藥劑學第七版制劑設計詳解演示文稿目前一頁\總數三十四頁\編于二十三點（優選）藥劑學第七版制劑設計目前二頁\總數三十四頁\編于二十三點第一節創新藥物研發中的制劑設計藥物研發的漫長之路發現探索研究充分研究注冊大量候選藥物的合成項目組與計劃化合物合成早期案例性研究候選化合物制劑開發動物安全性研究篩選20-30健康志愿者研究I期候選藥物測試300患者(III期)100患者研究(II期)臨床數據分析3目前三頁\總數三十四頁\編于二十三點劑型與效應關系：藥物作用的效果不僅取決于藥物本身的活性，而且還與其進入體內的形式和作用過程密切相關。劑量≠生物效應劑量＋劑型=生物效應制劑設計與優化是創新藥物研究中不可或缺的重要內容。4目前四頁\總數三十四頁\編于二十三點創新藥物發現與開發過程中的藥劑學相關研究：發現靶點確認靶點高通量篩選優化先導化合物確定候選化合物臨床前研究臨床研究上市后研究化合物庫的成藥性評價先導化合物成藥性優化候選化合物的處方前研究處方和制劑工藝確定上市劑型和處方改良制劑/仿制產品研究開始制劑設計進入制劑開發后，關鍵：根據臨床用藥的需求設計適宜的給藥途徑和劑型。確定給藥途徑和劑型后，主要內容：進一步設計和篩選合理的處方和工藝。QbD：QualitybyDesign5目前五頁\總數三十四頁\編于二十三點制劑設計新理念-質量源于設計QbD：QualitybyDesign強調通過設計來提高產品的質量。即藥品從研發開始就考慮最終產品的質量，在處方設計，工藝路線設計，工業化等各個方面，深入研究，透徹理解基礎上，精心設計。6目前六頁\總數三十四頁\編于二十三點第二節制劑設計的基礎一、制劑設計的目的確定適宜的給藥途徑和劑型

(根據疾病的性質、臨床用藥的需要及藥物的理化性質)選擇合適的輔料、制備工藝優化處方和工藝條件確定包裝，最終形成適合于生產和臨床應用的制劑產品。7目前七頁\總數三十四頁\編于二十三點制劑設計的基本原則安全性(safety)；有效性(effectiveness)；可控性(controllability)；穩定性(stability)；順應性(compliance)；☆制劑的設計能夠提高藥物治療的安全性，降低毒副作用和刺激性。☆抗癌藥物紫杉醇--Cremophor作增溶劑、丙二醇作溶劑☆緩釋制劑☆病人和醫護人員對所用藥物的接受程度(Acceptance)☆注射疼痛藥品本身給藥途徑藥物劑型應增強藥物治療的有效性穩定性是安全性、有效性的前提和保障物理、化學、生物有效性影響因素實驗、加速試驗、長期試驗質量源于設計理念劑型和處方設計伊始，就考慮確保質量的要求8目前八頁\總數三十四頁\編于二十三點二、制劑的給藥途徑的確定不同的藥物制劑，通過不同的給藥途徑作用于體內后，藥物的吸收和作用機制以及藥效等有可能大不相同。根據臨床用藥目的確定給藥途徑眼、耳、鼻、皮膚：可考慮外用不易觸及的臟器及作用于全身的藥物系統（全身）給藥：口服、皮膚、注射及粘膜透過等。9目前九頁\總數三十四頁\編于二十三點1.口服給藥-特點胃腸道吸收進入體循環，達到全身治療具有自然、方便、安全、患者的順應性好等優點起效慢、藥物吸收易受實物以及患者生理條件的影響而產生較大波動。10目前十頁\總數三十四頁\編于二十三點1.口服給藥-劑型設計要求在胃腸道內吸收良好；固體制劑避免胃腸道的刺激作用；克服首過效應；具有良好的外部特征：如氣味、味覺、大小適于特殊用藥人群，如老人、兒童11目前十一頁\總數三十四頁\編于二十三點2.注射給藥-特點藥效迅速、生物利用度高、iv適用于不宜口服的藥物適用于不宜口服的病人產生局部定位作用靶向、長效使用不方便、注射疼痛易交叉污染、安全性差制備過程復雜、質量要求高、成本高12目前十二頁\總數三十四頁\編于二十三點無針注射劑13目前十三頁\總數三十四頁\編于二十三點2.其他給藥途徑經皮給藥：藥物透過表皮層進入皮下毛細血管，通過體循環作用于全身。肺部吸入給藥：基于肺部巨大表面積及豐富的毛細血管。14目前十四頁\總數三十四頁\編于二十三點第三節處方前研究處方前研究（preformulation）：在制劑研究階段，首先對候選化合物的化學、物理、生物學性質等進行的一系列研究，統稱為處方前研究。目的：為后期研制穩定且具有適宜生物學特性的劑型提供依據。可穿插在新藥研究的不同階段開展，現傾向于在先導化合物優化或確定候選化學物的同時，開展一部分處方前研究。已知化合物進行新制劑或改良制劑，可通過文獻或數據庫獲得有關參數。15目前十五頁\總數三十四頁\編于二十三點一個藥物從合成到最后上市，大致經歷：藥理活性的篩選初步藥理學及分析方法研究處方前工作（preformulation）處方與制備工藝研究臨床前研究臨床研究申報工作16目前十六頁\總數三十四頁\編于二十三點處方前設計的基本程序確定及修改處方設計及工藝設計方案化學結構光譜及色譜特征晶型光學異構體溶解性解離性質穩定性分配性質吸收性質動物藥動學粉體學性質輔料相互作用全新藥物已知藥物資料調研——分析方法選擇——針對劑型及制劑的特別項目研究17目前十七頁\總數三十四頁\編于二十三點化合物理化性質測定1原料藥的固態性質2

