GMP《藥品生產質量管理規范》1GMP藥品生產質量管理規范和管理第1頁一、GMP發展史2GMP藥品生產質量管理規范和管理第2頁1922～1934年，氨基比林(解熱鎮痛)→白細胞降低癥，在美國到1934年有1981人死于與使用本用相關疾病。在歐洲大約有200人死亡。三十年代早期，二硝基酚(減肥)、三苯乙1醇(降低膽固醇)→白內障磺胺酏劑→腎臟損害，1937年美國某工廠使用二甘醇代替酒精生產磺胺酏劑，用于治療感染性疾病，結果有300多人發生腎功效衰竭，107人死亡。

3GMP藥品生產質量管理規范和管理第3頁氯磺羥喹(阿米巴痢疾)→亞急性脊髓視神經病，因為使用此藥而造成殘疾人大約有1萬多人，死亡約500人。孕激素(習慣性流產)→女嬰外生殖器男性化畸形己烯雌酚→少女陰道癌4GMP藥品生產質量管理規范和管理第4頁1953年，瑞士Ciba藥廠（諾華前身之一）首次合成“反應停”，初步試驗表明，此種藥品并無確定臨床療效，便停頓了對此藥研發。聯邦德國一家名為Chemie

Gruenenthal制藥企業對反應停頗感興趣。他們嘗試將其用做抗驚厥藥品以治療癲癇，但療效欠佳，又嘗試將其用做抗過敏藥品，結果一樣令人失望。研究人員在這兩項研究過程中發覺，反應停含有一定鎮靜安眠作用，而且對孕婦懷孕早期妊娠嘔吐療效極佳。今后，在老鼠、兔子和狗身上試驗沒有發覺反應停有顯著副作用（事后研究顯示，其實這些動物服藥時間并不是反應停作用敏感期1957年10月1日將反應停正式推向了市場。在歐洲、亞洲、非洲、澳洲和南美洲被醫生大量處方給孕婦以治療妊娠嘔吐。反應停事件5GMP藥品生產質量管理規范和管理第5頁孕婦理想選擇？到1959年，僅在聯邦德國就有近100萬人服用過反應停，反應停每個月銷量到達了1噸水平。在聯邦德國一些州，患者甚至不需要醫生處方就能購置到反應停。在美國，因為有報道稱，猴子在懷孕第23到31天內服用反應停會造成胎兒出生缺點，美國食品和藥品管理局（FDA）評審教授極力反對將反應停引入美國市場。最終，FDA沒有同意此種藥品在美國臨床使用，而是要求研究人員對其進行更深入臨床研究明智決定6GMP藥品生產質量管理規范和管理第6頁令人恐怖副作用1960年歐洲：畸形嬰兒出生率顯著上升。這些嬰兒有是四肢畸形，有是腭裂，有是盲兒或聾兒，還有是內臟畸形（以后追蹤調查顯示，其實早在1956年12月25日，世界上第一例因母親在懷孕期間服用反應停而造成耳朵畸形嬰兒就出生了，但當初并未引發人們足夠注意）1961年，澳大利亞悉尼市皇冠大街婦產醫院麥克布雷德醫生發覺，他經治3名患兒海豹樣肢體畸形與他們母親在懷孕期間服用過反應停相關。麥克布雷德醫生隨即將自己發覺和疑慮以信件形式發表在了英國著名醫學雜志《柳葉刀》上。而此時，反應停已經被銷往全球46個國家！7GMP藥品生產質量管理規范和管理第7頁令人恐怖副作用8GMP藥品生產質量管理規范和管理第8頁

馬丁·施奈德斯荷蘭第一個反應停兒童美國一個“反應停”受害女孩人們今后陸續發覺了1萬到1·2萬名因母親服用反應停而造成出生缺點嬰兒！這其中，有快要4000名患兒活了不到一歲就夭折了。而且，因為在今后一段時間里，Chemie

Gruenenthal企業一直不愿認可反應停致畸胎性，在聯邦德國和英國已經停頓使用反應停情況下，在愛爾蘭、荷蘭、瑞典、比利時、意大利、巴西、加拿大和日本，反應停仍被使用了一段時間，也造成了更多畸形嬰兒出生。9GMP藥品生產質量管理規范和管理第9頁1961年年底，聯邦德國亞琛市地方法院受理了全球第一例控告反應停生產廠家Chemie

