SectionPTumorimmunology

腫瘤免疫學(xué)

腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第1頁腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第2頁P4免疫診療腫瘤免疫診療，指測定腫瘤標識物、宿主對腫瘤抗原免疫應(yīng)答和腫瘤患者免疫功效狀態(tài)。在醫(yī)學(xué)上，它是確定疾病病因和病變部位，或是確定機體免疫狀態(tài)是否正確主要方法。一、分類因為腫瘤起源上時常是單克隆，而且含有源細胞特征，所以可用與特定分化階段相關(guān)抗原單克隆抗體(mAb)，將腫瘤起源與腫瘤細胞分化按非常類似正常細胞分化中階段分類。這種方法一個最突出用途是在白血病亞群中。腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第3頁尤其是,mAb能夠?qū)τ谂c淋巴樣和髓樣細胞群相關(guān)和與它們分化不一樣階段相關(guān)許多標志物下定義。由使用這種mAb系列取得資料對腫瘤一些類型分類，分類結(jié)果有可能建立腫瘤細胞進展和應(yīng)答模式，以治療按照這一方法進行亞分類腫瘤。所以，對特定腫瘤亞型來說，有可能預(yù)測是否現(xiàn)行治療將是有效，是否需要不一樣治療方法。腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第4頁AML，急性髓樣白血病；T-ATT，胸腺急性淋巴母細胞白血病；T-CLL，T細胞慢性淋巴細胞白血病；C-ALL，普通急性淋巴母細胞白血病；B-CLL，B細胞慢性淋巴細胞白血病。腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第5頁二、

監(jiān)測mAb有時被用于測定病人血清中TAA（癌胚抗原,PSA,CA-125,CA-19-9）改變率，作為腫瘤進展和緩解期一個方法。用細胞學(xué)分析方法，一些TAA（腫瘤相關(guān)抗原）mAb可被用于搜尋微轉(zhuǎn)移灶。癌胚抗原CEA和甲胎蛋白AFP大量存在可分別表明患有胃腸道或肝臟腫瘤。經(jīng)過檢測它們改變率可跟蹤緩解和復(fù)發(fā)期。黏蛋白CA-125和CA-19-9(均為高分子質(zhì)量糖蛋白)血清水平可用于跟蹤卵巢癌狀態(tài)及進展。前列腺特異抗原在前列腺癌中有一樣作用。對特定可用于搜尋骨髓及淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移灶。腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第6頁腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第7頁三、造影將放射性同位素與對適當(dāng)TAA(如CEA)特異一個mAb連接，把這種組成物靜脈注射到腫瘤患者體內(nèi)，用閃爍攝影可照影腫瘤轉(zhuǎn)移。當(dāng)前，造影不但應(yīng)用于各種腫瘤診療，還應(yīng)用于其它疾病診療中，比如乳腺疾病，靜脈腎盂造影是檢驗?zāi)蚵菲髻|(zhì)性及功效性疾病主要伎倆之一等。腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第8頁P5腫瘤細胞因子和細胞免疫治療一、腫瘤細胞因子細胞因子是由造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)中淋巴細胞或者基質(zhì)細胞產(chǎn)生多肽、蛋白或糖蛋白。它經(jīng)過旁分泌或自分泌方式分泌，并經(jīng)過靶細胞膜上特異性受體發(fā)揮作用。細胞因子含有免疫調(diào)整、抗腫瘤、促進造血與組織修補等多生物學(xué)活性。腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第9頁它在腫瘤治療方面作用主要表達在以下4個方面：

①直接干擾細胞生長，殺傷腫瘤細胞；

②經(jīng)過激活機體免疫系統(tǒng)（如NK細胞、腫瘤特異性細胞、毒性T細胞等）殺傷腫瘤細胞；

③經(jīng)過抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移，控制腫瘤發(fā)展；

④作為放療、化療輔助伎倆，維持機體正常功效。腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第10頁活化相關(guān)細胞腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第11頁干擾素（IFN）

