白介素6（IL-6）

在炎癥、膿毒癥預警及新生兒敗血癥等婦幼疾病中的臨床應用目前一頁\總數二十九頁\編于十二點IL-6分子結構IL-6小分子多肽，有四個-螺旋構成，184個氨基酸構成，相對分子量26KD。目前二頁\總數二十九頁\編于十二點IL-6:多來源–多作用IL-6PC12細胞CRPFibrinogenSAA

etc.骨髓瘤細胞系膜細胞肝細胞神經細胞分化角化細胞B細胞Ig產生T細胞分化B細胞T細胞表皮角化細胞系膜細胞單核細胞內皮細胞成纖維母細胞巨噬細胞合胞體滋養層細胞巨核細胞血小板產生破骨細胞激活造血肝細胞多向細胞集落形成細胞NakaT,etal.

ArthritisRes2002;4(Suppl3):S233–S242.增殖小強目前三頁\總數二十九頁\編于十二點IL-6生物學功能

通過IL-6受體和gp130作用于不同的靶細胞發揮多種生物調節作用

體循環中半衰期最長的前炎癥介質，激活時間快速，半衰期約1小時

IL-6的生物學作用

IL-6誘導肝臟CRP的產生和釋放

IL-6誘導PCT的產生炎癥、膿毒癥的早期敏感性“警示”標志物

隨著疾病的進展，IL-6水平逐漸升高IL-6參與多種臨床疾病的病理過程，包括細菌感染、新生兒敗血癥、呼吸系統衰竭、系統性紅斑狼瘡、腸炎、心血管疾病、類風濕性關節炎等疾病目前四頁\總數二十九頁\編于十二點IL-6與炎癥非特異性的炎癥標志物體循環中半衰期最長的前炎癥介質，激活時間快速，半衰期約1小時;IL-6是一種炎癥因子，是炎癥介質網絡的關鍵成分，在炎癥反應中起重要作用；IL-6的產生要早于CRP和PCT；IL-6誘導產生CRP和PCT；IL-6與炎癥和膿毒癥的嚴重程度成正比。目前五頁\總數二十九頁\編于十二點炎癥發生時，IL-6率先升高

細菌感染后，不同炎癥標志物的動力學變化

IL-6是一種炎癥因子,是炎癥介質網絡的關鍵成分;炎癥反應發生后，IL-6率先生成，產生后誘導產生CRP和降鈣素原（PCT）生成;研究顯示，細菌感染后IL-6迅速升高，PCT在2h后增加，而CRP在6h后才迅速增加KonradReinhart,MichaelMeisner,FrankM.Brunkhorst.MarkersforSepsisDiagnosis:WhatisUseful?CritCareClin,2006,22:503–519目前六頁\總數二十九頁\編于十二點細菌感染血培養內皮功能紊亂灌注功能紊亂凝血功能紊亂組織缺氧急性器官衰竭體溫升高心率加快呼吸頻率加速白細胞數升高臨床指征與全身炎癥反應綜合癥（SIRS）相似：非特異指標與SIRS一致培養鑒定及藥敏報告金標準檢測陽性率不高微生物培養時間長目前七頁\總數二十九頁\編于十二點臨床常用實驗室指標血常規（WBC計數）:優點：可檢項目多，成本低廉，技術成熟，臨床認知廣泛，缺點：缺乏敏感性和特異性，不同微生物感染時白細胞計數可以升高、降低甚至缺乏；正常值范圍過寬(4-10x109)、模糊CRP：優點：敏感度較高，目前臨床常用于感染因素陰性排除，局部感染時，CRP是一個重要的指標。缺點：作為一種急性時相蛋白,在任何組織損傷和感染的急性期均可升高,除細菌感染外,病毒感染、慢性炎癥反應、梗死、急性創傷或手術、燒傷、免疫復合物沉淀等均可使CRP升高。CRP峰值高低與組織損傷的破壞程度有關,僅在感染的急性期與感染有較好的相關性。特異性較低。目前八頁\總數二十九頁\編于十二點

