質量風險管理2011.8第一頁，共五十八頁。質量風險管理的現狀風險管理理論越來越多地被應用在各個行業，尤其在金融業和保險業發展得比較成熟目前，盡管制藥行業也開始出現運用風險管理的例子，但實施有非常有限。風險管理相對滯后第二頁，共五十八頁。質量風險管理應用范圍應用于，但不僅限于以下方面：確定和評估產品或流程的偏差或產品投訴對質量和藥政法規造成的潛在的影響，包括對不同市場的影響評估和確定內部的和外部的質量審計的范圍廠房設施、建筑材料、通用工程及預防性維護項目或計算機系統的新建或改造的評估確定確認、驗證活動的范圍和深度評估質量體系，如材料、產品發放、標簽或批審核的效果或變化。其他方面的應用第三頁，共五十八頁。質量風險管理(QRM)定義：在整個產品生命周期中就藥品的質量風險進行評估、控制、溝通和審核的系統過程。與質量體系相結合，是一項指導科學性和實踐性決策用以維護產品質量的過程。

第四頁，共五十八頁。危害定義： 對健康造成的損害，包括由產品質量（安全性、有效性、質量）損失或可用性問題所導致的危害。

第五頁，共五十八頁。風險定義：風險是危害發生的可能性及危害的嚴重性的集合體。可能性：危害的可能性/頻率。嚴重性：危害的后果的嚴重程度。第六頁，共五十八頁。藥品風險的來源生物性：病毒、細菌的污染等化學性：物料生產、儲存、轉運過程中一些致敏物質、有害金屬方面的污染，交叉污染等物理性：主要包含雜質、性狀等方面不合格品質：主要指在規格、裝量、產品標志等方面因生產過程中的差錯引起的不合格第七頁，共五十八頁。8藥品生命周期中的風險管理研究臨床前臨床上市質量ICHQ9安全有效生產和銷售GLPGCPGMPGSP生命周期中止第八頁，共五十八頁。第四節質量風險管理第九頁，共五十八頁。《藥品生產質量管理規范》所控制的目標就是基于質量風險的控制，通過對過程風險分析這一工具來“設計質量”，避免質量問題出現；質量風險管理（QRM）是通過掌握足夠的知識、事實、數據后，前瞻性地推斷未來可能會發生的事件，通過風險控制，避免危害發生；有效的質量風險管理可以對可能發生的失敗有更好的計劃和對策，便于對生產過程中有更多的了解，可以有效的識別關鍵生產參數，幫助管理者進行戰略決策。第十頁，共五十八頁。第十三條質量風險管理是在整個產品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統過程。

新增條款本條款重點介紹質量風險管理的概念和風險管理的過程，用于統一和理解風險管理的過程。風險是指危害發生的可能性及其嚴重程度的綜合體。質量風險管理是質量方針、程序及規范在評估、控制、溝通和審核風險時的系統應用。第十一頁，共五十八頁。第十四條應當根據科學知識及經驗對質量風險進行評估，以保證產品質量。新增條款質量風險管理的特點是很重要，識別、分析和評價很困難且不精確，相對于獲得精確的答案，全面的考量，選用足夠知識和判斷力的人員進行有效的管理主要風險更為重要。描述質量風險的評估目標與方法，對質量風險的評估應該基于科學性和經驗，與保護使用者相關聯。第十二頁，共五十八頁。第十五條質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。新增條款風險管理的應用有三個層次的應用：

—第一層次：理念

—第二層次：系統

—第三層次：工具與方法質量風險管理（QRM）應用范圍廣，可以貫穿于質量和生產的各個方面，包含多種方法和適應性。質量風險管理方法的應用，針對不同的風險所用的方法和文件可以有所不同。第十三頁，共五十八頁。風險評估活動

