高血壓病的聯合藥物治療第1頁，共20頁，2023年，2月20日，星期四

聯合用藥治療充血性心力衰竭、心絞痛、高血壓等心血管疾患已久。例如、洋地黃于十八世紀應用于充血型心力衰竭，隨后在上世紀，人們證實在應用洋地黃的基礎上應用利尿劑，可以使病人的癥狀和功能得到改善。這些時候，人們又發現，在上述治療基礎上應用血管緊張素轉換酶抑制劑和腎上腺素能受體拮抗劑，可以改善病人臨床癥狀、延長生命。這樣合理的聯合用藥治療的方案得意完善，而其中的每一類藥物又以不同的方式發揮其重要作用。

第2頁，共20頁，2023年，2月20日，星期四高血壓病的治療也是如此，早期各類降壓藥，或是單獨應用效果不佳，或是存在難以耐受的副作用，治療幾乎總是需要聯合使用一種以上的藥物。實際上早在二十世紀三十年代，就有幾種不同降壓藥小劑量混合制成固定劑量的復方制劑。

第3頁，共20頁，2023年，2月20日，星期四階梯療法

到二十世紀七十年代起，降壓藥物的發展的療效的提高，出現了新的治療模式，即階梯療法。這一療法對所有高血壓病患者首先使用一種利尿劑治療，其劑量常較大，如果無效采用第二階梯藥物治療，經典的治療方案是加一種拮抗交感神經的藥物。如果仍無效可以采用第三階梯藥物治療，通常是在上述基礎上加一種血管擴張劑。如果必要，還可以進一步加藥。每一步加藥前，通常要將原來使用的藥物加至不出現副作用的最大劑量。

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同時在七十年代，對高血壓病發生機制研究提出了容量——血管收縮假說。假說原發性高血壓發病情況不完全一致，不同病人合并不同程度的容量負荷重和血管收縮功能亢進。這構成了血壓升高的病理生理學基礎。這樣，從理論上講，有些病人應當使用利尿劑，較低過多的容量負荷；而其他病人，因為其血管收縮功能亢進，主要是由于腎素-血管緊張素系統的激活所致，所以應當使用抑制血管緊張素II的藥物。

第5頁，共20頁，2023年，2月20日，星期四曾有人提議通過監測血漿中腎素的活性素指導眾多降壓藥中選擇一種可能更有效的藥物。例如，血漿腎素水平低者，表示有容量負荷過重，提示用利尿劑；而血漿腎素水平高者，表示有腎素-血管緊張素系統激活，宜選用血管緊張素轉換酶抑制劑或β受體阻滯劑。當然，對血漿腎素水平處于中間范圍的病人，可能有容量和血管收縮雙重因素參與，所以需要聯合使用上述的幾種藥物。

第6頁，共20頁，2023年，2月20日，星期四隨著診斷和治療策略的發展，人們又發現了幾類具有創新意識的新藥，新一代的β受體阻滯劑，鈣通道阻滯劑，ACEI，血管緊張素II受體拮抗劑，都具有療效好、副作用相對較少的特點，鑒于這些原因，目前對高血壓的治療建議個體化，鼓勵針對每個病人尋找最適合的藥物。利尿劑，β受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑和ACEI及血管緊張素II受體拮抗劑、血管擴張劑，α受體阻滯劑都可以作為高血壓病患者的一線治療藥物。

第7頁，共20頁，2023年，2月20日，星期四盡管取得了這些進步、高血壓病的整體治療水平仍未取得令人滿意的進展。在經濟發達的美國，也只有21％的高血壓患者將血壓降至140/90mmHg以下。降壓藥物種類的不斷增加，也同樣表明這一問題仍未得到合理解決。所以，目前聯合用藥治療高血壓仍起主導作用。

第8頁，共20頁，2023年，2月20日，星期四聯合治療包括多種不同藥物以及多個劑量的聯合。固定劑量的復方制劑，雖然也算是一種特殊的聯合用藥，它具有服用方便，效果較好，病人依從性較好的特點，但最大缺點是醫生們不能根據病情分別調整兩個藥物的劑量，而只能被迫按兩種藥物原有的比例開藥，這一缺點在大的醫院尤為突出。第9頁，共20頁，2023年，2月20日，星期四聯合用藥具有四大特點①增加降壓效果（相加作用、協同作用）；②減少不良反應（低劑量，藥物間副作用可相互抵銷）；③延長給藥間隔；④潛在增加靶器官保護作用。