Gruenenthal企業案件。該企業7名工作人員因為在將反應停推向市場前沒有進行充分臨床試驗以及在事故發生后試圖向公眾隱瞞相關信息而受到指控。前面提到蘭茲博士在作為控方證人提供證言時，將自己觀察結果和其它學者病例匯報匯總后如實提供給了法庭1969年10月10日，法庭經過近8年審理，決定不采納蘭茲博士證言。原因是辯方律師找到了各種理由來證實蘭茲博士在作證時不能保持客觀公正態度支付巨額賠償金10GMP藥品生產質量管理規范和管理第10頁最終結果但此種說法一直未能得到公眾廣泛認可。1970年4月10日，案件控辯雙方于法庭外達成了和解，Chemie

Gruenenthal企業同意向控方支付總額1.1億德國馬克賠償金。1970年12月18日，法庭作出終審判決，撤消了對Chemie

Gruenenthal企業訴訟，但法庭同時認可，反應停確實含有致畸胎性，并提醒制藥企業，在藥品研發過程中，應以此為鑒1971年12月17日，聯邦德國衛生部利用Chemie

Gruenenthal企業賠償款項專門為反應停受害者設置了一項基金，并邀請蘭茲博士作為此項基金監管人之一。留給人們是什么？11GMP藥品生產質量管理規范和管理第11頁近代藥害事件年，「梅花K」黃柏膠囊致使大量患者因多臟器衰竭而成了「植物人」。其原因是該產品中摻入了含有4-差向脫水四環素失效四環素；西立伐他?。ò菟雇ぃ┮l橫紋肌溶解，致使三十例患者死亡；含馬兜鈴酸中草藥（如關木通）引發急性腎功效衰竭，造成不少患者需接收腎移植。12GMP藥品生產質量管理規范和管理第12頁全球三分一病人死于藥害據世界衛生組織統計，全球死亡病人當中，約三分之一是死于不合理用藥。（上個世紀五十至六十年代住院病人中，藥源性疾病發生率為百分之一；七十年代上升至百分之十至二十)1989年我國源性肝臟病發生率為百分之十左右；肝炎病人中約有百分之二十是藥品所致；消化道藥源性疾病發生率高達百分之二十至四十；急性腎功效衰竭病人中約有百分之五至二十是藥品引發；藥源性肺病發生率約為百分之四點七至七點三，據國家藥品不良反反監測部門統計，我國每年因藥品不良反應住院病人達二百五十萬，在住院病人中，每年約有二十萬人死于藥品不良反應，藥源性疾病死亡人數竟是主要傳染病死亡人數十倍，且有逐年增長趨勢。13GMP藥品生產質量管理規范和管理第13頁2、U.S，第一部GMP標準，1963byFDA

美國現行標準：cGMP，《currentGoodManufacturingPractice》3、WHO，1967《致命藥品》(美)托馬斯·J·穆爾

14GMP藥品生產質量管理規范和管理第14頁4、EEC，1989；U.K，1971橙色指南－《TheOrangeGuide》5、China：15GMP藥品生產質量管理規范和管理第15頁二、GMP介紹16GMP藥品生產質量管理規范和管理第16頁逐步發展1、階段性演變

1982，藥品生產管理規范（試行版）；

1995年開始GMP認證工作；

1998，修訂版《藥品生產管理規范》；

年1月執行新《藥品生產管理規范認證管理方法》17GMP藥品生產質量管理規范和管理第17頁18GMP藥品生產質量管理規范和管理第18頁藥品生產質量管理規范(1998年修訂)

