第三章藥物效應動力學

第一節藥物的作用藥物作用(drugaction)：指藥物與機體細胞間的初始作用。（腎上腺素，阿托品）藥理效應(pharmacologicaleffect)：指藥物作用的結果，是機體細胞和器官原有功能的改變。特異性與構效關系多數藥物產生的作用或效應是通過某種化學反應或生化反應產生的，有其特異性，與它們的化學結構密切相關。這稱為“構效關系”（structure-activity-relationship)

一、藥物作用和效應的類型

興奮(excitation)，抑制(inhibition)亢進（augmentation），麻痹（paralysis)，衰竭（failure)二、藥物作用的選擇性：指藥物在一定劑量范圍內只作用于某些組織和器官，對其他組織和器官沒有作用。

3

兩重性對因治療對癥治療治療效果

不良反應

不符用藥目的，對機體不利二、治療效果和不良反應

(TherapeuticEffectsandAdverseReactions)

急則治標，緩則治本，標本兼治4

治療劑量出現的與治療無關的作用

1.副反應

(Sidereaction)

5

口干唾液分泌

擴瞳抑制瞳孔括約肌心率

解除迷走神經對心臟的抑制解痙內臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)

M受體阻斷藥

6

2.毒性反應

(Toxicreaction,Toxicity)

用量過大或過久對機體功能、形態產生損害。藥理作用延伸

急性毒性(Acutetoxicity)，LD50

慢性毒性(Chronictoxicity)致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突變(Mutagenesis)

7

苯巴比妥催眠次晨頭暈、困倦

長期用糖皮質激素腎上腺皮質功能低下，持續數月3.后遺效應（residualeffect）

09-9-24停藥后殘留藥物引起的生物效應8

4.停藥反應

(Withdrawalreaction)

突然停藥后原有疾病加重也稱回躍反應(Reboundreaction)

如:長期服用可樂定停藥次日血壓即急劇升高5.繼發反應secondaryreaction是繼發于藥物治療作用之后的不良反應。常見的：二重感染（supra-infection)治療房顫后的栓塞10

6.變態反應

Allergicreaction08-09-01

D藥物，代謝產物，雜質）+P全抗原

半抗原藥物不同，反應類同

也稱過敏反應(hypersensitivereaction)，是藥物對少數過敏體質病的人引起的病理性免疫反應，與藥物的藥理作用無關，很小量即可引起。11

7.特異質反應

（idiosyncrasy）

特異質病人對某種藥物反應異常增高

遺傳性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脫氫酶）缺乏者,服用磺胺后可致溶血pseudocholinesterase:succinylcholine

8.藥物依賴性（drugdependence）。用藥后所產生的一種強迫要求連續或定期使用該藥的行為或其它反應。分為精神依賴性和身體依賴性二類：

身體依賴性(Physicaldependence):是連續應用藥品后，機體所發生的一種適應狀態，機體需有足量的藥品的支持，方能處于正常功能狀態。一旦停藥，機體的生理功能就會紊亂，出現戒斷癥狀（戒斷綜合癥）abstinencesyndromes(withdrawalsyndromes。嗎啡、哌替啶等多數麻醉藥品戒斷癥狀:體征主要有：出汗、汗毛豎起、流涕、流淚、瞳孔擴大，體溫升高，脈搏加快，血壓升高，呼吸加深加快。甚至譫妄、虛脫暈厥。最痛苦的是彌漫性疼痛(劇烈頭痛、肌肉、骨骼、關節、背部和腰部)。病人腹痛難忍，在床上蜷縮成團，膝蓋抵上腹部，雙腳持續性抽動，有時在床上來回折騰，痛苦呻吟，輾轉不安，哀求給藥。戒斷精神癥狀：suchasanxieties(cravings),irritability,insomnia,depression,anorexia,drug-seekingbehavioretc).

