重癥感染膿毒血癥演示文稿當前第1頁\共有48頁\編于星期四\13點優選重癥感染膿毒血癥Ppt當前第2頁\共有48頁\編于星期四\13點膿毒血癥和膿毒血癥休克概念膿毒血癥和膿毒血癥患者動力學PK和藥效學PD變化膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK和PD變化在藥物治療中關注點主要內容當前第3頁\共有48頁\編于星期四\13點引言重度膿毒血癥和膿毒血癥休克患者抗生素治療的PK/PD是一個特別受關注的問題重度膿毒血癥和膿毒血癥休克各種病理生理的狀態可能已經改變了藥物的PK運行狀況.重要的是為調控目的規定藥物劑量的藥代學研究來自于健康志愿者ICU患者和臨床穩定患者間在一些抗生素的劑量使用上可能也會出現顯著性的不同當前第4頁\共有48頁\編于星期四\13點膿毒血癥和膿毒血癥休克概念（一）

定義膿毒血癥定義：膿毒血癥是病原體與宿主免疫系統、炎癥反應、凝血反應之間相互作用，造成機體器官功能損害的復雜臨床綜合癥。Sepsis=感染+SIRSSeveresepsis=Sepsis+急性器官功能不全Septicshock=Severesepsis+液體復蘇難以糾正的低血壓MODS=超過一個器官的機能障礙診斷不需要陽性的血培養結果

當前第5頁\共有48頁\編于星期四\13點全身炎癥反應綜合癥(SIRS):體溫>38℃或<36℃;心率>90次/min;呼吸頻率>20次/min或PaCO2<32mmHg或機械通氣;白細胞計數>12×109/L或<4×109/L,或不成熟白細胞>10%。符合以上2項膿毒血癥和膿毒血癥休克概念（二）

全身炎癥綜合癥當前第6頁\共有48頁\編于星期四\13點SepsisSyndromeSystemicinflammatoryresponseSyndrome(SIRS)系統性炎癥反應綜合征Sepsis膿毒癥Bacteremia(fungemia)

菌血癥Severesepsis嚴重膿毒癥Septicshock膿毒性休克Multipleorgandysfunctionsyndrome（MODS）多器官功能障礙膿毒血癥和膿毒血癥休克概念（三）當前第7頁\共有48頁\編于星期四\13點具有血液動力學改變，可分為下列二種狀態：高動力學階段：具有高心輸出量，低肺動脈契壓，低周圍血管阻抗等特征低動力學階段：低心輸出量，增高全身血管阻抗特征膿毒血癥和膿毒血癥休克概念（四）

特點當前第8頁\共有48頁\編于星期四\13點治療感染提供血液動力學和呼吸支持清除致病病原體藥物治療，包括抗微生物藥物，正性肌力和血管收縮藥，麻醉劑，鎮痛劑和鎮靜劑，并使應用藥物在靶組織達到安全有效濃度應實行個體化治療膿毒血癥和膿毒血癥休克概念（五）

處理原則當前第9頁\共有48頁\編于星期四\13點靶組織游離藥物濃度，此濃度將受到患者PK特點決定藥物固有效應終端器官敏感性膿毒血癥和膿毒血癥休克患者藥動學特征及作用部位藥物濃度效應和終端受體敏感性三者關系膿毒血癥和膿毒血癥休克概念（六）

影響藥理學效應因素當前第10頁\共有48頁\編于星期四\13點按照理化溶解特性

水溶性抗生素：優先分布血管內和間隙體液中，不能夠通過脂質細胞膜，細胞內不能通過滲透到達有效的濃度.分布容積（volumeofdistribution，Vd)等于細胞外水，通常符合分布于0.1L/kg和0.3L/kg之間脂溶性抗生素：能夠通過脂質細胞膜，分布細胞內和進入脂肪組織脂溶性抗生素Vd依賴于脂肪組織的量，脂肪組織的量通常與總體重成比例MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324當前第11頁\共有48頁\編于星期四\13點抗生素按照理化溶解特性分類及特性