(1999年3月18日國家藥品監督管理局局務會審議經過)國家藥品監督管理局令

第9號

《藥品生產質量管理規范(l998年修訂)》于l999年3月18日經國家藥品監督管理局局務會審議經過，現予公布。本規范自l999年7月1日起施行。

局長鄭筱萸

1999年4月21日19GMP藥品生產質量管理規范和管理第19頁主體多元化2、實施主體多元性(總則1992)第二條本規范是藥品生產企業管理生產和質量基本準則(總則1998)第二條本規范是藥品生產和質量管理基本準則。適合用于藥品制劑生產全過程、原料藥生產中影響成品質量關鍵工序。強調GMP只是對藥品生產全過程管理，而不限定于對某實施主體管理。所以，除藥品生產企業，凡與藥品生產和質量管理親密相關主要步驟，如設計、施工、制造、供給、檢驗、儲存、監管等也應以GMP為基本準則，這些單位和部門一樣是GMP實施主體20GMP藥品生產質量管理規范和管理第20頁國家藥品監督管理局發出“藥品生產質量管理規范”相關要求通知四、為確保《藥品生產質量管理規范》(1998年修訂)落實執行，本局將分劑型、分品種有步驟地組織實施GMP認證工作。為此決定:年達GMP標準(大輸液/粉針/生物類)；年達GMP標準(水針1-2cc、5-10cc、20cc)；年達GMP標準(固體制劑：藥片、顆粒沖散、膠囊);五、依據本局第2、第3、第5號令相關要求，現決定：自1999年5月1日起，由本局受理研究申請第三、四、五類新藥，在頒發新藥證書后，其生產企業必須取得應劑型或車間“藥品GMP證書”，方可按相關要求辦理其生產同意文號。自1999年5月1日起，申請仿制藥品生產企業，必須取得對應劑型或車間“藥品GMP證書”，本局方給予受理仿制申請。21GMP藥品生產質量管理規范和管理第21頁GMP：它是藥品生產和質量管理基本準則，是一套系統、科學管理制度定義：是指負責指導藥品生產質量控制人員和生產操作者素質到廠房、設施、建筑、設備、倉儲、生產過程、質量管理、工藝衛生、包裝材料直至成品儲存與銷售一整套確保藥品質量管理體系，藥品生產和質量管理最低要求，入市通行證和先決條件，而不是企業榮譽證書定義22GMP藥品生產質量管理規范和管理第22頁適當——廠房、設施、設備合格——原輔料、包裝材料訓練有素——生產、管理人員經過驗證——生產方法可靠——監控辦法嚴格——管理制度完善——銷后服務要求內容：硬件軟件23GMP藥品生產質量管理規范和管理第23頁指對全過程（從原輔料購置到生產再到售后服務）管理。GMP三大要素:指對全部物質（包含生產用原輔料、包裝材料、機器、廠房、器械）管理；1.人員素質要素：2.物質要素：3.管理要素：指對全體人員（包含各級人員、工人和廠長）管理；24GMP藥品生產質量管理規范和管理第24頁實施GMP意義：1.能夠確保各生產步驟規范性；2.能夠確保各生產步驟質量；3.能夠降低各操作波動性和人為原因對產品質量影響；4.能對各生產步驟、質量關鍵點進行驗證。25GMP藥品生產質量管理規范和管理第25頁三、GMP詳解26GMP藥品生產質量管理規范和管理第26頁1、機構與人員第三條藥品生產企業應建立生產和質量管理機構。各級機構和人員職責應明確，并配置一定數量與藥品生產相適應含有專業知識、生產經驗及組織能力管理人員和技術人員。第四條企業主管藥品生產管理和質量管理責任人應含有醫藥或相關專業大專以上學歷，有藥品生產和質量管理經驗，對本規范實施和產品質量負責。－藥品生產質量管理規范(1998年修訂)增加增加27GMP藥品生產質量管理規范和管理第27頁機構與人員第五條藥品生產管理部門和質量管理部門責任人應含有醫藥或相關專業大專以上學歷，有藥品生產和質量管理實踐經驗，有能力對藥品生產和質量管理中實際問題作出正確判斷和處理。藥品生產管理部門和質量管理部門責任人不得相互兼任。28GMP藥品生產質量管理規范和管理第28頁機構與人員第六條從事藥品生產操作及質量檢驗人員應經專業技術培訓，含有基礎理論知識和實際操作技能。對從事高生物活性、高毒性、強污染性、高致敏性及有特殊要求藥品生產操作和質量檢驗人員應經對應專業技術培訓。第七條對從事藥品生產各級人員應按本規范要求進行培訓和考評。29GMP藥品生產質量管理規范和管理第29頁－藥品生產質量管理規范(1998年修訂)第八條藥品生產企業必須有整齊生產環境；廠區地面、路面及運輸等不應對藥品生產造成污染；生產、行政、生活和輔助區總體布局應合理，不得相互妨礙。第九條廠房應按生產工藝流程及所要求空氣潔凈級別進行合理布局。同一廠房內以及相鄰廠房之間生產操作不得相互妨礙。2、GMP與藥廠總體規劃30GMP藥品生產質量管理規范和管理第30頁1）廠址選擇（1）環境：應在大氣含塵、含菌濃度低，無有害氣體，自然環境好區域；（2）風向：應遠離鐵路、碼頭、機場、交通要道以及散發大量粉塵和有害氣體工廠、貯倉、堆場等嚴重空氣污染，水質污染，振動或噪聲干擾區域。如不能遠離嚴重空氣污染區時，則應位于其最大頻率風向上風側，或整年最小頻率風向下風側。（3）其它：交通、水電汽、通訊、防洪以及久遠規劃31GMP藥品生產質量管理規范和管理第31頁2)總體規劃廠區劃分和組成按行政、生產、輔助和生活等劃區布局1）主要生產車間（原料、制劑等）2）輔助生產車間（機修、儀表等）3）倉庫（原料、成品庫）第八條藥品生產企業必須有整齊生產環境；廠區地面、路面及運輸等不應對藥品生產造成污染；生產、行政、生活和輔助區總體布局應合理，不得相互妨礙。32GMP藥品生產質量管理規范和管理第32頁4）動力（鍋爐房、空壓站、變電所、配電間、冷凍站）5）公用工程（水塔、冷卻塔、泵房、消防設施等）6）環境保護設施（污水處理、綠化）7）生活、管理辦法（辦公樓、食堂等）8）運輸道路（車庫、道路等）33GMP藥品生產質量管理規范和管理第33頁(1)總平面布置除遵照國家相關工業企業總體設計標準外，還應符合有利于環境凈化，防止交叉污染等要求。(2)生產廠房應布置在廠區內環境清潔，人流貨流不穿越或少穿越地方，并應考慮產品工藝特點和預防生產時交叉污染，合理布局，間距恰當。三廢處理，鍋爐房等有嚴重污染區域應置于廠最大頻率下風側。兼有原料藥和制劑藥廠，原料藥生產區應轉正于制劑生產區下風側。青霉素類生產廠方設置應考慮預防與其它產品交叉污染。3)總體布置34GMP藥品生產質量管理規范和管理第34頁(3)危險品庫應設于廠區安全位置，并有防凍、降溫、消防方法。麻醉藥品和劇毒藥品應設專用倉庫，并有防盜方法。(4)動物房設置應符合國家醫藥管理局《試驗動物管理方法》相關要求，并有專用排污和空調設施。(5)廠區主要道路應落實人流與貨流分流標準。潔凈廠房周圍道路面層應選取整體性好，發塵少材料。35GMP藥品生產質量管理規范和管理第35頁(6)醫藥工業潔凈廠房周圍宜設置環形消防車道（可利用交通道路），如有困難時，可沿廠房兩個長邊設置消防車道。(7)醫藥工業潔凈廠房周圍應綠化。可輔植草坪或種植對大氣含塵、含菌濃度不產生有害影響樹木，但不宜種花。盡可能養活廠區內露土面積。(8)醫藥工業潔凈廠房周圍不宜設置排水明溝。(9)潔凈廠房與交通干道之間距離不宜小于50米

