨齡明顯落后外，還有特殊面容、基礎代謝率低，有些晚發型病例癥狀不明顯，需借助血T4降低、TSH升高等指標鑒別。6.骨骼發育障礙：各種骨、軟骨發育不全等，均有特殊面容和體態，可選擇性進行骨骼X線片檢查以鑒別。7.Noonan綜合征：本病為常染色體顯性遺傳病。臨床表現為特殊面容、矮身材、胸部畸形和先天性心臟病等。染色體核型分析正常，確診需行基因診斷。8.其他內分泌引起的生長落后：先天性腎上腺皮質增生癥、性早熟、皮質醇增多癥、粘多糖病、糖原貯積癥等各有其特殊的臨床表現，易于鑒別。【治療】1.生長激素：基因重組人生長激素（rhGH）替代治療已被廣泛應用，目前多采用0.1U/kg，每晚臨睡前皮下注射1次的方案，應持續至骨骺閉合為止。治療過程中可能出現甲狀腺功能減退，故須進行監測，必要時加用左甲狀腺素維持甲狀腺功能正常。2.同時伴有性腺軸功能障礙的生長激素缺乏癥患兒骨齡達12歲時可開始用性激素治療。男性可注射長效庚酸睪酮25mg，每月1次，每三個月增加25mg，直至每月100mg；女性可用炔雌醇1-2毫克/天，或妊馬雌酮，自每日0.3mg起酌情逐漸增加，同時需檢測骨齡。參考文獻：兒科學第九版（2018年7月）主編：王衛平孫錕常立文小兒生長激素缺乏癥診療指南小兒生長激素缺乏癥(growthhormonedeficiency,GHD)是指下丘腦或垂體前葉病變致垂體分泌生長激素部分或完全性缺乏,導致生長發育障礙性疾病[1]。其發病率約為1/8500。臨床容易與其它引起矮身材疾病混淆導致診斷困難，甚至延誤治療，給兒童造成身心損害的不良后果。該病雖然罕見但可治療。而且開始治療年齡越小，效果越好。為提高認識診治水平，茲復習近年來文獻，談談小兒GHD的診斷與治療。一、病因分類生長激素（GH）由垂體中的生長激素細胞合成、存儲和分泌。任何影響垂體分泌生長素引起的疾病都是GHD的病因，所以下丘腦-垂體前葉先天性異常、特發性功能減退、繼發性病變（如外傷、炎癥、腫瘤等）是其發病的主要原因。根據垂體分泌生長素的程度，GHD可分為部分缺乏性生長激素缺乏癥（PGHD）、生長激素完全性缺乏癥（CGHD）及生長激素不敏感綜合征（GHIS）。其中，Laron綜合征多呈常染色體隱性遺傳是原發性GHIS的典型代表；根據病因，GHD主要分為原發性、繼發性兩大類。二、診斷探索（一）從病史入手，及早發現診斷線索GHD患者依年齡不同而有不同臨床表現。GHD的部分患兒出生時有難產史、窒息史或者胎位不正，以臀位、足位產多見。出生時身長正常，出生后5個月起出現生長減慢，1～2歲明顯。多于2歲后才引起注意。嬰兒可表現為低血糖、持續性黃疸和陰莖小，兒童多因生長障礙而就診，繼發于其它疾病者有相應的原發病臨床表現。兒童期GHD發病表現為生長遲緩和GH不足所致的糖、脂肪和蛋白質代謝紊亂。由此可見，身材矮小已成為小兒GHD診斷的主要線索。對矮小病辨因是診斷GHD不可或缺的首要環節。最近有人研究發現[2]：GHD是矮小癥的最常見的原因。根據矮小的嚴重程度，將身高標準差比值（SDS）≤-3作為嚴重矮小，SDS＞-3作為一般矮小。完全性缺乏GHD是嚴重矮小中常見的病因；而特發性矮小是一般矮小中最常見病因。提示矮小的嚴重程度是診斷GHD，特別是CGHD的一個很重要的因素。（二）GHD診斷目前尚缺乏統一可靠的標準。人們對GHD診斷探索的腳步一直沒有停止。1.含GH峰值的診斷標準[3]曾一度被廣泛應用：患者多為原發性、勻稱性身材矮小，有1個或多個臨床特征，經藥物（精氨酸及可樂寧）激發后，GH峰值均＜10μg/L，且年生長速率＜5cm。其中，GH峰值＜5μg/L為CGHD、5-10μg/L之間為PGHD。中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組制定的符合我國人群的《矮身材兒童診治指南》也沿用了上述標準[4]。具體如下：GH峰值在藥物刺激試驗過程中＜5μg/L即為生長激素完全性缺乏；介于5-10μg/L之間為部分缺乏；＞10μg/L則屬正常。