當前第12頁\共有48頁\編于星期四\13點循環障礙，肌肉、皮膚和內臟器官灌注下降局部血流調節障礙：內臟靜脈淤血，大多數骨骼肌和皮膚血管阻力降低，特別是高心排時內臟血流量降低，由此造成血流損傷部位藥物吸收減慢或不完全，故不宜用非血管外給藥，宜采用血管內給藥心衰引起前血流減少（降低器官灌注）及腸循環背壓力增加（靜脈充血）使腸道藥物吸收減少低蛋白血癥引起組織水腫，惡化腸血流灌注，藥物吸收更受干擾影響內分泌胰腺功能，PH值下降可影響藥物吸收程度和吸收量肝功能受損，可見有廣泛首過作用藥物，吸收好藥物吸收量增加，生物利用度增高以上六大方面影響無完整數據，但可推測其潛在影響膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（一）

吸收變化

從六個方面影響藥物吸收，敘述如下：當前第13頁\共有48頁\編于星期四\13點心輸出量區域血流藥物對組織膜滲透性藥物對血和組織相對分布能力藥物對血和組織結合力組織中量藥物脂溶性和解離度環境PH值，藥物Pka以上八點因素在膿毒血癥和膿毒血癥患者休克時可發生變化，從而影響分布容積膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（二）

分布變化（一）

影響藥物分布基本因素

藥物分布速率和分布量取決于下列各項因素當前第14頁\共有48頁\編于星期四\13點膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（三）

分布變化（二）

組織灌注變化對分布影響血流再分配：血流從較少重要生命器官諸如腸腎分配至較多重要器官心腦。這時，采用IV給藥方式特別是推注方式，這將增加藥物在心腦分布比例，對于高脂溶藥物中樞神經系統效應增加微循環血流分配障礙，損害組織灌注，產生藥物分布障礙。例如慶大霉素小血管中濃度遠低于體循環中藥物濃度，損傷清除感染能力，因此需提高血清濃度，但需平衡毒副作用當前第15頁\共有48頁\編于星期四\13點膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（四）

分布變化（三）

組織膜穿透力變化對分布影響體循環血管內皮損傷，出現第三房室影響分布對分布容積低的藥物更明顯，例如慶大霉素其它組織血管內皮損傷：例如血腦屏障變化可增加藥物血腦屏障穿透率，對于親水性抗菌藥物具有臨床意義當前第16頁\共有48頁\編于星期四\13點膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（五）

分布變化（四）

蛋白結合率變化對分布影響急性反應蛋白增高：α1酸性糖蛋白增高，血漿中未結合藥物比例下降，分布容積下降，對于堿性藥物應予關注，例如Alfontanil.血清白蛋白水平下降，可造成游離藥物比例增高，分布容積增大，抗生素分布和清除增加白蛋白分子構型變化：在腎衰時較多見，造成酸性藥物與白蛋白結合下降內源性廢物競爭結合，造成游離藥物增多故此時對治療窗窄的抗菌藥物應監測總血藥濃度及游離藥物濃度當前第17頁\共有48頁\編于星期四\13點膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（六）

分布變化（五）

體重和組織重量變化對分布影響體液滯留和復蘇，液體補給，增加分布容積，使靶組織抗菌藥物濃度下降組織容積變化：由于瘦肉體重和體內脂肪變化引起，使分布容積變化，產生低灌注，末梢藥物濃度下降當前第18頁\共有48頁\編于星期四\13點膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（七）

分布變化（六）

組織PH值變化對分布影響組織PH值變化可改變藥物解離度，因只有未解離分子可穿透細胞膜PH值降低，使弱酸性藥物解離度下降，增強分布PH值增高，使弱堿性藥物解離度下降，增高分布當前第19頁\共有48頁\編于星期四\13點膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（八）

代謝變化（一）

體內藥物主要代謝器官為肝，重癥感染患者中50%患者可有肝功能不全，故可影響藥物代謝代謝變化：可按藥物在肝臟代謝程度差異分為下例三種情況對高抽提率藥物影響對中抽提率藥物影響對低抽提率藥物影響當前第20頁\共有48頁\編于星期四\13點膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（九）

代謝變化（二）

幾個有關肝代謝概念基本名詞

肝清除率ClH=QH*fu*Clint/(QH+fu*Clint)QH=通過肝血流反應輸送至肝藥量Clint肝酶固有清除率Fu未結合藥物比例肝抽提率E：指藥物肝清除對血流比例E=(ca-cv)/ca=cl/QH=fu*Clint//(QH+fu*Clint)Ca指混合門靜脈和肝動脈藥物濃度Cv指門靜脈藥物濃度E范圍0—1.00指無肝代謝1.0指肝清除率=肝血流，即1.5L/分肝抽屜率分級(指每通過一次肝臟）高抽提率E>0.7中抽提率低抽提率<0.3當前第21頁\共有48頁\編于星期四\13點膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十）