藥物依賴性危害較大，已成為嚴重社會問題。我國政府已頒布《麻醉藥品管理辦法》和《精神藥品管理辦法》。需按兩個《管理辦法》對此類藥品嚴加管理、嚴格控制、嚴禁濫用，以達合理使用的目的。

精神依賴性(Psychologicaldependence):是反復應用麻醉藥品或精神藥品后所產生的欣快、舒適、滿足、安樂,幻覺,激動刺激等感受，促使應用者產生渴求連續用藥的欲望和不擇手段的“覓藥行為”.中斷用藥后，僅感主觀心理上不適（焦慮、失眠，強烈的覓藥行為）而并不引起明顯的軀體戒斷癥狀。可卡因、印度大麻等新型毒品（冰毒、搖頭丸，氯胺酮）可引起精神依賴性。15

藥物即毒物，利弊并存，必須權衡，正確應用

第二節量效關系量反應：可用數量分級表示的效應。質反應：只能以陽性和陰性來表示的效應。量效曲線：反映藥物效應在一定范圍內隨藥物劑量的增加而增強的曲線。效能(最大效能)：：maximumefficacy,藥物所能產生的最大效應，作用于受體的藥物反映藥物的內在活性；效價強度(效應強度)：：potency強度，產生等效作用所需的劑量或濃度。作用于受體的藥物反映藥物與受體的親和力；效價高的藥物臨床用量小。閾劑量（濃度）：最小有效量（濃度）18

反映藥物安全性參數：

治療指數（TI）=LD50(TD50)/ED50

E10050D

ED50LD50安全范圍——LD5(TD5)/ED95可靠安全系數：LD1(TD1)/ED99第三節藥物作用機制與受體

①、理化條件的改變——抗酸藥（氫氧化鋁）、甘露醇等②、參與或干擾細胞代謝——補充療法（vitamin，Fe++,胰島素)或抗代謝藥(磺胺類藥，甲氨蝶呤）③、影響生理物質轉運——利尿藥,離子通道阻斷劑④、對酶的影響——新斯的明（膽堿酯酶、噢美拉唑（H-K-ATP酶）⑤、作用于細胞膜的離子通道——鈣通道拮抗劑⑥影響核酸代謝——抗癌藥物（放線菌素D)、抗生素（喹諾酮類）⑦影響免疫機制——免疫抑制劑(喚孢素：主要抑制T細胞）和免疫增強劑（卡介苗，干擾素，轉移因子）⑧、非特異性作用——消毒防腐劑⑨、作用于受體受體Langley1905(煙堿、箭毒)提出接受物質（receptivesubstance）Ehrlich1913(受體(receptor)配體(ligant)Clark1933占領學說(occupation)20世紀70年代，受體被分離純化20世紀90年代，數以百計的受體被克隆，并明確分子結構與功能受體：存在于細胞膜上或細胞內能識別周圍環境中某種特定微量化學物質,并與之結合,通過信息放大系統,傳遞信息,引起生物效應的細胞成分（蛋白組分）。配體：能與受體特異性結合的物質。受點：受體分子直接與配體結合的部位。DefinitionofReceptor受體與配體的結合特性:1、靈敏性與高親和力：（配體濃度：1pmol-1nmol/L)2、特異性、結構專一性、立體選擇性、3、可逆性、4、飽和性與競爭性（10fmol/mg)5、多樣性，分布不同組織細胞，產生不同作用6.存在內源性配體三.受體與藥物的相互作用.

藥物（配體）與受體相互作用方式---占領學說占領學說主要內容為:(1)受體(R)與配體(L)之間的相互作用是可逆的(2)生物效應與被占領的受體的量成正比,結合效應間呈線性關系,當全部受體被占領時,就會產生最大效應(3)與受體結合的配基只占總配基的極小部分,因此當反應達到平衡時,游離配基濃度接近總配基濃度.27

三、受體與藥物的相互作用受體結合量與效應的關系：D+RDRE(效應)

=

受體總量RT=[R]+[DR]，故：DR D RT KD+D [D][R] DRKD(解離常數)=反應平衡時：（[DR]/RT）=（E/Emax）

28

E DRD Emax RT KD+D ==KD值為EC50時的藥物濃度值

D=0

效應為

0

D>

>

K

D

DR/R

T=100%,

達最大效應

DR/R

T=50%

即

EC

50

時，

K

D=D

29

Kd值是占領受體最大量一半(或引起50%最大效應時)所需的藥物的摩爾濃度[D]

，Kd越小親和力越大。與受體結合的能力作用強度KD反映親和力大小,KD與親和力成反比Kd的負對數為pD2，pD2=-logKD,與親和力成正比，

pD2稱為親和力常數。KD↑或pD2↓表示親和力↓，KD↓或pD2↑表示親和力↑。親和力

(Affinity)Ariens于1954年對占領學說作了重要的補充和修正，即藥物與受體結合后產生效應的能力——親和力和內在活性。藥物－受體相互作用并引發效應是由兩步組成：（1）藥物和受體結合，產生復合物；（2）藥物的內在活性引發出生物效應。內在活性（效能：α）引起組織最大效應的能力。四.作用于受體的藥物[DR]RT