雖然藥物激發試驗是診斷GHD的重要依據，但具有一定的局限性，重復性差，不能作為GHD診斷的金標準。試驗診斷閾值是人為設定的，峰值受年齡、性別、青春期發育及激發藥物等因素的影響。對GHD的診斷應該是綜合的，而非只簡單的根據身材矮，加上GH藥物激發試驗GH峰值＜10μg/L下診斷[1]。2.大量研究顯示，IFG-1正常不能排除嚴重GHD。而低水平的IGF-1則強烈提示嚴重GHD。因此，對于兒童GHD患者有人建議使用胰島素樣生長因子（IGF）-1和IGF結合蛋白（IGFBP）-3，結合影像學和基因學來進行診斷[5]。明顯低水平的IGF-1合并3種或以上其它垂體激素缺乏可診斷GHD而不需要激發試驗。IGFBP-3敏感性低且個體差異大，其水平降低僅表示可能存在GHD,還需進一步相關檢查由此可見，臨床診斷必須是綜合的。單純依靠某一個指標，必然出現診斷方向的偏離。三、治療策略關于小兒GHD的治療，臨床總的原則是在明確診斷的基礎上給予分類指導，區別病因、采取個性化的綜合治療措施治療。開始治療年齡越小，效果越好。規范治療，收益高。目前，國外不同研究學會提出多個GH相關的臨床指南和共識，但尚存在不同意見，需通過更多循證醫學證據以修正。我國目前對兒童GHD患者應用GH可參考《矮身材兒童診治指南》:基因重組人生長激素(rhGH)國內常用劑量是0.1-0.15IU/kg，每日皮下注射一次，每周6～7次的方案[4]。對期望長高者，一般認為至骨骺愈合為止。在停止生長和青春期后進行內分泌再評估，因為有些患者如有其它問題可能需要長期甚至終生GH治療。對于繼發性GHD患兒，除GH治療外，尚需治療原發疾病。GH對顱內腫瘤術后導致的生長激素缺乏癥患者或者白血病患者需慎用。對GHIS來說，患者對外源性GH治療無反應，唯一有效的治療措施是應用重組人IGF-1替代治療。目前，國內在兒童GHD的過渡期尚缺乏統一的診療指南和建議。國外英格蘭和威爾士臨床專家學會建議對于兒童患者，生長完成后，GH替代治療需終止2-3月，重新評估GH水平以決定是否需要繼續替代治療[5]。2003年美國臨床內分泌學會（AACE）的GHD相關指南中，過渡期推薦起始劑量為0.4-0.8mg/d，之后每4-6周增加1次劑量，增加幅度為0.2-0.4mg/d。最終維持劑量在1.2-2.0mg/d。而2005年歐洲兒科內分泌學會（ESPE）發布的專家共識，提出的起始劑量相對較小（0.2-0.5mg/d），之后需根據臨床反應和IGF-1水平控制在正常范圍內。如已達到較好的臨床反應，而IGF-1未達年齡對因的正常范圍，可不比繼續增加治療劑量[6]。提示我們在臨床工作中，兒童生長激素治療不能千篇一律，應遵循個體化原則。長期以來，GHD兒童的常規治療方法是每日一次生長激素皮下注射，用于改善身高和代謝異常。對于患者和其照護者而言，沉重的每日注射治療負擔，導致依從性不佳和總體的治療效果下降。有消息指出，每周一次的TransCon人生長激素(TransConhGH)的III期臨床試驗申請已獲得中國國家藥品監督管理局(NMPA)批準，即將在中國開展治療兒童生長激素缺乏癥的III期臨床研究。相信在不久的將來一定會給患者帶來福音。四、小結小兒GHD是罕見但可治療的疾病。由于矮身材的存在，可能導致自卑、性格孤僻等心理障礙，應及早診斷并及時進行干預。干預措施推薦GH替代治療。提高兒童治療的依從性，變被動為主動，走出誤診、漏診、延誤治療的怪圈。臨床要分類診斷，指導治療,采取個性化的綜合治療措施治療。GH是一把雙刃劍，臨床治療把握分寸是關鍵。目前除GHIS患者不用GH治療外，無論特發性或繼發性GHD主要采用GH替代治療。今后尚需積累循證醫學證據，從細節著手，進一步研究細化兒童GHD的診療程序，在兒童過渡期進行內分泌評估，完善國內兒童過渡期的GH治療方案。參考文獻[1]杜敏聯.生長激素缺乏癥診斷標準的探討.國際兒科雜志，2