代謝變化（三）

對高抽提率藥物代謝影響

特點：fu*Clint>>QH肝灌注降低，降低高抽提率藥物清除高動力相階段：增加肝血流藥物清除增加低動力相階段：降低肝血流藥物清除下降微循環障礙：降低藥物供給至肝細胞，導致藥物清除下降機械輔助通氣影響：降低肝血流，降低高抽提率藥物清除率低蛋白影響：游離藥物比例變化可影響藥效例如高抽提高蛋白結合丙泊芬，其游離藥物濃度在低蛋白血癥時可增加50%，從而影響藥效當前第22頁\共有48頁\編于星期四\13點膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十一）

代謝變化（四）

對低抽提率藥物代謝影響

特點：fu*Clint<<QH清除率與肝血流相關性較小清除率主要受肝固有代謝能力和游離藥物比例影響重癥感染肝細胞酶活性降低，導致低抽提率藥物清除率下降重癥感染時食物變化可影響P450酶系活力，影響藥物肝處理蛋白結合率變化：在急性相時與α酸性蛋白結合，低抽提率藥物例如克林霉素清除率下降當前第23頁\共有48頁\編于星期四\13點膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十二）

代謝變化（五）

對中抽提率藥物代謝影響

影響中抽提率藥物清除因素：肝血流肝臟固有代謝能力游離藥物比例膿毒血癥影響：由于影響固有代謝能力P450酶系活力下降，代謝清除率降低，米達唑倫即為一例當前第24頁\共有48頁\編于星期四\13點感染相關的膽汁阻塞和肝細胞損害為常見原因，與細菌毒素反應和自身毒素的損害有關；次為器官的低灌注、溶血或肝毒性藥物的使用；評估肝功能不全的程度：黃疸、肝酶、膽紅素、血氨和肝合成的白蛋白和a1酸糖蛋白減少；損傷新陳代謝，肝臟代謝的脂溶性抗生素清除降低；白蛋白減低影響高度蛋白結合抗生素的PK，導致Vd增大；嚴重肝功能不全，使用RRT和吸附柱對水溶性抗生素的清除增加。MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十三）

代謝變化（六）

肝功能不全當前第25頁\共有48頁\編于星期四\13點藥物腎清除：包括濾過，排泄，重吸收三過程膿毒血癥腎損害原因：腎前，腎性，腎后ICU重癥感染急性腎衰發生率為15-33%，導致原型藥物和代謝物積累可用肌酐清除率進行評價以調整劑量部分藥物在腎受損時可通過代謝途經清除，例如環丙沙星膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十四）

排泄當前第26頁\共有48頁\編于星期四\13點一些因子能夠促進危重癥患者的急性腎損傷（acutekidneyinjury，AKI）：AKI的早期識別和腎功能的正確評估對于水溶性抗生素劑量的調整必不可少；CrCL作為腎小球濾過率代理項在重癥病患者時應小心地解讀：血漿的肌酐濃度除了腎功能外，還有許多原因引起其變化，對GFR不恰當評估，會導致不適當的抗生素劑量調整。如果條件容許，對重癥患者使用8、12、或24小時的尿CrCL估計GFR或許更佳。MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324膿毒血癥和膿毒血癥休克患者PK變化（十五）

腎功能不全當前第27頁\共有48頁\編于星期四\13點影響藥物對受體親和力影響受體固有活性但總的資料不多膿毒血癥和膿毒血癥休克時藥效學變化當前第28頁\共有48頁\編于星期四\13點抗生素PD顯著改變的原因休克使血液動力學發生改變-Vd的變化肝臟和腎臟發生功能障礙的頻率增加較高的未被認識到的免疫功能失調的流行病學有MDR病原菌感染的傾向如果快速開始有效的抗生素治療失敗，副作用的發生頻率又顯著增加MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324當前第29頁\共有48頁\編于星期四\13點對抗生素PK/PD的影響因素抗生素的分布容積改變：Vd增加，靶器官或靶組織的藥物濃度降低1、液體溢出：水腫、膿毒癥、創傷、低白蛋白血癥、輸入液體過量、腎和心功能衰竭2、液體喪失：外科引流和燒傷3、局部液體過量：胸腔積液和腹水MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324當前第30頁\共有48頁\編于星期四\13點對抗生素PK/PD的影響因素抗生素的腎清除率增加：燒傷高的血液動力學使用了血液動力學活性的藥物藥物濫用MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324當前第31頁\共有48頁\編于星期四\13點右圖：ICU患者中呈現PK的改變，可能改變了抗生素中細菌的暴露；中圖：普遍出現抗生素的Vd增大和較低的抗生素濃度；左圖：Cl的增加同AUC,T1/2和T>MIC的減少相聯系。JoaoGoncalves-Pereira,etal.CriticalCare2011,15:R206當前第32頁\共有48頁\編于星期四\13點ICU患者膿毒癥時不同β-內酰胺抗生素

