藥理學-腎上腺皮質激素第一頁，共47頁。本章內容1、腎上腺皮質激素概況2、糖皮質激素

2-1糖皮質激素的生物學作用

2-2糖皮質激素的藥理作用

2-3糖皮質激素的臨床應用

2-4糖皮質激素應用的不良反應3、鹽皮質激素4、皮質激素抑制藥2第二頁，共47頁。AdrenocorticalHormones垂體、下丘腦、內分泌器官第三頁，共47頁。AdrenocorticalHormones

腎上腺皮質激素是腎上腺皮質所分泌的激素的總稱。

腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質，占大部分；中心部分為髓質，占小部分。4第四頁，共47頁。AdrenocorticalHormones

腎上腺皮質：球狀帶：鹽皮質激素

(Mineralocorticoids,MC)

束狀帶：糖皮質激素

(Glucocorticoids,GC)

網狀帶：性激素(sexhormones)5第五頁，共47頁。AdrenocorticalHormones【化學結構及構效關系】

基本結構：類固醇（甾體）1、共同的結構特點：

C3有酮基，

C4-5有雙鍵，

C17上的二碳側鏈(即C20羰基和C21羥基)為生理活性所必需。6第六頁，共47頁。AdrenocorticalHormones【化學結構及構效關系】2、鹽皮質激素的結構特點：

C17上無羥基，

C11無氧（11-去氧皮質酮）或有氧但與C18醛基形成內脂環（醛固酮）。3、糖皮質激素的結構特點：

C17上有羥基，

C11位有酮基或羥基。7第七頁，共47頁。AdrenocorticalHormonesC1-2為雙鍵以及C6引入-CH3則抗炎作用增強,水鹽代謝作用減弱；

C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強,水鹽代謝作用更弱。O123456A7891019B11121314C15161718DC

CHOH=

O2021OH=O8第八頁，共47頁。AdrenocorticalHormones9第九頁，共47頁。

糖皮質激素的分泌受下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質軸(hypothalamo-pituitary-adrenalaxis,HPAa)的調節。

CRH由下丘腦正中隆起部位的神經細胞分泌，由垂體門靜脈進入垂體前葉，促進ACTH的合成和分泌。AdrenocorticalHormones10第十頁，共47頁。AdrenocorticalHormones腎上腺皮質激素的調節

11第十一頁，共47頁。

正常人皮質激素的分泌有晝夜節律性，午夜12時血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時最高，此節律性變化受ACTH影響。0108124162024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVEL12第十二頁，共47頁。Glucocorticoids,GC【體內過程】

脂溶性高，po、注射均可吸收，化學結構微小變化，顯著影響吸收率氫化可的松：po.1～2h高峰，維持8～12h

可從皮膚、眼、肺等局部吸收→全身作用蛋白結合率90%（80%與皮質激素轉運球蛋白CBG），肝病時CBG↓，作用↑腎病時，蛋白排出↑，CBG↓，游離型↑，作用↑（人工合成品結合率降低，作用↑↑）肝臟代謝：可的松-氫化可的松，潑尼松-潑尼松龍13第十三頁，共47頁。DrugsMetabolismonelectrolyteandwater（rate）Metabolismoncarbohydrate（rate）Anti-inflammation（rate）hydrocortisonecortisoneprednisoneprednisolonemethylprednisolonedexamethasonebetamethasonefludrocortisonefluocinolone1.00.80.60.60.50.10.1125＞1001.00.83.54.011201110～1.00.83.54.05.03025～351240ThecomparisonofGlucorticosteroids14第十四頁，共47頁。Glucocorticoids,GC【生理作用】1、糖代謝

2、蛋白質代謝

3、脂肪代謝

4、對水鹽代謝的影響15第十五頁，共47頁。Glucocorticoids,GC【生理作用】1、糖代謝（carbohydratemetabolism）①促進糖原異生（gluconeogenesis），②減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程，③減少外周組織對葡萄糖的攝取和利用，從而使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。16第十六頁，共47頁。Glucocorticoids,GC【生理作用】

2、蛋白質代謝（proteinmetabolism）促進蛋白質分解；大劑量皮質激素還能抑制蛋白質的合成，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成負氮平衡，久用能致生長減慢，肌肉消瘦、皮膚變薄、骨質疏松、淋巴組織萎縮和傷口愈合延緩等。17第十七頁，共47頁。Glucocorticoids,GC【生理作用】