IFN由英國科學(xué)家Isaacs于1957年利用雞胚絨毛尿囊膜研究流感病毒干擾現(xiàn)象時首先發(fā)覺，可分為α、β、γ三型。α、β干擾素分別由白細胞和成纖維細胞產(chǎn)生，主要經(jīng)過抑制腫瘤細胞增殖和分化（阻止細胞由G0→G1），促進部分惡性細胞表型逆轉(zhuǎn)發(fā)揮抗腫瘤作用。IFN-γ主要由NK細胞和T淋巴細胞產(chǎn)生，是一個很強免疫調(diào)整劑。

腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第12頁腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第13頁

肝癌、喉癌、卵巢瘤、直腸癌等實體瘤都有顯著作用，其中以對血液系統(tǒng)惡性腫瘤療效最為顯著

。

T細胞淋巴瘤、非霍奇金及霍奇金淋巴瘤等淋巴系統(tǒng)腫瘤；干擾素在臨床上對各類腫瘤如毛細胞白血病、急性白血病、骨髓瘤等血液系統(tǒng)腫瘤；干擾素對各種腫瘤治療作用腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第14頁白細胞介素（IL）白細胞介素是由各種細胞產(chǎn)生并作用于各種細胞一類細胞因子。因為最先是在白細胞產(chǎn)生又在白細胞間發(fā)揮作用，所以得名。白細胞介素2又名T細胞生長因子（Tcellgrowthfactor，TCGF），由Th細胞產(chǎn)生，為Ts和TC（殺傷）細胞分化增殖所需調(diào)控因子，它對B細胞、自然殺傷（NK）細胞、抗體依賴性殺傷細胞和淋巴因子激活殺傷（LAK）細胞等均可促進其分化增殖。它在抗惡性腫瘤、免疫缺點病和本身免疫性疾病治療和診療方面有潛在主要意義。

腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第15頁白細胞介素2作用腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第16頁白細胞介素3（interleukin-3，IL-3）由激活T細胞產(chǎn)生，可刺激一些細胞分化為成熟T細胞，還能刺激骨髓多能造血干細胞和各系統(tǒng)細胞分化、增殖，可促進自然細胞毒細胞（naturalcytoxicitycell）殺瘤活性。

其它T細胞分泌白細胞介素作用仍在研究中腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第17頁腫瘤壞死因子（TNF）腫瘤壞死因子(TNF)是由巨噬細胞、淋巴細胞分泌細胞因子。體外發(fā)覺TNF對腫瘤含有直接溶解和抑制增殖作用,在體內(nèi)可引發(fā)腫瘤壞死,使腫瘤體積縮小甚至消退。TNF最大特點是能夠?qū)Ｒ粴[瘤細胞而無礙于正常細胞。TNF殺傷腫瘤組織細胞可能與以下機理相關(guān)。①直接殺傷或抑制作用：TNF與對應(yīng)受體結(jié)合后向細胞內(nèi)移，被靶細胞溶酶體攝取，造成溶酶體穩(wěn)定性降低，各種酶外泄，引發(fā)細胞溶解。腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第18頁