Vd的不均一性變化空心圈：健康自愿者的Vd；實心方塊：57項研究的Vd平均值；實線：57項研究Vd的平均值分布范圍。JoaoGoncalves-Pereira,etal.CriticalCare2011,15:R206當前第33頁\共有48頁\編于星期四\13點重度膿毒癥和膿毒癥休克對抗生素PK的影響MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324當前第34頁\共有48頁\編于星期四\13點Therapeuticdrugmonitoringofbeta-lactamsincriticallyillpatients:

proofofconceptβ-內酰胺抗生素在治療重癥患者時的藥物濃度檢測：概念的證明RobertsJA,etal.IntJAntimicrobAgents.2010;36:332-339當前第35頁\共有48頁\編于星期四\13點Therapeuticdrugmonitoringofbeta-lactamsincriticallyillpatients:proofofconcept在膿毒癥的開始階段，Vd和CL通常增加，抗生素劑量必須調整通過對危重患者，包括MODS的b–lactam抗生素的治療監控(TDM)發現：在治療的開始階段，70%的患者沒有達到適當的抗生素治療濃度，50.4%的患者需要增加劑量，23.7%需要減少RobertsJA,etal.IntJAntimicrobAgents.2010;36:332-339當前第36頁\共有48頁\編于星期四\13點Insufficientβ-lactamconcentrationsintheearlyphaseofseveresepsisandsepticshock

β內酰胺類抗生素在嚴重膿毒癥和感染性休克早期有效濃度不足Tacconeetal.CriticalCare2010,14:R126當前第37頁\共有48頁\編于星期四\13點β內酰胺類藥物推薦劑量在ICU嚴重感染人群

是否足量？ICU重癥感染人群(嚴重膿毒癥和感染性休克)體內狀態與普通患者不同，可能造成抗生素藥代動力學的變化納入比利時4家ICU80例嚴重膿毒癥和感染性休克早期患者，進行連續血藥濃度監測，研究如下四種β內酰胺類藥物：觀測指標：血藥濃度>4倍銅綠假單胞菌MIC的時間比例(T>4×MIC(%))藥物是否足量判斷標準：T>4×MIC(%)是否達到理論要求Tacconeetal.Insufficientβ-lactamconcentrations.CriticalCare2010;14(4):126-135哌拉西林他唑巴坦頭孢吡肟美羅培南頭孢他啶β內酰胺類抗生素在嚴重膿毒癥和感染性休克早期有效濃度不足當前第38頁\共有48頁\編于星期四\13點結果：除美羅培南外，其余藥物劑量均不足美羅培南(n=16)頭孢他啶(n=18)頭孢吡肟(n=19)哌拉西林他唑巴坦(n=27)首劑標準劑量1g2g2g4.5g理論要求的T>4×MIC(%)40%70%70%50%實際T>4×MIC(%)的均值57%45%34%33%達標患者數(%)12(75%)5(28%)3(16%)12(44%)是否達標重癥感染患者在使用頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦標準劑量后，對銅綠假單胞菌或MIC值更高細菌血藥濃度不足美羅培南標準劑量使用后，T>4×MIC(%)均值高于理論要求，使75%患者達標β內酰胺類抗生素在嚴重膿毒癥和感染性休克早期有效濃度不足Tacconeetal.Insufficientβ-lactamconcentrations.CriticalCare2010;14(4):126-135當前第39頁\共有48頁\編于星期四\13點液體改變對抗生素PK特性的影響當前第40頁\共有48頁\編于星期四\1