免疫性血小板減少性紫癜第一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五主要內容背景工作組報告&指南發病機制全新治療方案第二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五關注ITP免疫性血小板減少癥(immunethrombocytopenia，ITP)是獲得性自身免疫性出血性疾病，占出血性疾病1/3。第三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五發病率:~

3例

/（100,000人*年）罹患率:~20例

/（100,000人*年）121086420<1818–2425–3435–4445–5455–5959–6465–7475–8485–100合計年齡(歲）年平均發病率

(/十萬人*年)女男SchoonenWM,etal.BrJHaematol2009;92:1165–1171.年平均發病率(n

=

1145)第四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五出血事件計數/(人*年）致死性出血0.4%1.2%13%0.350.300.250.200.150.100.050.00<4040–60>60非致死性出血2.5%7.3%1.751.501.251.000.750.500.250.00<4040–60>6072%CohenYC,etal.ArchInternMed2000;160:1630–1638.出血風險（按年齡分組）年齡(歲）年齡(歲）第五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五慢性ITP患者生活質量低于癌癥患者AmericanJournalofHematologyDOI10.1002/ajh2008與ITP患者比較：高血壓(P<0.0001)關節炎(P=0.0014)癌癥(P=0.0003)糖尿病(P=0.52)健康人普通人癌癥高血壓關節炎慢性ITP糖尿病慢性心衰截肢或癱瘓病人第六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五主要內容背景工作組報告&指南發病機制全新治療方案第七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五國際背景——國際工作組專家共識Standardizationofterminology,definitionsandoutcomecriteriainimmunethrombocytopenicpurpuraofadultsandchildren:reportfromaninternationalworkinggroup.

Blood2009;113:2386-93Internationalconsensusreportontheinvestigationandmanagementofprimaryimmunethrombocytopenia.Blood,2010,115:168-186.第八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五

2009年4月由中華醫學會血液學會血栓與止血學組召集的第二次“ITP診斷治療專家共識會”在山東省威海市舉行，國內30多位專家進行了討論，初步達成了國內ITP診治專家共識。國內背景第九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五ITP國內專家共識成人特發性血小板減少性紫癜診斷治療專家共識

中華醫學會血液學分會血栓與止血學組中華血液學雜志

2009;30(9):647-648第十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五

2010年11月由中華醫學會血液學會血栓與止血學組召集的第三次“ITP診斷治療專家共識會”在云南省騰沖縣舉行，國內40多位專家進行了討論，對國內ITP診治專家共識進行了修訂。國內背景第十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五ITP國內專家共識修訂版中華醫學會血液學分會血栓與止血學組中華血液學雜志

2011;32(3):218-219成人原發免疫性血小板減少癥診治中國專家共識（修訂版）第十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五ITP國內專家共識（修訂）——ITP的命名特發性血小板減少性紫癜（idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP)原發免疫性血小板減少癥（primaryimmnuethrombocytopenia,ITP)第十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五至少2次化驗血小板計數減少，血細胞形態無異常。脾臟一般不增大。骨髓檢查：巨核細胞數增多或正常、有成熟障礙。排除其它繼發性血小板減少癥，如：假性血小板減少、先天性血小板減少、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、藥物誘導的血小板減少等。診斷ITP的特殊實驗室檢查

ITP國內專家共識（修訂）——ITP的診斷第十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五診斷ITP的特殊實驗室檢查：① 血小板膜抗原特異性自身抗體檢測：