穩定性和配伍研究3處方前生物藥劑學研究418目前十八頁\總數三十四頁\編于二十三點一、化合物的物理化學性質測定為什么系統表征？化合物的理化性質（溶解度、油水分配系數等）是影響其在體內作用的重要因素影響制劑設計（制劑研發的重點、選擇適宜的劑型、輔料、制劑技術或工藝）解離常數pKa溶解度分配系數固有溶出速率19目前十九頁\總數三十四頁\編于二十三點1.解離常數pKa藥物的pKa影響弱酸弱堿藥物的溶解度以至吸收pKa值可使研究人員應用已知的pH變化解決溶解度問題或選用合適的鹽，以提高制劑穩定性。藥物的pKa值、環境pH值、藥物解離程度及溶解度的關系可以用Handerson-Hasselbach方程表示弱酸性藥物

pH=pKa+lg[A-]/[HA]弱堿性藥物

pH=pKa+lg[B]/[BH+]20目前二十頁\總數三十四頁\編于二十三點2.溶解度藥物必須處于溶解狀態才能被吸收。溶解度影響藥物的溶出以至吸收，在一定程度上決定藥物能否成功制成注射液或溶液劑對于易溶于水的藥物，可以制成各種固體或液體劑型，適合于各種給藥途徑。對于難溶性藥物，不易制成溶液劑。更不適合制成注射給藥劑型，但給予一定條件時，也可制成溶液劑（包括注射劑），但必須注意藥物的重新析出，防止由此帶來的不良反應。21目前二十一頁\總數三十四頁\編于二十三點22目前二十二頁\總數三十四頁\編于二十三點平衡溶解度的測定曲線★★★★★★★C00S0SA23目前二十三頁\總數三十四頁\編于二十三點3.油水分配系數油/水分配系數是分子親脂特性的度量，在藥劑學研究中主要用于預見藥物對在體組織的滲透或吸收難易程度。分配系數（partitioncoefficient，P）代表藥物分配在油相和水相中的比例。P=在油相中藥物的質量濃度在水相中藥物的質量濃度24目前二十四頁\總數三十四頁\編于二十三點一般采用lgP作為參數，lgP值越高，說明脂溶性越強。2-3在胃腸道較易吸收。采用搖瓶法測定—將藥物加入水和正辛醇的兩相溶液中(其中正辛醇需要用水溶液飽和24小時以上)，充分搖勻，達到分配平衡后，分別測定有機相和水相藥物的濃度。25目前二十五頁\總數三十四頁\編于二十三點溶劑系統選擇可選擇油、水相互溶解度比較小的有機溶劑，在處方設計中多選擇正辛醇，其溶解度參數δ＝21.07(J/cm3)1/2與生物膜的整體的δ很接近，因此正辛醇是常用于求分配系數時模擬生物膜相的溶劑。但實際測定中容易產生乳狀液不好分離，影響準確測定，因而可改用其他溶劑，如選擇正己烷、氯仿等作為模擬生物膜相的溶劑。