②經(jīng)過TNF對機體免疫功效調(diào)整作用，促進T細胞及其它殺傷細胞對腫瘤細胞殺傷。③TNF作用于血管內(nèi)皮細胞，損傷內(nèi)皮細胞或造成血管功效紊亂，使血管損傷和血栓形成，造成腫瘤組織局部血流阻斷而發(fā)生出血、缺氧壞死。綜合來說，即使細胞因子對特異免疫應(yīng)答產(chǎn)生是關(guān)鍵，但單獨使用時，它們主要增強免疫細胞非特異性活性。為了成為有效抗腫瘤制劑，可能需要將它們與更特異免疫刺激結(jié)合。腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第19頁二、細胞免疫治療腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第20頁淋巴因子激活殺傷細胞（LAK）細胞免疫治療包括細胞毒性細胞在體外擴增與活化，然后將它們再注射到體內(nèi)。未來自腫瘤病人外周血淋巴細胞培養(yǎng)在IL-2中，以擴增和激活細胞毒性LAK細胞。這些細胞主要是NK細胞，所以沒有T細胞特異性，反而與極少或不表示細胞表面MHCⅠ類分子腫瘤細胞反應(yīng)并殺傷它。這種方法即使可使一些腫瘤發(fā)生退化，但假如使用大劑量IL-2，則出現(xiàn)顯著毒性。腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第21頁NK細胞與腫瘤相互作用腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第22頁腫瘤細胞免疫治療流程圖腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第23頁腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）與LAK細胞一樣，也由腫瘤細胞取得、擴增和用IL-2激活尤其是TIL是從病人腫瘤樣品中分離出來淋巴細胞，主要為CD8+T細胞，最少其中一部分被認為對腫瘤抗原是特異。腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第24頁腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第25頁用LAK和TIL治療腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第26頁巨噬細胞激活殺傷細胞（MAK）將單核細胞從腫瘤病人外周血中分離出來，在注射回病人之前，在體外與活化這些細胞以增加細胞毒性細胞因子(如IFNγ)一起培養(yǎng)。即使這些細胞是高細胞毒性和吞噬性，但他們是比較非特異性，而且可能需要TAA抗體一起注射才會非常有效。腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第27頁免疫細胞抗腫瘤腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第28頁P6腫瘤抗體免疫治療一抗腫瘤抗體特異性大量為抗人腫瘤而制備mAb都不是真正腫瘤特異。當(dāng)前可被認為是TSA抗體例子：1.B細胞腫瘤獨特型抗體(如CLL)2.一個胞外功效區(qū)缺失表皮生長因子受體(EGF-R)突變型腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第29頁二、單獨用抗體腫瘤治療mAb經(jīng)過細胞凋亡或補體活化、ADCC或吞噬作用殺傷腫瘤細胞。當(dāng)前已經(jīng)證實有效人源化mAb包含下述分子：1HER2/neu，用于乳腺癌治療；2CD20，用于B細胞腫瘤治療；假如mAb是人或人源化，與在該腫瘤上高表示一個抗原反應(yīng)，則將它們用于治療很輕疾病和用于免疫系統(tǒng)功效健全病人可能是可行。腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第30頁用抗體腫瘤治療（a）僅用于抗體；（b）抗體毒素/放射性核素組成物；（c）雙特異性抗體；（d）清洗來自骨髓或干細胞群腫瘤細胞腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第31頁當(dāng)前，用mAb治療人類腫瘤還極少成功。在某種程度上，這些失敗可能原因是：1.使用mAb缺乏特異性；2.血清中存在抗原可溶形式，干擾了抗體與腫瘤細胞相互作用；3.在抗體介導(dǎo)殺傷作用發(fā)生之前，抗原-抗體復(fù)合物自腫瘤細胞表面調(diào)變或丟失；4.腫瘤細胞旁支（選擇）不表示抗原；5.因為使用是小鼠mAb，它與人效應(yīng)細胞無很好接觸面，而且是外源，誘導(dǎo)阻斷mAb效用人抗小鼠抗體應(yīng)答。腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第32頁三、用免疫毒素(IT)腫瘤治療IT是與毒素或放射性同位素連接TAAmAb。給病人注射后，IT尋找出腫瘤細胞抗原，并與他們結(jié)合和介導(dǎo)他們本身致死打擊。毒素，如蓖麻蛋白，是關(guān)鍵胞內(nèi)過程強抑制劑，一個單一分子即可殺死一個細胞。與放射性同位素結(jié)合mAb因高能粒子衰變和釋放造成DNA損傷而介導(dǎo)殺傷。這種IT將殺傷旁觀者細胞（附近那些細胞），這些細胞可能引發(fā)正常細胞損傷，也殺傷毗連未表示目標抗原腫瘤細胞，含有毒副作用。腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第33頁用抗體腫瘤治療（a）僅用于抗體；（b）抗體毒素/放射性核素組成物；（c）雙特異性抗體；（d）清洗來自骨髓或干細胞群腫瘤細胞腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第34頁四、用雙特異性抗體(BsAb)腫瘤治療BsAb是由兩種不一樣共價連接mAb結(jié)合部位組成，一個特異性是針對TAA（如HER2/neu），另一個是對殺傷細胞上一個開啟分子（如T細胞上CD3）。作用機理：將其注射到腫瘤病人體內(nèi)，BsAb與免疫效應(yīng)細胞特異性結(jié)合，然后去搜尋并殺傷腫瘤細胞。用抗體腫瘤治療（a）僅用于抗體；（b）抗體毒素/放射性核素組成物；（c）雙特異性抗體；（d）清洗來自骨髓或干細胞...腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第35頁五、本身移植骨髓清洗腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第36頁P7腫瘤疫苗