MAIPA（Monoclonalantibodyimmobilizationofplateletantigenassay）法檢測抗原特異性自身抗體的特異性高，可以鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，有助于ITP的診斷。但實驗方法尚待標準化。②血小板生成素（TPO）可以鑒別血小板生成減少（TPO水平升高）和血小板破壞增加（TPO正常），從而有助于鑒別ITP與不典型再障或低增生性MDS。③幽門螺桿菌檢測、HIV、HCVITP國內專家共識（修訂）——ITP的診斷第十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五新診斷的ITP：指確診后3個月以內的ITP患者。持續性ITP：指確診后3?～12個月血小板持續減少的ITP患者。包括沒有自發緩解的患者或停止治療后不能維持完全緩解的患者。慢性ITP：指血小板減少持續超過12個月的ITP患者。ITP國內專家共識（修訂）——ITP的分型第十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五重癥ITP：指血小板＜10×109/L，且就診時存在需要治療的出血癥狀或常規治療中發生了新的出血癥狀且需要用其他升高血小板藥物治療或增加現有治療的藥物劑量。難治性ITP：指滿足以下所有三個條件的患者：①脾切除后無效或者復發;②仍需要治療以降低出血的危險；③除外了其他引起血小板減少癥的原因，確診為ITP。ITP國內專家共識（修訂）——ITP的分型第十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五脾切除藥物治療

硫唑嘌呤環孢素A達那唑抗CD20單克隆抗體（美羅華）TPO及其受體激動劑:

雷米斯汀;艾曲泊帕；特比澳；長春堿類

ITP國內專家共識（修訂）——成人ITP的治療腎上腺糖皮質激素：大劑量地塞米松 潑尼松丙種球蛋白（IVIg）一線治療：二線治療：第十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五ITP國內專家共識（修訂）——成人ITP療效標準完全反應(CR)：治療后血小板數≥100×109/L且沒有出血。有效(R)：治療后血小板數≥30×109/L并且至少比基礎血小板數增加兩倍，且沒有出血。無效(NR)：治療后血小板數<30×109/L或者血小板數增加不到基礎值的兩倍或者有出血。在定義CR或R時，應至少檢測兩次，其間至少間隔7天。第十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五主要內容背景工作組報告&指南發病機制全新治療方案第二十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五ITP發病機制對自身血小板抗原的免疫失耐受自身反應性抗體介導的血小板清除細胞毒T細胞（CTL）介導的血小板破壞巨核細胞成熟障礙

，血小板生成減少

第二十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五對自身血小板抗原的免疫失耐受血小板糖蛋白特異性T細胞寡克隆增生

(ZhuP2005,FogartyPF2003)血小板糖蛋白特異性T細胞凋亡異常

（OlssonB2005）無能T細胞

（AnergizedTcells）對血小板糖蛋白特異性T細胞的增殖與抗體生成有抑制作用 (PengJ2003;ZhangXL2007)第二十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五ITP發病機制——自身反應性抗體介導的血小板清除細胞毒T細胞（CTL）介導的血小板破壞巨核細胞成熟障礙

，血小板生成減少

對自身血小板抗原的免疫失耐受第二十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五1自身反應性抗體介導的血小板清除第二十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五Zucker-FranklinD&KarpatkinSNEnglJMed1977;297:517血小板在內皮網狀系統中被吞噬1自身反應性抗體介導的血小板清除第二十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五ITP發病機制——自身反應性抗體介導的血小板清除細胞毒T細胞（CTL）介導的血小板破壞巨核細胞成熟障礙

，血小板生成減少

對自身血小板抗原的免疫失耐受第二十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五活動期ITP呈現T細胞介導的血小板破壞 (OlssonB2003)ITP患者CD8+T細胞可介導CTL異常激活/血小板破壞 (HouM2006)2細胞毒T細胞（CTL）介導的血小板破壞第二十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五T細胞介導的血小板破壞OlssonB,2003第二十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五第二十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五ITP發病機制——自身反應性抗體介導的血小板清除細胞毒T細胞（CTL）介導的血小板破壞巨核細胞成熟障礙

，血小板生成減少

對自身血小板抗原的免疫失耐受第三十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五第三十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五3巨核細胞成熟障礙，血小板生成減少