3、脂肪代謝（fatmetabolism）

加速脂肪的分解，抑制其合成。血漿中甘油和脂肪酸增加，可進入肝臟，促進糖異生。脂肪重新分布：形成滿月臉、水牛背和向心性肥胖。脂肪重新分布的原因可能與胰島素有關。18第十八頁，共47頁。Glucocorticoids,GC【生理作用】

4、水和電解質代謝（waterandsaltmetabolism）糖皮質激素也有較弱的鹽皮質激素的作用，能儲鈉排鉀。增加腎小球濾過率、拮抗抗利尿激素，產生利尿作用。糖皮質激素可抑制鈣、磷在腸道的吸收和在腎小管的重吸收，過多時可引起低血鈣。19第十九頁，共47頁。Glucocorticoids,GC【藥理作用】1、抗炎作用Anti-inflammatoryaction2、免疫抑制作用Immunosuppression3、抗毒作用Anti-endotoxin4、抗休克作用Anti-shock5、對血液成分的影響

6、中樞作用

7、其它作用20第二十頁，共47頁。Glucocorticoids,GC【藥理作用】1、抗炎作用超生理劑量。強大。早期：改善紅、腫、熱、痛癥狀；后期：抑制毛細血管、成纖維細胞增生→防止粘連、疤痕。

21第二十一頁，共47頁。Glucocorticoids,GC【抗炎作用機制】

（1）抑制致炎物質的產生和釋放：PG；白三烯（LT3）；緩激肽；組胺；5-HT。抑制粘附分子及趨化因子的表達。（2）調節細胞因子產生：細胞因子決定炎癥性質、持續時間。抑制致炎細胞因子：白介素1-8、11-13，TNF、干擾素誘導抗炎細胞因子：誘導IL-10，IL-1ra的生成。（3）抑制一氧化氮合酶(NOS)活性→NO↓，滲出、水腫、損傷減輕。22第二十二頁，共47頁。前列腺素的代謝膜磷脂花生四烯酸血小板活化因子PAF12HETE12羥二十碳四烯酸LIPOXIN脂氧素環內過氧化物5HPETEPGI2PGF2PGD2PGE2LTA4(白三烯)LTB4

LTL4TXA2(血栓素)甾體激素類藥物非甾體類抗炎藥磷脂酶A2脂氧酶環氧酶

cox5脂氧酶15脂氧酶TXA2合成酶前列腺素合成酶脂皮素第二十三頁，共47頁。Glucocorticoids,GC【藥理作用】2、免疫抑制及抗過敏作用抑制病理性免疫疾病①抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理；②抑制淋巴細胞DNA、RNA及蛋白質的生物合成，加速淋巴細胞的破壞和解體→血中淋巴細胞減少；③誘導淋巴細胞凋亡；④干擾淋巴細胞在抗原作用下的分裂和增殖；⑤干擾補體參與的免疫反應所致的炎癥反應。抗過敏機制：免疫反應可引起肥大細胞脫顆粒而釋放組胺、5-HT等，GC可減少過敏物的釋放。24第二十四頁，共47頁。Glucocorticoids,GC【藥理作用】3、抗毒作用糖皮質激素能提高機體對內毒素的耐受力，迅速退熱并緩解毒血癥狀。4、抗休克作用

抗炎、抗毒、免疫抑制的結合效果。25第二十五頁，共47頁。感染原或細菌的內毒素

刺激中性粒細胞釋放內熱原進入中樞影響體溫調節中樞發熱致熱源與發熱糖皮質激素糖皮質激素26第二十六頁，共47頁。Glucocorticoids,GC【抗休克作用機制】①擴張痙攣收縮的血管和加強心臟收縮；②增加血管對某些縮血管物質的反應性，維持正常灌注壓，改善休克狀態；③穩定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（myocardio-depressant

factor,MDF）的形成；27第二十七頁，共47頁。Glucocorticoids,GC【藥理作用】5、對血液成分的影響

中性白細胞增多、紅細胞和血紅蛋白含量增加、血小板及纖維蛋白原濃度增加、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞及嗜堿性粒細胞數目減少。

28第二十八頁，共47頁。Glucocorticoids,GC【藥理作用】6、中樞作用糖皮質激素能影響情緒、行為，并能提高中樞神經系統的興奮性，出現欣快、失眠、激動，少數人可表現焦慮、抑郁，甚至誘發神經失常。29第二十九頁，共47頁。Glucocorticoids,GC【藥理作用】7、其他作用