36GMP藥品生產質量管理規范和管理第36頁倉庫液體制劑車間煤鍋場爐房危險品庫會議廳門衛

質檢樓研究所動力機修變電污水處理前處理和提取車間倉庫固體制劑車間門衛自行車棚辦公樓市政道路市政道路37GMP藥品生產質量管理規范和管理第37頁廠房布局錄像38GMP藥品生產質量管理規范和管理第38頁4)醫藥潔凈廠房醫藥潔凈廠房是潔凈廠房中主要分支，它起步晚，缺乏經驗，但發展速度快而為業界人士矚目。潔凈技術在醫藥行業廣泛應用，已引發廣大設計、施工、生產、管理等部門和人員共同關注。探討醫藥潔凈廠房設計理念、思緒，分析、處理它所在問題，不但是醫藥行業，也是從事潔凈技術研究人士共同課題。39GMP藥品生產質量管理規范和管理第39頁設計標準1設計重點應與GMP宗旨相一致藥品生產離不開廠房設施，廠房設施設計必須遵照藥品生產質量管理基本準則—GMP。實施CMP宗旨，是要最大程度地降低藥品生產過程中人為差錯、污染交叉污染，確保藥品質量萬無一失。所以，醫藥潔凈廠房設計重點應與CMP宗旨相一致。即放在預防差錯和污染上。偏離重點，追求形式是醫藥潔凈廠房設計中常見病。