ITP患者抗血小板抗體介導的巨核細胞生成及成熟障礙

(ChangM2003,McMillanR2004)ITP患者Trail介導的巨核細胞凋亡異常導致巨核細胞成熟障礙

(WangL&YangL2010)第三十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五研究表明，2/3ITP患者中血小板生成≤正常75%患者中TPO水平在正常范圍

（TPO合成相對不足）

自身反應性抗體抑制巨核細胞生成Trail介導的巨核細胞凋亡異常導致巨核細胞成熟障礙3巨核細胞血小板生成減少/成熟障礙

第三十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五Houetal.BrJHaematol1998;101:420-4ITP患者中TPO水平第三十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五ITP發病機制小結血小板破壞增多自身反應性抗體介導的血小板清除細胞毒T細胞（CTL）介導的血小板破壞血小板生成減少巨核細胞成熟障礙第三十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五以發病機制為依據的ITP治療促進血小板生成：

-rh-TPO

（特比澳）

-AMG531

（雷米斯汀）

-Eltrombopag

（艾曲泊帕）抑制血小板破壞：-Steroids

（甾體類激素）-Splenectomy

（切脾）-IVIg

（免疫球蛋白）-Rituximab

（美羅華）第三十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五主要內容背景工作組報告&指南發病機制全新治療方案第三十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五抗CD20單克隆抗體Rituximab

（美羅華）的作用機制清除CD20+B細胞克隆1、補體激活（complementactivation）2、ADCC（antibody-dependentcytotoxicity）3、誘導凋亡（apoptosisinduction）4、抗增殖效應（antiproliferativeeffect）5、Fc受體多態性（Fcreceptorpolymorphism）增加Treg細胞數量，改善其功能第三十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五美羅華在治療ITP中的地位：2005年美羅華作為脾切除術后失敗的患者的治療選擇Annu.Rev.Med.2005.56:425-42第三十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五美羅華在治療ITP中的地位：2008年美羅華作為復發/激素依賴的患者的治療選擇，與脾切除術平行BritishJournalofHaematology,2008,143,16-26第四十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五起效慢——

中位起效時間約38天（1-56天）

治療早期出血風險大

美羅華治療ITP中的主要問題：AnnInternMed,2007,146:25-33第四十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五重組人血小板生成素及其受體激動劑作用機制（rhTPO特比澳;Romiplastin雷米斯汀）（Eltrombopag

艾曲泊帕）第四十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五重組人血小板生成素治療ITP國內一項多中心臨床試驗以rhTPO300U/kg×14d治療慢性難治性ITP，近期有效率達85.3%，血小板計數升高較為迅速，不良反應輕微。（中華內科雜志，2004）第四十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五另一多中心臨床試驗聯合應用達那唑，早期有效率為60.3%，顯著優于對照組（達那唑）；停藥后以達那唑維持治療，但血小板計數逐漸回落。（止血與血栓學，2010）重組人血小板生成素治療ITP第四十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五停藥后反復重組人血小板生成素及其受體激動劑

