藥劑課件第十五章藥物制劑的設計2023/6/61第一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一主要內容1）在處方前，全面掌握藥物的理化性質、藥理學與藥物動力學特性；2）根據藥物的性質和臨床需要，結合臨床前研究結果，確定最佳的給藥途徑，并選擇適當的劑型；3）根據所確定劑型的特點，選擇合適的輔料或添加劑；4）采用適當的測試手段，考察制劑的各項質量指標，并根據結果，對處方和制備工藝進行改進、優化或完善。第一節概述2023/6/6第二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一第二節制劑設計的基礎2023/6/6第三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一一、給藥途徑和劑型的確定1．臨床用藥對給藥途徑與劑型的要求1）口服給藥特點方便、安全。一般不能迅速起效。有些藥物對胃腸道有刺激性或在胃腸道降解失活。劑型：片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑以及溶液劑、混懸劑、乳劑等。2023/6/6第四頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一口服給藥對劑型設計的要求：①在胃腸道吸收良好，制劑有良好的崩解、分散、溶出及吸收；②避免胃腸道的刺激作用；③克服首過作用；④具有良好的外部特征，如外觀、味道等；⑤適用于特殊用藥人群，如老年人、小兒等。2023/6/6第五頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一2）注射給藥特點起效快，吸收完全，迅速發揮藥理作用。使用不便，可能有疼痛或刺激性。劑型：溶液劑、混懸劑、乳劑及粉針劑等。溶液型注射劑速效混懸型注射劑長效注射用微球、脂質體等特殊的混懸型注射劑靶向、長效或緩釋2023/6/6第六頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一劑型設計的要求：①穩定性②溶解性③安全性，無菌、無熱原，不會引起溶血等⑤刺激性2023/6/6第七頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一3）皮膚給藥特點：給藥方便、安全、緩和，并可隨時根據需要中斷給藥。劑型：軟膏劑、凝膠劑、洗劑、搽劑以及氣霧劑、噴霧劑、貼劑、硬膏劑等。2023/6/6第八頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一對制劑的要求：①與皮膚有較好的親和性、鋪展性或粘著性；②基本不影響皮膚的正常作用；③對皮膚無明顯的刺激作用；④考慮不同用藥目的及用藥部位的影響等。2023/6/6第九頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一4）粘膜及腔道給藥局部治療：眼、鼻腔、口腔、耳道、陰道及直腸等全身治療：口腔、鼻腔、直腸及陰道等常用劑型：滴劑、軟膏劑、氣霧劑與噴霧劑、膜劑等，直腸、陰道及口腔給藥還可以采用栓劑、片劑等劑型。特點：給藥面積小、粘膜較敏感易受刺激、粘膜通透性好。要求：制劑體積小、劑量小、刺激性小。2023/6/6第十頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一2．藥物的理化性質對給藥途徑與劑型的要求1）藥物的溶解度

易溶于水的藥物：各種途徑給藥

難溶于水的藥物：溶出2）藥物的脂溶性油/水分配系數，油相通常為正辛醇。油/水分配系數適中，藥物透過生物膜轉運和吸收就越容易。3）藥物的穩定性較穩定的劑型，選擇適當的包裝。2023/6/6第十一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一二、制劑設計的基本原則1．安全性藥物制劑的安全性問題主要來源于藥物本身，也與制劑的設計有關。2．有效性藥物的有效性除了由藥物結構決定外，還與劑型因素有關。3．穩定性4．可控性質量可控5．順應性選擇適宜劑型、輔料及工藝，盡量降低成本，簡化制備工藝2023/6/6第十二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一三、劑型與藥物吸收1．固體制劑與藥物吸收吸收主要受到溶出過程和透過生物膜轉運過程限制溶出過程——為脂溶性、溶出較慢藥物的限速步驟跨膜轉運——為水溶性好、溶出速率大藥物的吸收限速過程影響藥物吸收的劑型因素：1）藥物的理化性質；2）藥物的不同固體劑型，一般來說，藥物溶出及吸收的順序為：散劑＞膠囊劑＞片劑＞包衣片；3）制劑的處方組成及添加劑。2023/6/6第十三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一2．液體制劑與藥物吸收

混懸劑、乳劑的吸收與粒子大小有關。血管內給藥不存在吸收過程；肌內注射吸收較迅速且完全；眼部給藥的溶液劑的吸收與粘度有關。3．皮膚、粘膜給藥制劑與藥物吸收

影響吸收的主要因素：1）膜的生理特性或皮膚狀態；2）藥物的分子量、脂溶性；3）吸收促進劑；4）給藥系統的性質。2023/6/6第十四頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一四、制劑的評價與生物利用度1．毒理學評價

2．藥效學評價

3．藥物動力學與生物利用度研究生物利用度是評價制劑中藥物吸收的速度和程度。是保證藥品內在質量的重要指標生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同的試驗條件下，給以相同的劑量，反映其吸收速率和程度的主要動力學參數沒有明顯的統計學差異。是保證含同一藥物的不同制劑質量一致性的主要依據。2023/6/6第十五頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一第三節藥物制劑處方設計前工作一、任務和要求藥物的研制過程：藥理活性的篩選——毒理學及分析方法研究——處方前研究——處方與制備工藝研究——臨床研究——申報工作處方前研究的主要任務：1）獲取藥物的相關理化參數及藥物動力學參數；2）測定與處方有關的物理化學性質；3）考察藥物與輔料間的相互作用。2023/6/6第十六頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一二、文獻檢索——獲取參數的重要途徑搜索引擎（Goole學術搜索；PubMed)光盤檢索IPA,Drugs&pharmacology,MEDLINECBMDISC,中國期刊光盤數據庫2023/6/6第十七頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一（一）溶解度和pKa

