氨磺必利治療精神分裂癥藥理及臨床應(yīng)用第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院心身科譚慶榮教授主任醫(yī)師氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第1頁精神分裂癥-一個(gè)慢性進(jìn)展性疾病是以基本個(gè)性改變，思維、情感、行為分裂；精神活動(dòng)與環(huán)境不協(xié)調(diào)為主要特征一類最常見精神病。本病病因還未說明。多在青壯年起病，病程遷延，遲緩進(jìn)展，有發(fā)展為衰退可能102030405060好功效精神病理學(xué)差年紀(jì)(年)病前期前驅(qū)期進(jìn)展期穩(wěn)定時(shí)

復(fù)發(fā)氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第2頁陽性癥狀陰性癥狀焦慮/抑郁攻擊/敵意認(rèn)知缺點(diǎn)StahlSM,EssentialPsychopharmacology()臨床表現(xiàn)氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第3頁精神分裂癥-神經(jīng)病理學(xué)一個(gè)神經(jīng)退行性變性疾病氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第4頁痊愈,社會(huì)功效良好惡化、衰退多數(shù)癥狀殘留,社會(huì)功效損害1/41/41/41/4少數(shù)癥狀殘留,社會(huì)功效很好精神分裂癥轉(zhuǎn)歸中國(guó)精神分裂癥防治指南氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第5頁藥品治療是主要伎倆全病程治療是基本理念以回歸社會(huì)，全方面康復(fù)為最終目標(biāo)精神分裂治療氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第6頁抗精神病藥物發(fā)展第二代抗精神病藥治療劑量阻斷D2受體20-60%阻斷5-HT2受體85-90%第一代抗精神病藥治療劑量阻斷D2受體70-90%阻斷5-HT2受體幾乎沒有氯丙嗪時(shí)代百花齊放經(jīng)典抗精神病藥品非經(jīng)典抗精神病藥品氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第7頁經(jīng)典和非經(jīng)典藥品比較經(jīng)典抗精神病藥品退縮冷漠缺乏社交缺乏動(dòng)力對(duì)陽性癥狀有效對(duì)陽性癥狀有效對(duì)陰性癥狀有效非經(jīng)典抗精神病藥品“陰性”癥狀依然存在表現(xiàn)出與社會(huì)疏遠(yuǎn)社交融合度提升氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第8頁氨磺必利-一個(gè)新型抗精神病藥品氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第9頁

氨磺必利獨(dú)特作用機(jī)制

氨磺必利是一個(gè)選擇性多巴胺D2和D3受體拮抗劑，含有獨(dú)一無二治療作用低劑量時(shí)緩解陰性癥狀高劑量時(shí)治療陽性癥狀氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第10頁氨磺必利獨(dú)特作用機(jī)制氨磺必利主要作用于多巴胺D2和D3受體亞型。與其它各種抗精分藥品不一樣，氨磺必利對(duì)5-HT受體、NE受體、H受體亞型、M受體和sigma受體有較低親和力。D2/D3AmsulprideD2/D35HT2FromRichelson,1996;

Schoemakeretal.,1997;

Seegeretal.,1995Antipsychoticdrugs:relativeaffinities,invitro

藥理作用特點(diǎn)：1.針對(duì)多巴胺D3/D2受體拮抗氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第11頁氨磺必利獨(dú)特作用機(jī)制受體亞型氨磺必利氟哌啶醇氯氮平奧氮平利培酮DAID1-++++-D5-++NNDAIID2+++++++++++D3++++++N++D4-++++++++5-HT2A-+++++++++++5-HT2C--+++++++5-HT3--++-Apha-1-+++++++++++Apha-2--++-+++H1--+++++++++M--++++-Singmasite-+++-N+SchoemakerH,ClaustreY,FageD,etJPharmacolExpTher,1997,280(1):83

CudennecA,FageD,BenavidesJ,etal.BrainRec,1997,768(1-2):257TrichardC,Paillere-MartinotML.Attar-LevyD,etal.AmJPsychiatry,1998,155(4):505氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第12頁氨磺必利獨(dú)特作用機(jī)制