—風險評估計劃制定；

—風險評估；

—風險評估報告；

—風險評估審核與批準。質量風險管理可以應用于但不僅限于一下方面：

—確定和評估產品或流程的偏差或產品投訴對質量和藥政法規造成的潛在的影響，包括對不同市場的影響；

—評估和確定內部的和外部的質量審計的范圍；

—廠房設施、建筑材料、通用工程及預防性維護項目或計算機系統的新建或改造的評估；

—確定確認、驗證活動的范圍和深度；

—評估質量體系，如材料、產品發放、標簽或批審核的效果或變化；

—其他方面的應用。第十四頁，共五十八頁。風險管理程序的主要內容：風險管理的時機風險管理組織與責任風險管理流程風險管理應用與工具風險管理文件管理。如風險管理計劃、風險評估報告（編碼、格式、保存方式）第十五頁，共五十八頁。基本概念危害：對健康造成的損害，包括由產品質量（安全性、有效性、質量）損失或可用性問題所導致的危害。風險：危害發生的可能性及危害的嚴重性的集合體。

—可能性：危害的可能性/頻率

—嚴重性：危害的后果的嚴重程度。第十六頁，共五十八頁。風險風險=可能性x嚴重性R=P×S可能性嚴重性風險低中高第十七頁，共五十八頁。風險評級（PSD）P

危害發生的概率高危害很可能發生中危害可能發生低危害不太可能發生極小危害發生的可能性極小S危害影響的嚴重程度嚴重后果嚴重非常重大的GMP違規可能對患者造成危害中等后果嚴重程度中等嚴重GMP違規可能對患者造成不良影響較小非嚴重后果輕微GMP違規對患者無不良影響D可測性檢測控制等級高通過控制很可能檢測出危害或其影響。中通過控制可能檢測出危害或其影響。低通過控制不太可能檢測出危害或其影響。無無適當的檢測控制手段第十八頁，共五十八頁。風險優先級或優先量（RPR或RPN）RPR或RPN（風險優先級或量）=工藝步驟的總體風險-定量或數字系統RPN=計算數值-定性系統RPR=綜合的描述評價風險類別等級/定義低中高嚴重性對于危害的影響低對于危害的影響中等對于危害的影響嚴重發生的可能性很少發生零星發生經常發生可發現性明顯的，容易的發現失敗原因在控制下有可能發現失敗的原因幾乎不容易發現失敗的原因測量范圍1-10RPN

嚴重性x

發生的可能性x

可測性<7071-99>100第十九頁，共五十八頁。質量風險管理程序啟動質量風險管理程序風險評估風險控制質量風險管理程序的輸出/結果風險回顧風險管理工具風險確認風險分析風險評價Evaluation風險降低風險接受風險事件不可接受風險溝通第二十頁，共五十八頁。風險評估風險確認風險分析風險評價比較估計的風險與已知的風險標準，以確定風險的級別。用定量或定性的方法，描述危害的可能性和嚴重性，預估已確認危害的風險

系統的利用信息確認潛在的危害來源風險評估在風險管理過程中，對用于支持風險決策的信息進行組織的系統過程什么環節或因素可能導致風險？風險有多大？后果是什么（嚴重性）？

可檢測性用數據說話使用統計方法

●R=P×S×D注意：相同事件引起的后果不同（時間的長短、不同人群）歷史數據、理論分析、意見、風險涉眾第二十一頁，共五十八頁。風險控制將風險降低到一個可以接受的水平，包括對降低或接受風險作出決策質量風險是否在可接受水平之上？可采取什么措施來降低或消除質量風險？在利益、質量風險和資源之間的平衡點是什么？在控制已確認質量風險時是否會導致新的質量風險？

不是不恰當地解釋數據和信息不是隱匿風險法定及內部的義務現有的科學知識和水平

需要高層或官方的支持需要涉眾的認可基于具體的案例

風險控制風險降低風險接受為降低危害發生的可能性和嚴重性所采取的措施接受風險的決定是/否風險控制：執行風險管理決定的措施第二十二頁，共五十八頁。風險溝通適當地交換或分享信息一些時候是正式的一些時候是非正式的改善思維與溝通方式增加透明度