治療ITP臨床特點：起效快，有效率高停藥后反復第四十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五應用特比澳維持治療方案我院血液科應用rhTPO治療部分激素無效/復發ITP患者，劑量為300U/kgqd，連續14天。有效患者rhTPO劑量調整至150U/kg維持治療，具體為第四十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五病例共享（天）（血小板計數*109/L）第四十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五rhTPO治療ITP有效率高，起效快，能在短時間內使血小板計數上升至安全水平，并有效控制出血癥狀我們嘗試對rhTPO治療有效的ITP患者給予小劑量rhTPO維持治療，可維持血小板計數在安全水平，防范出血風險rhTPO用于ITP患者長期維持治療值得擴大病例進一步探索討論第四十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五2010年ASH年會上有歐美學者發表了關于兩種TPO受體激動劑用于ITP患者長期維持治療的研究報告。Romiplastin（雷米斯汀）Eltrombopag（艾曲泊帕）應用重組人血小板生成素及其受體激動劑治療ITP——維持治療第四十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五Kuter等長期隨訪觀察292例應用Romiplastin維持治療的ITP患者，中位用藥時間為78周。94.5%患者血小板計數可達到50×109/L以上，其中超過一半患者在90%以上的隨訪時間中血小板計數能維持在50×109/L以上。聯合應用其它ITP基礎治療的37例患者中有30例能夠停用或減量應用基礎治療。長期維持治療（ASH2010，Abstract#68）第五十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五Saleh等則應用Eltrombopag治療299例ITP患者，中位用藥時間達100周，總有效率為87%（PLT＞50×109/L），是否切脾、是否應用基礎治療以及基礎血小板計數對有效率無影響。中位血小板數在用藥后第2周達到50×109/L并持續至164周。出血癥狀發生率由治療前的56%分別降至第52周的16%和第104周的20%（ASH2010，Abstract#67）長期維持治療第五十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五美羅華聯合特比澳治療激素無效/依賴的ITP第五十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五開放性、非隨機化、非安慰劑的、多中心開始日期：2009年6月至今治療激素無效/依賴ITP的臨床研究CD20單抗重組人血小板生成素第五十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五治療方案美羅華：375mg/m2，每周給藥一次，分別于第1天，8天，15天，22天應用（共4劑）。特比澳：300U/Kg/d，ih，14天

若PC>50×109/L，停用TPO。美羅華聯合特比澳治療激素無效/依賴的ITP第五十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五臨床資料14例均符合ITP診斷標準；PLT≤30×109/L；有明顯出血表現。男6例，女8例。中位年齡49歲（19-61歲）。病程1~180月，既往激素治療無效，或激素有效但療效不能維持，1例切脾術后。無活動性乙肝。第五十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五一般臨床資料病例性別年齡病程（月）既往治療出血表現1M4712潑尼松、IVIG、達那唑、長春新堿鼻出血、牙齦出血、皮膚瘀斑2M5324潑尼松、達那唑皮膚出血點3F55180潑尼松、達那唑鼻出血、牙齦出血、皮膚瘀斑4F4496潑尼松、脾切除術牙齦出血、皮膚瘀斑5F3536大劑量地塞米松、IVIG、長春新堿鼻出血、口唇血皰、皮膚瘀斑6M4984潑尼松、達那唑、長春新堿皮膚瘀斑7F3312大劑量甲基潑尼松龍、大劑量地塞米松、IVIG皮膚出血點8M1936大劑量甲基潑尼松龍、IVIG、達那唑、硫唑嘌呤鼻出血、皮膚瘀斑、黑便9F4012潑尼松、大劑量地塞米松皮膚瘀斑10F611大劑量地塞米松、IVIG口腔血皰、皮膚瘀斑11M5612潑尼松、達納唑皮膚瘀斑12F496潑尼松、IVIG、長春新堿鼻出血、皮膚瘀斑13F582大劑量甲基潑尼松龍、IVIG、大劑量地塞米松口腔血皰、皮膚瘀斑14M611大劑量地塞米松、IVIG口腔血皰、皮膚瘀斑

注：潑尼松治療均指標準劑量（1mg?kg-1）；大劑量地塞米松：40mg,qd,×4d；IVIG：400mg?kg-1?d-1,×5d。第五十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五

美羅華聯合特比澳

治療ITP的療效（1）.

病例血小板計數（×109?L-1）

療效

療效持續時間(月)治療前

3天1周2周3周4周8周12周16周20周24周至今126225320354flu3110IVIg

5165595191R1123434263778110085556177100R12.5327285110812356767565665955R13413106461861731230390320330379333324CR1358121512121114(切脾）126959790148CR退出1162159969095106112132128120130110CR187612273768424339311273235211107CR9第五十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期五

美羅華聯合特比澳

治療ITP的療效（2）.病例血小板計數（×109?L-1）

療效

療效持續時間(月)治療前

3天