生理情況下:多巴胺與兩種多巴胺能受體結(jié)合。氨磺必利進(jìn)入體內(nèi)低劑量時(shí)以阻斷D3/D2突觸前受體為主;高劑量時(shí)主要阻斷突觸后受體，使多巴胺結(jié)合位點(diǎn)降低。藥理作用特點(diǎn)：2.雙重多巴胺能受體阻斷氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第13頁氨磺必利獨(dú)特作用機(jī)制動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)人體研究藥理作用特點(diǎn)：3.對(duì)邊緣系統(tǒng)有高度選擇性紋狀體邊緣系統(tǒng)1020304050[1]ED50對(duì)D2/D3受體結(jié)合數(shù)值（mg/Kg）

[2]SPET掃描，對(duì)健康志愿者和服用氨磺必利治療精分患者在紋狀體、丘腦和顳葉皮層D2/D3結(jié)合123I標(biāo)識(shí)多巴胺受體親和劑濃度對(duì)比[1]SchoemakerH.ClaustreY.FageD,etal..JPharmacolExpThen1997，280(1):83[2]RodrigoA.Bressan,M.D.,Ph.D.,KjellErlandsson,Ph.D.,et,AmJPsychiatry160:1413-1420,August氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第14頁氨磺必利臨床應(yīng)用

[適應(yīng)癥]:精神分裂癥。

[使用方法用量]:急性期陽性癥狀為主400mg,qd/bid陰性癥狀為主100mg/d氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第15頁劑量選擇0100200300400500600700800900028天56天低劑量組中劑量組高劑量組平均德國(guó)劑量調(diào)整研究（n=811）Age(SD)=39.9(11.9)男性：女性=1:1

低劑量組，<399mg,n=146,17.9%中劑量組，400-799mg,n=390,48.1%高劑量組，>800mg,n=207,25.5%LindenM,ScheelT,XaverEichF.337:HumPsychopharmacol.Mar;19(2):111-9..氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第16頁劑量調(diào)整NussP,HummerM,TessterC.TherClinRiskManag.Mar;3(1):3-11.1008060402020040060080010001200氨磺必利劑量（mg/d）紋狀體D2受體擁有率（%）氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第17頁71421

283542(天）0-5-10-15-20-25P=NS急性期：

M?llerHJ,BoyerP,FleurotO,Rein.Psychopharmacology(Berl).1997Aug;132(4):396-401.氨磺必利800mg/天,N-95氟哌啶醇20mg/天,N=96BPRS減分平均值一項(xiàng)為期6周氨磺必利（800mg/d,N=95)和氟哌啶醇(20mg/d,N=96)治療精神分裂癥對(duì)照研究氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第18頁急性期

M?llerHJ,BoyerP,FleurotO,Rein.Psychopharmacology(Berl).1997Aug;132(4):396-401.氨磺必利n=94800mg氟哌啶醇n=9420mgP=0.038P=NSTotalBPRSBPRS有效因子PANSS陽性PANSS陰性氨磺必利與氟哌啶醇治療后減基線分7.5＊＊5.1氨磺必利組PANSS陰性癥狀評(píng)分較基線減分顯著高于氟哌啶醇組（37%vs24%)氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第19頁CGI評(píng)分有效率比較p=0.0141007550250氨璜必利，800（600）mg(n=94)氟哌啶醇，20（15）mg(n=94)CGI-2評(píng)分有效率（%）M?llerHJ.ActaPsychiatrScandSuppl.;400:17-22.

6244氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第20頁急性期*P<0.05versusA100302520151050A100A800*A400H16A1200A800H20A1000Ri8F25A800BPRA總分改變平均值（基線到終點(diǎn)）4個(gè)雙盲試驗(yàn)A：氨磺必利各劑量（mg）H：氟哌啶醇（mg）F：氟派塞屯(mg)Ri:利培酮（mg）Puechetal.M?lleretal.Wetzeletal.Peuskenaetal.1998199719981999BurnsT,BaleR.