定向地在決策者與其他人分享風險與風險管理信息在質量風險管理過程的任何階段進行溝通恰當的溝通，并記錄質量風險管理過程的輸出/結果溝通不需要在每一個或單個的接受風險時進行使用現存的渠道，具體表現在法規、指南與SOP上風險溝通質量風險管理程序

決策者與其他相關方在風險和風險管理方面信息的共享。相關各方可在風險管理程序的任意階段進行交流。第二十三頁，共五十八頁。風險回顧利用計劃的與非計劃的事件貫徹一個機制來審核或監控事件如果可能重新考慮接受風險的決定風險回顧風險事件 回顧并監控風險管理程序的輸出/結果。總結關于風險的新的認知及經驗。對產品過程控制及變更控制等的審核

對偏差等調查得出的根本原因；召回等

計劃內計劃外第二十四頁，共五十八頁。質量風險管理的工具是否選用工具取決于所研究系統與風險復雜性沒有一個工具是萬能的必須根據目的選用相應工具第二十五頁，共五十八頁。風險的不同類型—系統風險（設施與人）

-界面、操作風險、環境、設備、IT、設計因素—體系風險（組織）

-質量體系、控制、測量、藥政符合性—過程風險

-工藝操作、質量參數—產品風險（安全性與有效性）

-質量屬性、根據規格標準測量的數據第二十六頁，共五十八頁。風險管理工具基本的簡化風險管理方法

—一些簡單的方法常被用于建立風險管理結構，通過組織數據來促進分析和決策

—常用的方法有：流程圖、檢查表、過程結構和分布圖、因果分析圖（石川圖或魚刺圖）非正式的風險管理方法

—即一些經驗化的方法，基于對各種現象、趨勢和其他信息的總結對風險進行評估和管理。

—如對投訴、質量缺陷、偏差和資源分配等提供支持信息基本的風險管理促進方法（流程圖、檢查表、過程映射、因果圖、魚骨圖）故障模式與影響分析（FMEA）故障模式、影響及嚴重性分析（FMECA）故障樹分析（FIA）危害分析及關鍵控制點（HACCP）危害可操作性分析（HAZOP）初步危害分析（PHA）風險分級和過濾其他統計支持工具第二十七頁，共五十八頁。風險管理工具在各領域的應用（一）應用領域風險管理目標推薦工具文件和記錄管理用于識別文件和記錄的重要性，并建立保存政策，以便符合所有的使用要求，以及業務持續性計劃優先級內審用于確定具體區域或體系的內審頻率。對高風險會比低風險區域要求更多的內審。同時可運用QRM對內審發現項進行分級，并進行趨勢分析，以確定體系中的問題以及可采取更有力的糾正措施。這種趨勢分析可作為內審計劃中重點審計區域的來源。帕累托圖、控制圖、相關分級/風險指數變更管理用于變更分級以及變更影響的分析評估。應主要考慮對患者對法律或法規影響的關鍵性評估優先矩陣、關鍵性分析、決策樹管理審評一個有效的管理審評系統應強調趨勢回顧中的關鍵問題。對潛在風險的評估應確保適當的糾正預防措施可以優先執行并回顧。管理評審的目的是識別并優先這些重要的關鍵風險，并取得管理委員會的關注，應對此類主題進行回顧，包括：任何可以影響病人安全，產品有效性或產品市場供應的風險評估的結果，以及投訴健康安全評估的結果，管理行動計劃、控制圖物料和產品的釋放基于風險管理實施物料的免檢或產品的參數釋放。必須確定物料/產品的關鍵屬性。過程必須受控。關鍵質量元素必須識別和驗證。關鍵性分析、控制圖、失效模式和影響分析、趨勢圖、過程能力分析第二十八頁，共五十八頁。風險管理工具在各領域的應用（二）應用領域風險管理目標推薦工具人員組織、培訓及資質進行關鍵性評估，確定培訓計劃。一旦關鍵步驟已確定，應比非關鍵步驟集中更廣泛的培訓和管理資源失效模式和影響分析、關鍵性分析、趨勢圖產品召回通過健康危害評估識別出潛在風險以及預測召回類型。健康危害評估法規事務過程在開始任何提議的變更，交流及客戶的反饋應進行適當的影響評估。變更評估應考慮可能影響安全性、有效性、均一性的潛在風險。失效模式和影響分析、相關分級/風險指數驗證管理通過過程工藝分析，確定哪些步驟和具體操作是決定產品的關鍵質量屬性。驗證過程中應注意這些“關鍵的”步驟或操作。且通過進一步分析識別關鍵參數。此外，新的或變更的產品/工藝驗證評估可以啟動變更控制需求，以確保考慮、評估、降低和記錄風險。關鍵性分析、失效模式和影響分析、工藝流程圖工藝設備的清洗通過清洗流程的風險分析確定哪些產品以及哪些設備是難以清洗的，應更關注難清洗的設備或產品。一旦證明清洗過程有效，則可以實施免檢。關鍵性分析、失效模式和影響分析、工藝流程圖清潔驗證通過清洗流程的風險分析識別出難清洗的設備以及難清洗的特殊產品。