膿毒癥由感染或高度疑似感染引起的SIRS（全身炎癥反應綜合征）膿毒癥的發病率急劇上升，28天死亡率高達80%膿毒癥的死亡率與及時診斷正確治療的時間密切相關目前的診斷標準主要依據臨床癥狀和體征，缺少一定的特異性血培細菌養至少需要48-72小時，超過40%的假陰性IL-6的出現為膿毒癥更早、更準確的診斷提供依據目前九頁\總數二十九頁\編于十二點膿毒癥的進展和死亡率---時間相關性感染/外傷 SIRS 膿毒癥 重度膿毒癥/ 膿毒癥休克28天死亡率10%

20%

40%

高達80%SIRSSIRS+膿毒癥膿毒癥+器官功能不全局部炎癥減少膿毒癥的死亡率重在早診早治目前十頁\總數二十九頁\編于十二點IL-6的臨床意義一、IL-6診斷炎癥及感染性疾病的臨界值

AmericanCollegeofChestPhysicians/SocietyofCriticalCareMedicineDefinitionsforsepsisandorganfailureandguidelinesfortheuseofinnovativetherapiesinsepsis.CritCareMed1992,20,864-874L.Bender,J.Thaarup,K.Varming,H.Krarup,S.Ellermann-Eriksen&F.Ebbesen.Earlyandlatemarkersforthedetectionofearly-onsetneonatalsepsis.DanMedBull2008;55:219-23IL-6的含量臨床應用建議>7pg/mL表明可能存在炎癥或其它感染7-150pg/mL表明存在輕微炎癥或輕微的感染150-250pg/mL提示有一般細菌感染或全身性炎癥反應>250pg/mL提示可能是膿毒癥白介素6（IL-6）的臨床意義目前十一頁\總數二十九頁\編于十二點細菌感染導致IL-6升高的水平顯著高于非細菌感染感染與非感染急性壞死性胰腺炎患者，不同時間IL-6水平的差異不同炎癥性疾病，IL-6的含量具有顯著性差異；細菌感染導致IL-6升高的水平顯著高于非細菌感染；IL-6的水平隨炎癥和感染嚴重程度的增加逐漸升高；通過測定血中IL-6水平對評估病情嚴重程度及判斷預后有重要意義FlorenceC.Riché,BernardP.Cholley,Marie-Josèphe,etal.Inflammatorycytokines,Creactiveprotein,andprocalcitoninasearlypredictorsofnecrosisinfectioninacutenecrotizingpancreatitis.Surgery,133(3):257-262.目前十二頁\總數二十九頁\編于十二點評估炎癥反應及感染患者的預后，IL-6優于PCT和CRP膿毒癥患者存活組與死亡組IL-6含量的變化存活者組IL-6濃度快速下降，而死亡者組IL-6濃度延遲下降；并且IL-6的下降的動力學用來評估患者的預后要優于PCT和CRP；與PCT和CRP相比，IL-6能更好的評估膿毒癥患者的預后，能更快的反映抗生素治療的效果。DongWookJekarl,So-YoungLee,JehoonLee,Yeon-JoonPark,YonggooKim,JeongHoPark,JungHeeWee,SeungPillChoi.ProcalcitoninasadiagnosticmarkerandIL-6asaprognosticmarkerforsepsis,DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease,2013,75:342–347.目前十三頁\總數二十九頁\編于十二點初始發熱的患者，IL-6是最好的反應患者預后的標志物通過IL-6、PCT、CRP的濃度評估初試發熱患者生存的ROC曲線分析FraunbergerP,WangY,HollerE,ParhoferKG,NagelD,WalliAK,etal.Prognosticvalueofinterleukin6,procalcitonin,andC-reactiveproteinlevelsinintensivecareunitpatientsduringfirstincreaseoffever.Shock2006,26:10–12.目前十四頁\總數二十九頁\編于十二點二、敗血癥及膿毒癥的診斷當特異性保持約95%時，各標志物預測早發性新生兒膿毒癥的cut-off值IL-6診斷膿毒癥cut-off值設為250pg/ml時，其特異性高達94%L.Bender,J.Thaarup,K.Varming,H.Krarup,S.Ellermann-Eriksen