(1)胃腸道：胃液分泌↑，食欲↑，促消化；大劑量誘發潰瘍。

(2)對骨骼影響：抑制成骨細胞活力，促進膠原和骨基質分解→(兒童)骨形成障礙、(成人)骨質疏松。

30第三十頁，共47頁。Glucocorticoids,GC【作用機制】

糖皮質激素抗炎作用的基本機制是基因效應。糖皮質激素（GCS）與靶細胞胞漿內的糖皮質激素受體（GRcytosolicglucocorticoidsreceptors）相結合后影響了參與炎癥的一些基因轉錄而產生抗炎效應。31第三十一頁，共47頁。COOHH2NZn2＋調節區，活化基因轉錄DNA結合區鉸鏈區，與進入核內，活化轉錄基因，形成二聚體有關。激素結合區，與進入核內，形成二聚體有關。糖皮質激素受體示意圖32第三十二頁，共47頁。mRNAmRNA－GRE＋GRE細胞因子合成減少

炎癥脂皮素1合成增加抑制磷脂酶A2GCSGRHsp9033第三十三頁，共47頁。Glucocorticoids,GC【臨床應用】1、替代療法

2、嚴重感染

3、自身免疫性疾病和過敏性疾病

4、休克

5、血液病

6、局部應用34第三十四頁，共47頁。Glucocorticoids,GC【臨床應用】1.替代療法（皮質功能不全）；

2.嚴重感染或炎癥：中毒性菌痢，暴發性流腦等；目的：緩解癥狀，消除有害反應；注意：合用足量抗生素，病毒感染不用。

3.自身免疫性疾病：風濕、類風濕，紅斑狼瘡，腎病綜合癥；過敏性疾病：血清病，剝脫性皮炎，頑固哮喘，血管神經性水腫；異體器官移植術后排斥（與免疫抑制劑合用）。35第三十五頁，共47頁。Glucocorticoids,GCQ&A:

中毒性感染用糖皮質激素作輔助治療時必須合用什么?停藥時先停什么藥后停什么藥?

用糖皮質激素作輔助治療，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速緩解癥狀，有助于病人渡過危險期。但必須合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶擴散。癥狀好轉后，先停用糖皮質激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。36第三十六頁，共47頁。Glucocorticoids,GC【臨床應用】4.休克：各種休克，幫助度過危險期。感染性(合用抗生素)；過敏性(次選)；心源性(結合病因)；低血容量性(補足血容量)

5.血液病：急淋，再障，粒細胞減少，血小板減少，停藥易復發。

6.局部用：接觸性皮炎、濕疹；結膜炎、角膜炎等。37第三十七頁，共47頁。Glucocorticoids,GC【不良反應】二大類：久用所致，停藥所致。

（一）長期大量用：1、醫源性腎上腺皮質功能亢進（代謝紊亂）：肌無力、滿月臉、水腫、高血壓、低血鉀、糖尿；嚴重時，自發性骨折、缺血性骨壞死，應補充鈣及維生素D。禁用于：高血壓，動脈硬化，水腫，心、腎功能不全，糖尿病患者。38第三十八頁，共47頁。Glucocorticoids,GC【不良反應】

（一）長期大量用：

2、誘發、加重感染（抵抗力下降）；

3、誘發、加重潰瘍，甚至出血、穿孔；

4、其他：欣快、失眠（精神病，癲癇病禁用或慎用）；眼內壓升高。39第三十九頁，共47頁。長期應用糖皮質激素后的不良反應滿月臉水牛背向心性肥胖皮膚變薄高血壓(有時有)上下肢消瘦

欣快

(有時出現抑郁或情緒不穩定及其它精神癥狀)易于感染創傷不易愈合還有：負氮平衡,骨質疏松,食欲增加,低血鉀,消化性潰瘍……第四十頁，共47頁。Glucocorticoids,GC【不良反應】

（二）停藥反應：1、醫源性皮質功能不全：負反饋，ACTH↓→皮質萎縮；停藥后，惡心，嘔吐，低血糖，低血壓等。（1）勿突停（2）降低每日維持量或采用隔日療法（3）應激狀態時及時補足。

2、反跳、停藥癥狀：久用減量太快或突停：原癥狀加重；發熱，肌痛，關節痛等。41第四十一頁，共47頁。Glucocorticoids,GC【療程與治療方案】

1、大劑量突擊療法：危重者，氫可：200～300mg/人/次