EEmax=100%

031

內在活性

(Intrinsicactivity,)

激活受體的能力效能

當α=1,為激動劑；0<α<1為部分激動劑（PA）,當α=0;為拮抗劑。兩藥親和力相等時,其效應強度取決于αCompetitiveantagonist

——可逆性與激動藥競爭和相同的受體結合，其特點是量效曲線右移和最大效應不變。拮抗參數pA2：使激動藥濃度加倍只能引起原有激動藥濃度反應時的拮抗藥摩爾濃度的負對數。AA+BBiologicalresponse.1098761.00.5拮抗藥Antagonist1.競爭性拮抗藥34

Doseratio

Increaseddoseofagonist（D’）doseofagonist（D）PA2(thenegativelogarithmoftheconcentrationoftheantagonistwhichproducedarightshiftofthecumulativedoseresponsecurveofagonisttoadoseleveltwo-foldasinitialoneofthedrugpA2,:antagonistparameter

(拮抗參數)pforlogarithm,likepH;Aforantagonist

when（D’/D=2）thenegativelogarithmoftheconcentrationoftheantagonist

=2與受體結合非常牢固或與受體結合后能改變效應器官的反應性，使激動藥量效曲線右移和最大效應降低。AA+BBiologicalresponse.1098761.00.52.非競爭性拮抗藥——Non-competitiveantagonist激動劑對部分激動劑的影響在部分激動劑加入激動劑對其量效曲線的影響AA+BBiologicalresponse.1098761.00.53.部分激動劑A:單用部分激動劑.B、C：用不同濃度的部分激動劑AE部分激動藥——在激動藥濃度較低時與激動藥產生協同作用;在激動藥濃度較高時則產生拮抗作用A+BBiologicalresponse.1098760.5完全激動劑部分激動劑拮抗劑反向激動劑LogCE4.反向激動劑Inverseagonist

(electivereading)Incontrasttothetraditionalideathatfreereceptorsare"silent",currentevidenceindicatesthatmostG-proteincoupledreceptors(GPCRs)mayexistinaspontaneously(constitutively)activestate,withveryfewexceptions.Thosespontaneouslyactivereceptorscanbesuppressedbyusing"inverseagonists".AgonistELogCPartialAgonist

AntagonistPartialinverseAgonistinverseAgonistBiologicalresponse.ThecurrentideaisthatGPCRscanexistinatleasttwoconformationalforms,i.e.,activeform(R*)andinactiveform(R).AccordingtothedifferentselectivityforbindingtoR*andR,ligandscanbeclassifiedasagonist,partialagonist,antagonist,partialinverseagonist,andinverseagonist.Aninverseagonistcanbedefinedasaligandselectivelybindingtoaninactiveconformationofareceptor(R),andproducingeffectsoppositetoanendogenousagonist.Differentfromneutralantagonists,inverseagonistscandecreasesignalingbelowthebasallevel.Inverseagonistscanbeusedtopreventagoniststimulationandtoinhibitspontaneousreceptoractivity.41

1.ligandgatedionchannels(ionotropic)

2.G-protein-coupledreceptors3.Receptorswithtyrosinekinaseactivity4.Intracellularreceptors

門控離子通道型受體（離子通道型受體)(G蛋白耦聯受體)(細胞內受體)(具酪氨酸激酶活性受體)五、受體類型(Receptorclasses)

一.G-蛋白偶聯受體是由膜的特異性受體蛋白、Ｇ蛋白和膜的效應器酶組成的跨膜信號轉導系統1.激結合膜上[G蛋白耦聯]受體→α亞單位結合GTP

→G蛋白(+)→(膜效應器酶)腺苷酸環化酶(+)↓(細胞內)ATP→cAMP↑(第二信使)Gs：激活ACcAMP

Gi：抑制ACcAMPGt,GoGp,Gq,:磷脂酶C44

cAMPsecondmessengersCa++cGMPMACGsGib1-receptorb1-AgonistkinaseATPCa2+Ca2+HeartrateConductionContractionVagusHeartcAMPa2a2-AgonistCellMembraneCa2+Ca2+Ca2+-dependentproteinkinaseSRa1PhospholipaseCIP3DAGPhosphatidylinositol4,5-diphosphatea1