40GMP藥品生產質量管理規范和管理第40頁設計標準2設計范圍應表達對污染源全過程全方位控制因為微粒和微生物主要來自生產環境(空氣、水質)、生產設施(廠房、設備、設施)、生產物料(原輔料、包裝材料)、生產人員(操作、檢驗、管理、維護人員)等方面，為對污染源實施全過程全方位控制，醫藥潔凈廠房設計必須表達全方面凈化概念：厚此薄彼或顧此失彼是醫藥潔凈41GMP藥品生產質量管理規范和管理第41頁設計標準3設計評審應遵照國家現行相關標準醫藥潔凈廠房設汁成品除接收建設項目主管部門例行審查外，還要接收地方和國家藥品監督部門、認證機構GMP審查。當企業申請CMP認證時，檢驗人員還會對建成廠房再次進行認證檢驗。檢驗之多是其它潔凈廠房設計所不能相比。

潔凈廠房設計規范42GMP藥品生產質量管理規范和管理第42頁潔凈廠房設計規范

第一節潔凈廠房位置選擇和總平面布置案例1：第3.1.4條潔凈廠房與交通干道之間距離不宜小于50米。第二節工藝布置和設計綜合協調案例2：第3．案例分析22．3條潔凈廠房平面和空間設計，宜將潔凈區、人員凈化、物料凈化和其它輔助用房進行分區布置…...中華人民共和國國家標準潔凈廠房設計規范GBJ73--8443GMP藥品生產質量管理規范和管理第43頁潔凈廠房設計規范第三節噪聲控制第3．3．1條潔凈室內噪聲級，應符合以下要求：一、動態測試時，潔凈室內噪聲級不應超出70分貝。二、空態測試時，亂流潔凈室噪聲級不宜大于60分貝；層流潔凈室噪聲級不應大于65分貝。第四節振動控制第3.4.1條潔凈廠房和周圍輔助性站房內有強烈振動設備(包含水泵等)及其通往潔凈室管道，應采取主動隔振辦法…….第3．4．3條精密設備、精密儀器儀表隔振辦法，應考慮降低發生量、保持潔凈室內合理氣流組織等要求……制藥設備與空氣凈化系統44GMP藥品生產質量管理規范和管理第44頁案例分析1個別項目檢驗中，因潔凈廠房位于主干道50m之內，依據潔凈廠房與交通干道之間距離不宜小于50米而被判為不合格。50m并不能了解為不可動搖經典數字規范之條文說明解釋：本條文是依據環境塵源影響范圍研究匯報，道路下風側50m內為嚴重污染區，100m外圍輕污染區。考慮廠區總平面布置可能性以及廠區圍墻或廠區道路綠化阻塵作用等原因而要求“宜大于50m”，同時還解釋，采取“宜”措辭，是因為測試匯報存在不足，“極難說它已全方面反應道路揚塵擴散情況“。45GMP藥品生產質量管理規范和管理第45頁案例分析146GMP藥品生產質量管理規范和管理第46頁案例分析147GMP藥品生產質量管理規范和管理第47頁案例分析2怎樣分清平面布局中人流、物流。絕對分開并不現實，實際生產中，很多物料依靠人力來傳送，極難界定彼此性質。起源88頒GMP，定義為“人流物流分開”，92版改為“廠房應按潔凈級別合理布局”，98版附錄提出“人物流走向合理”。布局中人流、物流交叉是難省得，應重視合理布局防止交叉污染。48GMP藥品生產質量管理規范和管理第48頁案例分析3人員凈化－進入1萬級區域更衣次數推行GMP以來，一向不認為然更衣得到廣泛關注，這是一個進步，但如今更衣程序越來越復雜，次數越來越多，進入一萬級甚至出現三四次更衣。更衣目標：潔凈工作服相當于人體塵粒過濾器，其作用為有效預防人體散發塵粒。防塵功效：與工作服材質、式樣及穿戴方式相關而與更衣次數無關。49GMP藥品生產質量管理規范和管理第49頁GMP52條：50GMP藥品生產質量管理規范和管理第50頁潔凈服51GMP藥品生產質量管理規范和管理第51頁更衣程序與次數52GMP藥品生產質量管理規范和管理第52頁4、管線鋪設直埋地下鋪設地溝鋪設架空鋪設優點：施工簡單缺點：檢修不便適用：電力、煤氣、水管等注意點：間距、深度等優點：隱蔽美觀、安裝檢修方便缺點：費用大分類：通行地溝、半通行地溝、不通行地溝優點：施工簡單、檢修方便、投資低缺點：影響美觀、占地大適用：范圍廣53GMP藥品生產質量管理規范和管理第53頁總結實施GMP并不能簡單認為：建造一座全封閉潔凈當代化廠房即可驗收不合格→整改54GMP藥品生產質量管理規范和管理第54頁案例分析例：某一藥廠工程完工后，驗收教授在檢驗中發覺凈水管材質及走向安裝不符合規范要求，相關結論是要整改，而且是屬于重點整改內容。凈水管已安裝在技術吊頂中，穿行于整個空間。Sohowto：55GMP藥品生產質量管理規范和管理第55頁案例分析1、把與凈水管交叉管道、風管全部或局部拆除，吊頂也拆除。待新凈水管按要求安裝后，各種拆除管道、水管再重新按原樣配好，最終重新吊頂再粉刷。結論：這么做時間長、拆除面廣、費用高；2、把不符合規范凈水管子放在一邊不動，另外重新安裝316凈水管。結論：看來第二種方案是浪費，其實第二種方案是快捷、省錢辦法。缺點是此種方案在安裝實施中，技術難度較大，因為在吊頂中施工，要避開各種管路。56GMP藥品生產質量管理規范和管理第56頁四、GMP與車間衛生要求衛生(Hygiene)：WHO定義為身體、精神和社會處于完全良好狀態。