JIntMedRes.Nov-Dec;29(6):451-66n=113n=115n=63n=61n=94n=65n=94n=66n=61n=62n=58不一樣劑量氨磺必利與氟哌啶醇等藥品治療精神分裂癥比較研究氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第21頁急性期*P=0.01vsA100**p<0.05vsH2080706050403020100CGI評(píng)分改進(jìn)有效率%4個(gè)雙盲試驗(yàn)A：氨磺必利各劑量（mg）H：氟哌啶醇（mg）F：氟派塞屯(mg)Ri:利培酮（mg）A100A800*A400H16A1200A800**H20A1000Ri8F25A800Puechetal.M?lleretal.Wetzeletal.Peuskenaetal.1998199719981999BurnsT,BaleR.

JIntMedRes.Nov-Dec;29(6):451-66氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第22頁急性期76534210p<0.05p<0.05p<0.05NS氨璜必利氟哌啶醇氟派塞屯利培酮BPRS焦慮抑郁評(píng)分平均減分值氨璜必利在急性精分情感癥狀效果M?llerHJ.ActaPsychiatrScandSuppl.;400:17-22.

氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第23頁長(zhǎng)久治療200-800mg/day5-20my/dayBurnsT,BaleR.

JIntMedRes.Nov-Dec;29(6):451-66一項(xiàng)為期12個(gè)月多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照觀察氨磺必利與氟哌啶醇治療慢性精神分裂癥研究氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第24頁長(zhǎng)久治療LecrubierY.CurrMedResOpin.;18Suppl3:s18-22.BPRS總分隨訪改變氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第25頁長(zhǎng)久治療LecrubierY.CurrMedResOpin.;18Suppl3:s18-22.因無效和失訪脫落率比較氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第26頁長(zhǎng)久治療LecrubierY.CurrMedResOpin.;18Suppl3:s18-22.PANSS陰性癥狀評(píng)分改變氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第27頁陰性癥狀優(yōu)勢(shì)階段Jean-MarieDanion,M.D.,WernerRein,M.D.,OdileFleurot,M.D.,andtheAmisulprideStudyGroup.AmJPsychiatry156:610-616,April1999n=242男：女=16：9Age=34.7撫慰劑,n=83氨磺必利50mg,n=84氨磺必利100mg,n=75P=0.005p<0.04P<0.001SANS總分SAPA總分BPRS總分MADRS總分＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊-13.4-24.8--2.51.1-4.8-7.40.4-4.1-3.3＊＊＊＊一項(xiàng)多中心、雙盲、撫慰劑對(duì)照比較氨磺必利50mg/d和100mg/d治療以陰性癥狀為主精神分癥療效氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第28頁陰性癥狀優(yōu)勢(shì)階段Jean-MarieDanion,M.D.,WernerRein,M.D.,OdileFleurot,M.D.,andtheAmisulprideStudyGroup.AmJPsychiatry156:610-616,April1999051015202530285684(天)SANA總分平均減分值P<0.01P<0.001撫慰劑,n=83氨磺必利50mg,n=84氨磺必利100mg,n=74＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第29頁陰性癥狀優(yōu)勢(shì)階段p<0.0002p<0.0002p<0.0007p<0.005p<0.02706050403020100SANS評(píng)分平均改變（%）氨璜必利，100mg(n=69)撫慰劑（n=71）LooH,Poirier-LittreMF,TheronM,ReinW,FleurotO.BrJPsychiatry.1997Jan;170:18-22.情感冷漠失語興趣缺失注意力障礙缺乏反應(yīng)/情感冷淡氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第30頁陰性癥狀優(yōu)勢(shì)階段StorosumJG,ElferinkAJ,vanZwietenBJ,vanStrikR,HoogendijkWJ,BroekmansAW.

SchizophrBull.;28(2):193-201.

氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第31頁陰性癥狀優(yōu)勢(shì)階段氨磺必利低劑量對(duì)陰性癥狀改進(jìn)是獨(dú)立于陽性癥狀改進(jìn)提供了對(duì)陽性癥狀加重保護(hù)Jean-MarieDanion,M.D.,WernerRein,M.D.,OdileFleurot,M.D.,andtheAmisulprideStudyGroup.AmJPsychiatry156:610-616,April1999氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第32頁薈萃分析

采取BPRS評(píng)分比較氨磺必利與傳統(tǒng)抗精神病藥品治療效果薈萃分析LeuchtS.IntJNeuropsychopharmacol.Mar;7Suppl1:S15-20.氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第33頁薈萃分析

氨磺必利及其它非經(jīng)典抗精神病藥品與經(jīng)典抗精神病藥品對(duì)陰性癥狀作用薈萃分析LeuchtS.IntJNeuropsychopharmacol.Mar;7Suppl1:S15-20.氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第34頁薈萃分析

氨磺必利與經(jīng)典抗精神病藥品適用抗帕金森藥品薈萃分析LeuchtS.IntJNeuropsychopharmacol.Mar;7Suppl1:S15-20.氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第35頁不良事件CurranMP,PerryCM.