-AgonistProteinkinaseCGqCa2+channelsCa2+(intracellular)Ca2+-calmodulincomplexCalmodulinATPcAMPMLCK*MLCK-(PO4)2Myosin-LC-PO4Myosin-LCActinVascularsmoothmuscleContractionRelaxationMyosin-LCkinase(MLCK)b2agonistsProteinkinaseAMyosinlightchainK+-channel-(PO4)2Gs49

4-5個亞單位（肽鏈）組成，反復4次穿過細胞膜受體活化

離子通道開放膜去極化或超極化二.門控離子通道型受體（離子通道型受體，Ligand-GatedChannels）配體：ACh、GABA、興奮性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸）50

細胞外段:含有配體結合位點的細胞外結構域、中間段:單次跨膜的疏水α螺旋區、細胞內段:含有酪氨酸蛋白激酶（RTK）活性的細胞內結構域。配體：胰島素、胰島素樣生長因子、生長因子(表皮、血小板、神經、成纖維細胞，內皮）、淋巴因子

三.具酶活性的受體受體酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase,RTKs):最大的一類酶聯受體，它既是受體，又是酶，能夠同配體結合，并將靶蛋白的酪氨酸殘基磷酸化。2.JAKs-STAT途徑：

l.受體型TPK－Ras－MAPK途徑細胞外信號EGF、PDGF等具TPK活性的受體GRB2PSOSPRas-GTPPRaf蛋白調節其他蛋白活性MAPKKPMAPKKKP細胞核P反式作用因子調控基因表達細胞膜二聚化MAPKPl.受體型TPK－Ras－MAPK途徑(絲氨酸/蘇氨酸激酶活性)（mitogen-activatedkinase,MAPK）53

2.JAKs-STAT途徑（干擾素）配體非催化型受體活化JAKs激活STAT調節基因轉錄*非催化性受體*JAKs(januskinases)*信號轉導子和轉錄激動子(signaltransductorsandactivatorsoftranscription，STAT)組成55

四.轉錄因子細胞內受體（IntracellularReceptor）配體：糖皮質激素、鹽皮質激素、雄激素、孕激素、雌激素、甲狀腺素（T3及T4）和Vit.D等。除甲狀腺素外均為類固醇化合物。

存在與細胞內或細胞核中（轉錄因子家族的一部分），有配體識別結合區和DNA結合區。產生效應較慢（數小時）核內受體：雄激素、孕激素、雌激素和甲狀腺素受體胞漿內受體：糖皮質激素的受體類固醇激素核內受體胞漿內受體受體構象改變，暴露出DNA結合區激素-受體復合物二聚體激素-受體復合物作為反式作用因子與DNA特異基因的激素反應元件(hormoneresponseelement,HRE)結合特異基因易于(或難于)轉錄（五）核因子κB途徑

核因子κB（nuclearfactorκB，NF-κB）體系主要涉及機體防御反應、組織損傷及應激、細胞分化和凋亡以及腫瘤生長抑制過程的信息傳遞。當腫瘤壞死因子（TNF）等作用于相應受體后，可通過第二信使Cer等激活此系統。病毒感染、脂多糖、活性氧中間體、佛波酯、雙鏈RNA認及前述信息傳遞途徑中活化的PKC、PKA等則可直接激活NF-κB系統。腫瘤壞死因子(TNF)相應受體第二信使Cer等磷酸化抑制性蛋白抑制性蛋白質構象改變而從NF-κB脫落NF-κB活化進入細胞核，形成環狀結構與DNA接觸，并啟動或抑制有關基因的轉錄。PKC，PKA等病毒感染、脂多糖、活性氧中間體、佛波酯、雙鏈RNA等二）受體調節●受體脫敏（receptordesensitization)：長期使用激動劑后，組織對它的反應性降低，可能是受體數目減少（受體下調）或敏感性降低。耐藥性的機理之一。●受體增敏（receptoehypersensitization)：長期使用拮抗劑后，組織對激動劑的反應性增加，可能是受體數目增加（受體上調）或敏感性增加。是停藥反應（反跳）機理之一。第4章影響藥物作用的因素