GMP中應了解為環境、工藝、廠房以及人員衛生、污染：產品中存在不需要物質。最常見形式為塵粒污染和微生物污染。57GMP藥品生產質量管理規范和管理第57頁GMP與車間衛生處理辦法：1、空氣凈化：空氣潔凈度、靜壓2、人員凈化：人員衛生與凈化程序3、物料凈化：原輔料、用水、工藝與設備58GMP藥品生產質量管理規范和管理第58頁空氣潔凈等級含塵濃度含菌濃度塵粒粒徑（μm）塵粒數（個／m3）沉降菌(Φcm碟0.5h）浮游菌(個／m3)100級≥0.5≤3,500≤１≤5≥5010000級≥0.5≤350,000≤３≤100≥5≤2,000100000級≥0.5≤3,500,000≤10≤500≥5≤20,000大于100000(相當于300000級)≥0.5≤10000000≥5≤6180059GMP藥品生產質量管理規范和管理第59頁1、空氣凈化制劑車間不一樣劑型,不一樣類別、不一樣品種、不一樣工序對環境有不一樣結凈級別要求按GMP98要求,藥品生產結凈區空氣結凈劃分為四個級別,依據塵粒最大允許數/m3(≥0.5μm,≥5μm)及微生物最大允許數(浮游菌/M3,沉降菌/皿)等指標劃分為百級、萬級、十萬級和30萬級等四個級別包括：設計、施工、安裝、使用、維護60GMP藥品生產質量管理規范和管理第60頁劑型、工藝等特殊場所要求獨立空氣凈化系統61GMP藥品生產質量管理規范和管理第61頁壓差潔凈壓與周圍空間必須維持一定壓差,并按生產工藝要求決定維持正壓差或負壓差,不一樣等級潔凈室以及潔凈區與非潔凈區之間壓差,應大于5Pa,潔凈區與室外壓差應>10Pa。送風,回風和排風系統啟閉應聯鎖并按次序操作62GMP藥品生產質量管理規范和管理第62頁2、人員凈化人是生產環境主污染源之一,所以,控制進入潔凈區人數,降低生產區人員運動頻率是預防污染主要辦法。人員凈化用室,應包含雨具存放、換鞋、管理、存外衣、更潔凈工作服等用房,另外,依據需要設置盥洗室、淋浴室、廁所、休息室等生活用室以及氣閘室、空氣吹淋室、工作服洗滌、干燥、整理等用室、其生活用室占有面積普通按潔凈壓人數、平均2-4m2計算。不一樣等級生產區域有不一樣凈化要求63GMP藥品生產質量管理規范和管理第63頁進擊非無菌潔凈室(區)生產人員凈化程64GMP藥品生產質量管理規范和管理第64頁進入非無菌、可滅菌產品生產區人員凈化程序65GMP藥品生產質量管理規范和管理第65頁不可滅菌產品生產區人員凈化程序66GMP藥品生產質量管理規范和管理第66頁3、無菌制劑滅菌（sterilization）：系指用物理或化學等方法殺滅或除去全部致病和非致病微生物繁殖體和芽孢過程。無菌（sterility）：系指在任一指定物體、介質或環境中，不得存在任何活微生物。滅菌法（thetechniqueofsterilization）－滅菌制劑無菌操作法（aseptictechnique）－無菌制劑防腐（antisepsis）；消毒（disinfection）67GMP藥品生產質量管理規范和管理第67頁無菌制劑注射用制劑－－注射劑、輸液、注射粉針等；眼用制劑－－滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑和凝膠劑等；植入型制劑－－植入片等；創面用制劑－－潰瘍、燒傷及外傷用溶液、軟膏劑和氣霧劑等；手術用制劑－－止血海綿劑和骨蠟等68GMP藥品生產質量管理規范和管理第68頁無菌技術1．物理滅菌法（包含：干熱滅菌、濕熱滅菌、射線滅菌和過濾滅菌法）；2．化學滅菌法（包含：氣體滅菌法和化學藥劑殺菌法）；3．無菌操作法。69GMP藥品生產質量管理規范和管理第69頁空氣凈化－化學滅菌技術（1）氣體滅菌法：適用：環境消毒、不耐加熱滅菌醫用器械、設備和設施消毒。慣用氣體：環氧乙烷、甲醛、過氧乙酸等（2）藥液滅菌法：適用：慣用于其它滅菌方法輔助。適合于皮膚、無菌器皿和設備消毒慣用消毒液：75%乙醇、1%PVP碘液、0.1~0.2%新潔爾滅70GMP藥品生產質量管理規范和管理第70頁無菌操作整個過程控制在無菌條件下進行一個操作方法。適用：不耐熱藥品注射劑、眼用制劑、皮試液、海綿劑和創傷制劑制備。步驟：1．無菌操作室滅菌：甲醛熏蒸；紫外線滅菌；液體滅菌2．無菌操作：無菌操作室、層流潔凈工作臺和無菌操作柜71GMP藥品生產質量管理規范和管理第71頁4、空氣凈化與潔凈室定義：空氣凈化－除去大氣中粉塵、細菌等各種微粒潔凈室（無塵室或清凈室、凈化車間）－是指將一定空間范圍內之空氣中微粒、細菌等污染物排除，并將室內之溫度、潔凈度、室內壓力、氣流速度與氣流分布、噪音振動及照明、靜電控制在某一需求范圍內，而所給予尤其設計之房間?？刂飘a品所接觸之大氣潔凈度及溫濕度，使生產能在一個良好之環境空間中制備產品。72GMP藥品生產質量管理規范和管理第72頁空氣過濾常識