驗證時要重點關注高風險區域。清潔驗證的范圍會選擇最難清洗產品，以及基于風險的限度安全性因素。關鍵性分析、失效模式和影響分析、工藝流程圖第二十九頁，共五十八頁。風險管理工具在各領域的應用（三）應用領域風險管理目標推薦工具產品制造通過過程工藝分析，確定哪個過程的步驟和具體的操作是決定產品關鍵質量屬性。這些步驟或操作都將是“關鍵的”。然后應對這些關鍵步驟，包括所有元素以及人機界面進行風險分析并識別出高風險區域以降低風險。關鍵性分析、失效模式和影響分析、趨勢圖工藝驗證通過工藝關鍵分析，識別驗證過程中需注意的高風險區域。這些高風險區域應該是和產品安全性、有效性的關鍵質量屬性相關聯的。過程失效模式和影響分析、過程流程圖、過程關鍵性分析工藝設備校驗基于關鍵性分析建立適當的校準頻次。控制關鍵參數的工藝設備應比非關鍵設備校準頻次更高。校準頻次還應該考慮器件的關鍵性及性能。關鍵性分析、決策樹、趨勢圖及控制圖計算機系統驗證用來確定驗證的范圍，比如：關鍵性能參數的確定，需要與設計的選擇，編碼的審查，測試的深度及測試方法，以及電子記錄及簽名的可靠性。決策樹、過程失效模式和影響分析生產和倉儲環境控制確保適當的環境控制可以保護操作者及產品。這應考慮到鈔票的最終使用（如口服、局部、無菌等等），微生物限度、物料毒性。制造環境應進行評估并確定封閉與開放的程度，然后通過適當的環境條件以及防護服來保護產品及操作者。例如：使用隔離或屏障進行必須潔凈區域的控制，而非采取使整個區域潔凈的方法。過程關鍵性分析、過程失效模式和影響分析第三十頁，共五十八頁。風險管理工具在各領域的應用（四）應用領域風險管理目標推薦工具設施、設備和公用系統的維護基于關鍵性分析及每個設施、設備和公用系統相關的關鍵性分析進行QRM的應用。基于關鍵性及性能確定適當的維護頻率。關鍵性分析、決策樹、相關分級/風險因子、可靠性分析設施、設備和公用系統的確認有助于基于使用的關鍵性確定試機及確認的范圍與程度。危害性分析、決策樹、失效模式和影響分析產品銷售在銷售網絡中通過風險分析，識別并注意高風險區域，降低風險。尤其對于冷鏈產品的管理。過程失效模式和影響分析物料控制通過風險分析識別出要求特殊儲存條件或其他類似風險降低的物料。另外，新的或變更的產品過程的風險分析應納入變更控制系統，以確保考慮、評估、降低和風險記錄。過程失效模式和影響分析、過程關鍵性分析供應商管理應用于確定供應商等級，以及評估供應商質量分數，基于風險分析評估進行質量審計周期的矩陣確定，對于提供產品服務的關鍵供應商會進行更高頻率的審計。另外，可應用于定義審計發現項的嚴重程度。對發現項的趨勢分析可決定是否存在體系問題和應采取的更有利的糾正預防措施。帕累托圖、決策矩陣、相關分級/風險因子物料包裝和標簽控制通過風險分析識別出高風險領域，且通過風險降低或采取其他控制措施防止失效。過程失效模式和影響分析、過程關鍵性分析第三十一頁，共五十八頁。風險管理工具在各領域的應用（五）應用領域風險管理目標推薦工具印字包材管理基于質量風險管理，對印字包材內容的起草、審核以及審批，和供應鏈中涉及的所有步驟進行流程化管理。須特別注意對主文件，來料控制以及變更控制的審核與批準。過程失效模式和影響分析、過程關鍵性分析物料包裝和標簽下發通過風險分析識別出高風險領域，風險降低和避免混淆。過程失效模式和影響分析、過程關鍵性分析穩定性管理基于質量風險管理，穩定性計劃中取樣頻率常依據矩陣簡化取樣方案，括號法以及統計方法進行方案設計。當穩定性觀察發現產品不能滿足預設的標準時，則須進行健康危害評估以確定對病人潛在的風險。這類型的風險應該立即上報給相關管理層。回歸分析、假設檢驗、趨勢圖儀器的確認與校驗基于儀器的關鍵性及性能，確定適當的校準頻率。儀器確認過程中QRM有助于檢驗過程中基于使用的關鍵性來確定確認的范圍和程度。決策樹、趨勢圖、控制圖、風險評估、失效模式和影響分析樣品控制通過風險分析識別高風險區域，并降低風險。失效模式和影響分析標準管理基于使用物料的關鍵性，關鍵物料的標準通常應比非關鍵性物料更詳細。過程失效模式和影響分析、關鍵性分析第三十二頁，共五十八頁。風險管理在規范中的應用第一百三十八條企業應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定。第三十三頁，共五十八頁。基本的風險管理促進方法（流程圖、檢查表、