&F.Ebbesen.Earlyandlatemarkersforthedetectionofearly-onsetneonatalsepsis.DanMedBull2008;55:219-23目前十五頁\總數二十九頁\編于十二點新生兒敗血癥的早期診斷目前十六頁\總數二十九頁\編于十二點新生兒敗血癥的早期診斷目前十七頁\總數二十九頁\編于十二點新生兒敗血癥的早期診斷目前十八頁\總數二十九頁\編于十二點IL-6在膿毒癥的早期階段快速升高

IL-6水平的升高提示患者有發生膿毒癥的高危風險膿毒癥患者各種生物標志物的水平變化膿毒癥的早期預警指標KonradReinhart,MichaelMeisner,FrankM.Brunkhorst.MarkersforSepsisDiagnosis:WhatisUseful?CritCareClin,2006,22:503–519目前十九頁\總數二十九頁\編于十二點三、膿毒癥嚴重程度及預后的評估OberholzerA.,etal.Shock.2005;23(6):488-93n=281IL-6與膿毒癥嚴重程度正相關；半衰期1h，能快速反應治療效果。目前二十頁\總數二十九頁\編于十二點21Reportofthe5thTorontoSepsisRoundtable,Toronto,Ontario,Canada,October25,26,2000.診斷預后監測膿毒癥診斷的生物標志物目前二十一頁\總數二十九頁\編于十二點膿毒癥主要的生物標志物IL-6：“預警”標志物由IL-1andTNF-誘導產生

出現時間1小時內

半衰期 約1小時CRP：輔助診斷標志物

由IL-6誘導產生

出現時間IL-6產生后12-48小時

半衰期 約20小時PCT：確診標志物由內毒素,IL-6等誘導產生

出現時間IL-6產生24小時后

半衰期約24小時

Patient204,male,77yearsdataFeldkirch01002003004005006007008009001000dayIL-6[pg/mL]051015202530CRP[mg/L]PCT[ng/mL]IL-6CRPPCTIL-6474.7941310.9252.7128.990.2890.86139.8172.576.5559.0549.4147.4326.6416.16CRP4.686.2722.6323.8917.215.5115.615.6916.5217.0612.749.768.929.734.19PCT1.261.611.320.9160.5630.4090.3540.2430.4290.8510.810.5610.4650.3230.19311234567891011121314目前二十二頁\總數二十九頁\編于十二點IL-6&PCT&CRP聯合應用持續動態監測顯示：

IL-6

是第一個升高的血清標志物.

IL-6在出現明顯的臨床癥狀之前即發生升高.IL-6在SIRS與非SIRS之間的水平有明顯的區別

PCT峰值在

24以后出現

CRP非特異性升高CRP

在SIRS和非SIRS之間沒有明顯的區別

IL-6是細菌感染、SIRS/膿毒癥早期敏感性的預警指標

PCT的峰值出現較晚，是（細菌感染性）膿毒癥的高特異性的指標.

CRP輔助診斷指標

三者聯合，持續動態監測膿毒癥、敗血癥高危人群，具有早期發現和早期治療的重要意義。目前二十三頁\總數二十九頁\編于十二點實驗室診斷與監測感染（高危人群）發生膿毒癥的評估IL-6疑似膿毒癥診斷體溫心率呼吸WBCPCTIL-6CRP膿毒癥治療評估體溫心率呼吸PCTIL-6目前二十四頁\總數二十九頁\編于十二點術后的