Drugs.;61(14):2123-50.氨璜必利100-1200（平均670）mg/d氟哌啶醇5-30（平均16mg/d）利培酮8mg/d*p<0.01vs氨璜必利氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第36頁不良事件CurranMP,PerryCM.

Drugs.;61(14):2123-50.約87%治療量<300mg/d氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第37頁EPSEPS發(fā)生率11.CoulouvartC,Dondey-NouvelL.IntClinPsychopharmacol.1999Jul;14(4):209-182.ColonnaL,SsleemP,Dondey-NouvelL,ReinW.IntClinPsychopharmacol.Jan;15(1):13-22.

n=579氨磺必利600-800mgn=214氟哌啶醇15-25mg*p<0.0115%*31%n=370氨磺必利200-800mgn=118氟哌啶醇5-20mg*p<0.0113%*28%EPS發(fā)生率2EPS發(fā)生率1氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第38頁EPS長(zhǎng)久治療對(duì)錐體外系影響基線n=370終點(diǎn)n=118改變P值SAS評(píng)分±SD氨磺必利0.35±0.500.24±0.410.11±0.43P=0.0001氟哌啶醇0.42±0.560.65±0.71-0.22±0.66BAS(%無靜坐不能病人百分比a)氨磺必利,n9092-P<0.0001氟哌啶醇,n8479-AIMS總分±SD氨磺必利2.4±4.71.8±4.00.6±3.9P<0.014氟哌啶醇2.8±5.03.0±4.8-0.2±4.7a無靜坐不能或可疑靜坐不能BurnsT,BaleR.

JIntMedRes.Nov-Dec;29(6):451-66氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第39頁內(nèi)分泌問題及性功效障礙CoulouvartC,Dondey-NouvelL.IntClinPsychopharmacol.1999Jul;14(4):209-18CurranMP,PerryCM.Drugs.;61(14):2123-50.4%1%6%泌乳4%4%0%閉經(jīng)1%2%5%*性功效障礙N=579氨磺必利600-800mgN=214氟哌啶醇15-25mgN=113利培酮8mg和撫慰劑對(duì)比P=NS和撫慰劑對(duì)比P<0.05*******************？？？可能解釋是氨璜必利組應(yīng)用時(shí)間較長(zhǎng)，平均125天vs氟哌啶醇47天氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第40頁心臟安全性500450400350300未治療治療后氨磺必利奧氮平氯氮平MeanQTcms使用氨磺必利（400mg/d），奧氮平（20mg/d）,氯氮平（100mg/d）治療到達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)前后平均QTc間期（±SD）。AgelinkMW,MajewskiT,WurthmannC,LukasK,UllrichH,LinkaT,KlieserE.

JClinPsychopharmacol.Feb;21(1):8-13.氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第41頁到達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)QTc間期平均改變

硫利達(dá)嗪

齊哌西酮

奎硫平利培酮奧氮平氟哌啶醇Adaptedfrom:PfizerInc.StudyReportofZiprasidoneClinicalPharmacolgyProtocol.Rockville,Maryland:FDACenterforDrugEvaluationandResearchDivisionofCardiorenalDrugProductsConsultation;June14,.MossAJ,AmericanJournalofCardiology1993;72(6):23B-25B.WinstonW.Shen,M.D./12-40-35-30-25-20-15-10-5-0-35.8

20.614.510.06.44.7毫秒氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第42頁體重及糖脂代謝00.41.4p=0.026*體重從基線平均改變（kg）氨璜必利800mg(n=114)利培酮8mg(n=110)LecrubierY.CurrMedResOpin.;18Suppl3:s18-22.氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第43頁體重及糖脂代謝654321081428425690120150180天體重增加（kg）氨磺必利組，n=198,200-800mg/d奧氮平組,n=188,5-50mg/d超出6個(gè)月治療，體重改變平均值顯現(xiàn)出非常顯著不一樣P=0.0004PeuskensJ,DeHertM,MortimerA;SOLIANOLStudyGroup.