過程映射、因果圖、魚骨圖）故障模式與影響分析(FMEA)故障模式、影響及嚴重性分析(FMECA)故障樹分析(FTA)危害分析及關鍵控制點

(HACCP)危害可操作性分析(HAZOP)初步危害分析(PHA)風險分級和過濾其他統計支持工具風險管理工具風險管理工具第三十四頁，共五十八頁。35質量風險管理工具：流程圖用圖表現一個過程

在選擇步驟斷開流程圖活動開始判斷結果活動活動NoYes第三十五頁，共五十八頁。36質量風險管理工具：檢查表呈現有效信息、清晰的格式

可能完成一個簡單的列表檢查表

失控工藝調查常見問題□是□否是否使用了不同測量精度的儀器或方法？□是□否是否不同的方法由不同人使用？□是□否是否環境影響了工藝？例如溫度、濕度□是□否是否定期的因素影響了工藝？例如工具磨損□是□否是否在此時對工藝涉及到沒有經過培訓的人員？□是□否工藝輸入是否有變更？□是□否是否人員疲勞影響工藝？第三十六頁，共五十八頁。37質量風險管理工具：過程圖配料終混沸螣床干燥器包衣壓片包裝

整粒混合過篩

過篩Air空氣Scale第三十七頁，共五十八頁。38片劑硬度因果關系圖?AlastairCoupe,PfizerInc.片子

硬度干燥磨粉制粒起始物料壓片包衣設施因素操作者r溫度/濕度重新壓片

主壓片進料速度壓片速度沖填深度n噴霧速度鍋速度噴槍距離溫度霧化壓力重新干燥溫度磨粉時間溫度相對濕度氣流振蕩周期過篩速度篩規格口徑原料P.S.工藝條件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合溫度噴霧速度霧化方式壓力出料切斷速度混合速度終點動力時間效期工具操作者培訓分析方法取樣其它料斗e質量風險管理工具：因果關系圖（魚骨圖）第三十八頁，共五十八頁。定性風險優先等級風險類別等級/定義低中高嚴重性對于危害的影響低對于危害的影響中等對于危害的影響嚴重發生的可能性很少發生零星發生經常發生可發現性明顯的，容易的發現失敗原因在控制下有可能發現失敗的原因幾乎不容易發現失敗的原因第三十九頁，共五十八頁。定量分級RPN風險優先數量等級判定危害:無法確保無菌操作用數值范圍表示高，中，低等級的風險測量范圍1-10RPN