一、預(yù)防與治療疫苗預(yù)防疫苗是誘導(dǎo)對與腫瘤發(fā)生相關(guān)病毒免疫。預(yù)防方法是集中于誘發(fā)對已知與腫瘤發(fā)生相關(guān)病毒產(chǎn)生免疫力疫苗。如，乙肝疫苗預(yù)防被次病毒感染并降低肝癌發(fā)病率；人乳頭病毒疫苗阻止宮頸癌發(fā)生。

治療疫苗是給機體輸入含有抗原性腫瘤疫苗，刺激機體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫，以到達治療腫瘤、預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)目標。腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第37頁二用腫瘤和腫瘤抗原免疫接種腫瘤免疫接種是注射已經(jīng)被殺傷或經(jīng)照射病人腫瘤細胞，以此誘導(dǎo)或增強病人對其腫瘤免疫力。但此種方法極少成功。用腫瘤抗原免疫接種是用適當(dāng)TAA和它們潛在免疫原性腫瘤抗原肽，經(jīng)過給患者免疫接種，激發(fā)患者本身對腫瘤細胞特異性免疫應(yīng)答，去除腫瘤而不損傷周圍正常細胞。腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第38頁腫瘤抗原免疫腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第39頁三、用轉(zhuǎn)染腫瘤免疫接種實際上大多數(shù)腫瘤細胞不表示對誘導(dǎo)免疫應(yīng)答非常主要協(xié)同刺激分子，但假如將這些協(xié)同刺激分子轉(zhuǎn)染到腫瘤細胞中就會增強其免疫原性。如B7轉(zhuǎn)染腫瘤細胞誘發(fā)強烈反抗腫瘤CTL應(yīng)答。B7轉(zhuǎn)染腫瘤細胞CTL應(yīng)答誘導(dǎo)殺傷腫瘤細胞轉(zhuǎn)染腫瘤免疫接種過程腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第40頁轉(zhuǎn)染腫瘤免疫示意圖腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第41頁另外一個方法包括用細胞因子基因轉(zhuǎn)染腫瘤細胞，像被腫瘤表示特定細胞因子一樣，可吸引、擴增和激活免疫系統(tǒng)細胞，并誘導(dǎo)或增強對腫瘤抗原免疫。在試驗?zāi)Ｐ椭校眉毎蜃踊颍ㄈ鏗LA、腫瘤抗原基因、IL-2）轉(zhuǎn)染腫瘤細胞能能誘導(dǎo)對腫瘤免疫，造成其退化和排斥。細胞因子基因腫瘤細胞轉(zhuǎn)入吸引擴增激活免疫系統(tǒng)細胞對腫瘤抗原免疫誘導(dǎo)或增強腫瘤免疫學(xué)專題知識講座第42頁四、用載