26目前二十六頁\總數三十四頁\編于二十三點4.固有溶出速率固有溶出速率(intrinsicdissolutionrate)--藥物從固體表面進入溶出介質的速度。當固定固體表面積保持不變，所測得的單位面積的溶出速率即為固有溶出速率。測定方法--將200mg的原料藥壓成一個直徑為1.3cm的圓片，在溶出介質中以一定的轉速旋轉，測定溶出介質中藥物濃度，計算溶出度。27目前二十七頁\總數三十四頁\編于二十三點（一）鹽型（二）多晶型（三）吸濕性（四）粉體學性質二、原料藥的固態性質28目前二十八頁\總數三十四頁\編于二十三點1.鹽型2.多晶型多晶型（polymorphism）指同一化合物的晶體在固態時具有兩種或兩種以上的空間排列和晶胞參數。多晶型物質的化學成分相同，但其結晶內部的物理晶格結構不同，分子和分子之間的排列形態及方式不同，因而產生大小不等的晶格能，在宏觀上表現出不同的熔點、密度、溶解度、溶出速度以及化學穩定性等。29目前二十九頁\總數三十四頁\編于二十三點3.吸濕性能從周圍環境中吸收水分的藥物稱具有吸濕性（hygroscopicity）通常吸濕程度取決于周圍環境中相對濕度

（relativehumidity，RH）藥物的水溶性不同，有不同的吸濕規律，水溶性藥物在大于其臨界相對濕度的環境中吸濕量突然增加，而水不溶性藥物隨空氣中的RH的增加緩緩吸濕。藥物及制劑均應在干燥條件下（相對濕度低于50%）放置，并且選擇宜的包裝材料及密封容器。30目前三十頁\總數三十四頁\編于二十三點可以通過測定藥物的平衡吸濕曲線評價將藥物置于已知相對濕度的環境中進行吸濕性實驗，在一定的時間間隔后，將藥物取出，測定吸水量(增重)。通常在25℃80%的相對濕度下放置24小時，吸水量0.2%-2%，稱為微吸濕；小于15%為一般吸濕；大于15%是極易吸濕。31目前三十一頁\總數三十四頁\編于二十三點4.粉體學性質藥物的粉體學性質包括形狀、粒子大小及分布、密度、表面積、孔隙率、流動性、可壓性、附著性、吸濕性等。專門研究藥物及輔料的這些性質與加工過程的關系對于固體制劑產品的內外在質量和生產的安全順利進行越來越重要，形成了專門的學科，即粉體學。32目前三十二頁\總數三十四頁\編于二十三點三、穩定性和配伍研究（一）藥用化合物的穩定性在有效期內保持穩定在溶液中---可在不同pH值條件考察降解情況，估算出最適pH值，并決定是否需要抗氧劑或是需要避光保存固態--采用加速試驗法考察降解情況光敏性藥物--可放置在強光下以測定光敏性33目前三十三頁\總數三十四頁\編于二十三點（二）輔料的配伍研