藥物有機弱堿有機弱酸

溶解分子型離子型

藥物的pKapH條件

吸收三、藥物的理化性質測定2023/6/6第十八頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一藥物吸收機理藥物分子型離子型生物膜血液藥物2023/6/6第十九頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一計算分子型、離子型藥物的方法

Henderson—Hasselbalch公式

弱酸性藥物：pH-pKa=log[A-]/[HA]弱堿性藥物：pKa-pH=log[BH+]/[B]分子型百分率的計算：弱酸性藥物：fu=1/[1+10pH-pKa]弱堿性藥物：fu=1/[1+10pKa

-

pH]2023/6/6第二十頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一判斷親脂性特性：

Ko/w=油中藥物濃度/水中藥物濃度

=正辛醇/水

（二）分配系數

（partitioncoefficient）

生物膜（類脂質膜)親脂性藥物親水性藥物2023/6/6第二十一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一（三）熔點和多晶型（Polymorphism）

有的藥物結晶，由于晶格內分子排列形式不同而存在一種以上的晶型，稱為多晶型現象。

穩定型——溶解度小，熔點高

亞穩定型——熔點低，溶解度高，溶解速度快

不穩定型——易轉化為穩定型2023/6/6第二十二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一

亞穩定型：亞穩定型

無定型

有利于制劑的制備提高生物利用度

易溶解

藥物溶解時不需克服結晶能

常溫下穩定

2023/6/6第二十三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一

例如：口服新生霉素結晶型有效無定型無效溶解度大溶解度小2023/6/6第二十四頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一研究多晶型藥物的方法

1.

溶出速度法2.

X-射線衍射法晶格排列3.

紅外分析法晶格排列能量改變紅外光譜4.

差示掃描熱分析法熱能與溫度的關系5.

熱臺顯微鏡雙折射現象和外表的變化

2023/6/6第二十五頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一（四）吸濕性絕大多數藥物在RH30%～45%（室溫下）時吸濕性較低，在此條件下貯存的藥物較為穩定。選擇合適的輔料、工藝條件及包裝可在一定程度上防止或減少藥物的吸濕。2023/6/6第二十六頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一（五）粉體學性質粒子形狀、大小、粒度分布、粉體密度、附著性、流動性、潤濕性和吸濕性2023/6/6第二十七頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一四、穩定性研究影響藥物穩定性的因素：熱、光、氧氣、水分、pH、輔料為制劑處方設計、輔料及附加劑的選擇、工藝條件的選擇等提供依據確定合適的保管和貯存藥物的條件和方法以及合適的包裝設計起重要的指導作用2023/6/6第二十八頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一五、藥物配伍研究1．固體制劑的配伍研究

將少量藥物和輔料混合，放入小瓶中，密閉置于室溫以及較高溫度（如55℃），觀察其物理性質的變化，同時用DSC、DTA、TLC或HPLC進行分析，并與以上藥物和輔料在同樣條件下單獨保存的樣品進行對比實驗。

熱分析法研究和預測藥物和輔料之間物理化學的相互作用。2023/6/6第二十九頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一2．液體制劑的配伍研究1）pH反應速度圖溶液和混懸液：在酸性、堿性、高氧環境以及加入絡合劑和穩定劑時，不同溫度下的穩定性。2）液體制劑注射劑：藥物置于含有重金屬（同時含有或不含絡合劑）或抗氧劑（在含氧或氮的環境中）等附加劑的條件下研究?？诜幬镏苿幬锱c乙醇、甘油、糖漿、防腐劑、表面活性劑和緩沖液等的配伍。2023/6/6第三十頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一第四節藥物制劑處方的優化設計優化過程包括1）選擇可靠的優化設計方案，以適應線性或非線性模擬2）建立效應與因素之間的數學關系式，并通過統計學檢驗確保模型的可信度3）優化最佳工藝條件優化技術的優點省時，降低成本以達到產品設計的要求提高最佳或近似最佳產品設計的可靠性提高和保證最終產品的質量2023/6/6第三十一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一二、優化法1．單純形優化法2．拉氏優化法3．效應面優化法4．實驗設計1）析因設計：又稱析因試驗，是一種多因素的交叉分組試驗。2）星點設計3）正交設計：是一種用正交表安排的多因素多水平的試驗設計，采用普通的統計分析方法分析實驗結果。4）均勻設計：多因素試驗設計方法，比正交設計法試驗次數更少的優點。應用優化技術成功的關鍵在于實驗設計。2023/6/6第三十二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一第五節新藥制劑的研究與申報藥品注冊申請包括：新藥申請、仿制藥申請和進口藥品申請及其補充申請和再注冊申請。2023/6/6第三十三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一新藥申請：未曾在中國境內上市銷售藥品的注冊申請。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑的，按照新藥管理。仿制藥申請：生產已經由國家藥品監督管理局頒布的正式標準的藥品注冊申請。進口藥品申請：在境外生產的藥品在中國上市銷售的注冊申請。補充申請：新藥申請、仿制藥申請或者進口藥品申請經批準后，改變、增加或取消原批準事項或內容的，以及新藥技術轉讓、進口藥品分包裝、藥品試行標準轉正的注冊申請。2023/6/6第三十四頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一1、化學藥品1.未在國內外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質中提取或者通過發酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復方制劑；（6）已在國內上市銷售的制劑增加國內外均未批準的新適應癥。2.改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的制劑。3.已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品：（