第一節：藥物方面的因素一藥物制劑的影響生物等效性(bioequivalence):F,Cmax,tmax緩釋劑（slowreleaseformulation）藥物按一級速率（一級動力學）緩慢釋放，能較長時間維持血藥濃度在有效范圍內。控釋劑（controlledreleaseformulation），按零級速率釋放藥物，使血藥濃度較穩定地處于有效水平上。延遲釋放劑（extendedreleaseformulation):以緩慢釋放為主.持續釋放劑（sustainedreleaseformulation）:將不同釋放速率的藥物組合在一起，達到快速生效和長期維持藥效的效果.實際很難鑒別這二種劑型持效時間的差異。鈣拮抗藥硝苯地平的普通片劑(t.i.d),(控釋片,q.d))。給藥方法1.給藥途徑

2.給藥劑量3.用藥時間4.給藥間隔5.療程（二）聯合用藥(drugincombination)

和藥物相互作用臨床上采取兩種或多種藥物同時或先后應用。聯合用藥可以提高療效，另一方面聯合用藥也會增加不良反應的發生率。

藥物的相互作用（interaction）結果有二:協同（synergism）使原有的效應增強.相加（addition）指合用的總效應等于單用效應相加之和增強（potentiation），指合用效應大于單用效應之和。拮抗（antagonism）:使原有效應減弱。相減（subtraction）指合用時的效應小于單用時的效應，抵消（counteraction），指合用時藥的效應完全消失。藥物的相互作用（interaction）藥效學方面的相互作用藥動學方面的相互作用

藥劑學方面的相互作用藥劑學方面的相互作用配伍禁忌（incompatibility）:藥物在體外混合后發生物理或化學反應，削弱了藥物的治療作用或產生不良反應.常見于靜脈滴注時的聯合用藥應先查閱藥物配伍禁忌表。如氨基苷類抗生素與β內酰胺類抗生素合用時，二者不可在同一針管或同一溶液中混合，因β內酰胺環可使氨基苷類失去抗菌作用。又如紅霉素可放入葡萄糖溶液作靜脈滴注而不能混于生理鹽水溶液中，否則紅霉素將析出結晶而沉淀。

第二節：機體方面的因素。一生理因素1、年齡(兒童<14,成人14-60,老人>60)2、體重3、性別:(女性三期:月經,妊娠,哺乳)

（二）遺傳因素遺傳多態性：藥物代謝酶，藥物受體高敏性,低敏性。N-乙酰基轉移酶(快（t1/2:70min)慢（3h)

(慢（黃10-30%神經毒性，白40-70%肝毒性）。特異質：G6PD缺乏：溶血ryanodingreceptor變異：惡性高熱氯霉素：再生障礙性貧血（三）病理因素各種病理因素（疾病狀態）都會對體內各器官系統發生影響，并由此引起藥效動力學變化，使藥物效應增強或減弱，引起不良反應甚至毒性，也會通過吸收、分布、代謝、排泄等藥物代謝動力學變化，使藥物效應發生改變。

1.心衰:吸收、分布、排泄均減慢2.肝臟:藥物代謝3.腎:排泄減慢4.胃腸:吸收5.營養.6,酸堿平衡失調7.電解質紊亂.K四、精神或心理因素。精神或心理因素影響藥物的療效和不良反應.安慰劑(placebo):一種無藥效、無毒副作用、外形似藥的制劑.其成分多為葡萄糖、淀粉等中性無藥理作用的惰性物質構成。在臨床藥理試驗中通常作藥物的對照.（1）耐受性（tolerance）。在長期用藥過程中，藥物效應會逐漸減弱，需加大劑量才能取得原來強度的效應，此即耐受性。快速耐受性（tachyphylaxis:用藥后很短時期內就發生的耐受性.停藥后藥效容易恢復，如麻黃堿、硝酸甘油所引起的。慢速耐受性，在較久用藥時間后發生的，如苯巴比妥。耐受性的發生有二種因素，即藥效學耐受性和藥動學耐受性。受體(酶)下調（數量減少,結構改變(敏感性）,信號傳遞脫偶聯，；藥動學耐受性由吸收減少，轉運減慢，消除加快，肝藥酶CYP450被誘導。

五．長期用藥.

（2）耐藥性（resistance）在化學治療過程中，病原體對藥物（抗菌藥）的敏感性降低稱為耐藥性，需加大抗菌藥劑量甚至需改用其他抗菌藥。多由病原體基因發生變異所致臨床用藥時，要注意耐藥性的發生和傳播。此外，病原體對抗菌藥物也可發生交叉耐藥性。

（3）藥物依賴性（drugde