第10頁，共20頁，2023年，2月20日，星期四

現有的六種降壓藥物，可能存在多種組合，但利尿劑往往是聯合用藥中最常用的一種。利尿劑是過去最常用的降壓藥物，近些年來臨床使用程度有所下降，主要原因是醫生有這樣一種觀念，認為利尿劑會產生代謝方面的副作用，包括引起的血脂、血糖、尿酸和血鉀的改變，雖然他們有肯定的降壓作用，但上述不良反應可能會增加心血管事業的風險。第11頁，共20頁，2023年，2月20日，星期四另一方面，臨床醫生也認識到，其它藥物，雖然能避免這些代謝方面的副作用，但卻不能滿意控制血壓。所以，盡管利尿劑在多數情況下只是作為其他藥物的輔助治療，但仍然使用很廣泛。只不過利尿劑的使用劑量比原先用藥明顯減少了，12.5mg的雙氫克尿噻已經是很經典的使用劑量，而6.25mg的劑量在聯合治療時仍能發揮作用。第12頁，共20頁，2023年，2月20日，星期四利尿劑與ACEI聯合

聯合使用利尿劑與ACEI是一種最符合邏輯的治療方法。利尿劑主要通過增加腎臟對鈉和水的清除作用，降低血容量。對很多病人，使用利尿劑就是一種有效的降壓措施。例如對老年人單用利尿劑就很有效，老年人腎素——血管緊張素系統對容量減低的反應較弱，由血管緊張素介導的血管收縮的代償作用也很弱。但在腎素活性相對較高情況下。ACEI類藥物常常有效。從臨床角度，利尿劑和ACEI有互補作用，當這兩類藥物一起應用時，這些特性能最大程度體現。另外ACEI還能有效抑制利尿劑激活腎素——血管緊張素系統所產生的副作用。

第13頁，共20頁，2023年，2月20日，星期四臨床實驗上已證實，這些互補特性對降壓非常有效，對于那些開始應用ACEI反應不很敏感的病人、及時加用很小劑量的利尿劑，其降壓效果也比大量增加ACEI的劑量要好，即所謂的開閘效應。第14頁，共20頁，2023年，2月20日，星期四特別重要的是，聯合應用利尿劑與ACEI對高腎素和低腎素高血壓患者同樣有效。并且ACEI有強大的腎臟和心血管保護作用。特別對易患高血壓性腎病的患者。

第15頁，共20頁，2023年，2月20日，星期四利尿劑與血管緊張素受體

拮抗劑聯合許多作為成功聯合使用利尿劑與ACEI的基礎、理論，也是用于利尿劑與血管緊張素受體拮抗劑的聯合作用。血管緊張素受體拮抗劑的優點在于阻斷血管緊張素II作用更完全，不象ACEI類藥物存在逃逸現象，另外保留血管緊張素受體II（AT2）的功能，即血管擴張，靶器官保護、抗增殖、抗纖維化等功能。同時副作用少于ACEI藥物。第16頁，共20頁，2023年，2月20日，星期四利尿劑能產生低血鉀、高尿酸血癥、高血糖以及低密度膽固醇升高等副作用，在與ACEI合用后可以明顯減輕，又不必間斷利尿治療，也不必引入其它一些治療措施來對這些影響代謝的副作用。目前市場上海捷亞、安波維就是這兩種藥物聯合的復方制劑。第17頁，共20頁，2023年，2月20日，星期四利尿劑于β受體阻滯劑聯合

β受體阻滯劑與利尿劑聯合應用，降壓效果很強，其作用機制和ACEI與利尿劑聯合應用一樣。

β受體阻滯劑作為單藥應用，雖然對老年人也有效，但對白種人和年輕人有效的比例更高。然而這類藥物對腎素水平較低的高血壓病患者效果