嚴重性x

發生的可能性x

可測性0-1000RPN范圍第四十頁，共五十八頁。RPN:風險優先數量等級判定RPN:計算這條分裝線的每個操作危害:可能無法確保無菌操作測量范圍1-10RPN

嚴重性x

發生的可能性x

可測性<7071-99>100RPN范圍第四十一頁，共五十八頁。危害性:最高10分=事件導致無法確保無菌操作因此其結果有可能有對病人造成直接嚴重的影響

發生的可能性:在A級環境中給膠塞填料桶中添加膠塞

頻繁=每小時大于1次→8-10

較小的頻率=每小時少于1次→4-7

不頻繁=每班少于一次→1-3可發現性:對于微粒物質進行頻繁檢測將有利于提高可測性并降低風險

對關鍵區域進行歇的人工檢測→8-10

對關鍵區域間歇的使用探頭自動檢測→4-7

對關鍵區域使用連續不斷的專門探頭自動檢測→1-3RPN:風險優先數量等級判定第四十二頁，共五十八頁。風險評估

確定問題:準備一個簡單的工藝描述和工藝流程圖，時常更新任何時候進行評估時所得的數據

風險鑒定:對于每個操作單元各組確定有可能造成非無菌操作或環境的潛在原因，操作失敗的嚴重等級始終為高。風險分析:嚴重性,發生的（可能性）和可測性分配不同的值，對于事件原因和工藝程序失敗的事件進行風險評價(SEV,OCC,DEV每欄分別用綠色，黃色和紅色表示這樣從視覺上能夠幫助一目了然)第四十三頁，共五十八頁。三個風險等級用于評價判定總體RPR,并輸入?

RPR

?一欄中，

并決定是否接受風險(不包含降低風險)填寫在?

riskaccepted

?一欄中可發現性低(發現失敗的機率高)中高(不太有可能的失敗會發現)發生的可能性高中高高中中高高低低中中第四十四頁，共五十八頁。風險評估模型基于….Ref工藝步驟/操作單元危害SEV原因/程序失敗OCC現行的控制DETRPR風險認可建議采取的行動采取措施后的等級SEVOCCDETRPR危害性發生的可能性可發現性風險優先等級第四十五頁，共五十八頁。危害分析和關鍵控制點（HACCP）HACCP是ICHQ9中推薦的一個系統的保證產品質量可靠性和安全性的主動預防性方法第四十六頁，共五十八頁。系統I子系統系統II子系統系統IV子系統系統III子系統系統的定義:一組功能相關的元素相互影響，互相關聯，相互依賴所形成的一個復雜整體。功能第四十七頁，共五十八頁。例：無菌分裝的一些相關系統和風險分級無菌分裝潔凈室消毒QC培訓HVAC趨勢分析EMPWFI驗證HHHHHHHLX第四十八頁，共五十八頁。確定子系統

系統舉例:潔凈室的消毒

消毒劑的驗證和挑戰試驗

消毒劑的相容性

輪換使用消毒劑

消毒劑配制的SOPs

消毒劑高壓滅菌

消毒劑使用頻率

消毒劑的記錄

消毒程序的培訓

消毒劑供應商的評估

監測－環境監測第四十九頁，共五十八頁。例：確定無菌分裝的子系統子系統系統

DisinfectantValidationX無菌分裝QC

培訓

HVAC

趨勢分析EMPWFIHHHHHHHL潔凈室消毒驗證第五十頁，共五十八頁。子系統

風險等級高，中，低(H,M,L)首要檢查目標