IntClinPsychopharmacol.May;22(3):145-52.

氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第44頁體重及糖脂代謝奧氮平（mg/d）氨璜必利(mg/d)基線98±2299±272個(gè)月104±2396±296個(gè)月103±3296±25基線，2個(gè)月，6個(gè)月平均空腹血糖值PeuskensJ,DeHertM,MortimerA;SOLIANOLStudyGroup.

IntClinPsychopharmacol.May;22(3):145-52.

氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第45頁體重及糖脂代謝奧氮平氨璜必利BMI(kg/m2)n平均FBG±SD(mg/dl)n平均FBG±SD(mg/dl)<25810.56±23.383-2.72±21.825-30499.16±35.957-5.23±28.6>30247.69±34.8207.52±29.1PeuskensJ,DeHertM,MortimerA;SOLIANOLStudyGroup.

IntClinPsychopharmacol.May;22(3):145-52.

在6個(gè)月研究中，不一樣BMI，空腹血糖值改變氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第46頁體重及糖脂代謝1.AllisonDB,MentoreJL,HeoM,ChandlerLP,CappelleriJC,lnfanteMC,WeidenPJ(1999).AmJPsychiatry156:1686-16962.LeuchtS,WagenpfeilS,HamannJ,KisslingW.

Psychopharmacology(Berl).Apr;173(1-2):112-5.

一個(gè)綜合研究：使用治療劑量治療10周時(shí)，相對(duì)基線體重增加改變143210氨磺必利(50-1200mg)氨磺必利(>400mg)10周氨磺必利(>400mg)1年n=1392n=874n=548一個(gè)德國(guó)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)2

結(jié)論：1.體重改變與劑量無關(guān)

2.低體重改變95%CIforweightchange(Kg)氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第47頁體重及糖脂代謝齊拉西酮氟奮乃靜氨磺必利氟哌啶醇利培酮氯丙嗪舍吲哚硫利噠嗪奧氮平氯氮平0123450.040.340.81.082.12.582.95體重增加（kg）LeuchtS.IntJNeuropsychopharmacol.Mar;7Suppl1:S15-20.氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第48頁體重及糖脂代謝氯氮平奧氮平奎硫平利培酮氨磺必利阿立哌唑齊拉西酮體重增加及糖脂代謝風(fēng)險(xiǎn)非經(jīng)典抗精神病藥代謝相關(guān)問題：07年比利時(shí)代謝會(huì)議共識(shí)

DeNayerA,DeHertM,ScheenA,VanGaalL,PeuskensJ.

Encephale.Mar-Apr;33(2):197-202.氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第49頁社會(huì)功效和生活質(zhì)量氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第50頁社會(huì)功效和生活質(zhì)量A(n=370)200-800mg/dH(n=118)5-20mg/dSaleemP,OliéJP,LooH.

IntClinPsychopharmacol.Jan;17(1):1-8氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第51頁和奧氮平對(duì)比為期6個(gè)月隨機(jī)，雙盲，多中心對(duì)比試驗(yàn)。MortimerA,MartinS,L?oH,PeuskensJ;SOLIANOLSudyGroup.

IntClinPsychopharmacol.Mar;19(2):63-9.

氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第52頁和奧氮平對(duì)比200-800mg/d，n=1895-20mg/d,n=188在體重上顯示了非常顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異*P<0.0001MortimerA,MartinS,L?oH,PeuskensJ;SOLIANOLSudyGroup.

IntClinPsychopharmacol.Mar;19(2):63-9.

氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第53頁和利培酮對(duì)比為期6個(gè)月隨機(jī)，雙盲，多中心對(duì)比試驗(yàn)400-1000mg/d,n=1524-10mg/d,n=157氨磺必利臨床應(yīng)用專家講座第54頁氨磺必利臨床應(yīng)用急性期初始劑量