碰撞攔截原理

空氣中塵埃粒子，或隨氣流作慣性運動，或作無規則運動，或受某種場力作用而移動。當運動中粒子撞到障礙時，粒子與障礙物表面間引力使它粘在障礙物上。73GMP藥品生產質量管理規范和管理第73頁慣性原理大粒子在氣流中作慣性運動。氣流遇障繞行，粒子因慣性偏離氣流方向并撞到障礙物上。粒子越大，慣性越強，撞擊障礙物可能性越大，所以過濾效果越好。74GMP藥品生產質量管理規范和管理第74頁擴散原理小粒子作無規則運動。對無規則運動作數學處理時使用傳質學中“擴散”理論，所以有擴散原理一說。粒子越小，無規則運動越猛烈，撞擊障礙物機會越多，所以過濾效果越好。75GMP藥品生產質量管理規范和管理第75頁效率隨塵粒大小而異過濾器捕集粉塵量與未過濾空氣中粉塵量之比為“過濾效率”。小于0.1μm（微米）粒子主要作擴散運動，粒子越小，效率越高；大于0.5μm（微米）粒子主要作慣性運動，粒子越大，效率越高。在0.1μm與0.5μm之間，效率有一處最低點。76GMP藥品生產質量管理規范和管理第76頁粒徑-效率圖77GMP藥品生產質量管理規范和管理第77頁纖維過濾材料過濾材料功效：現有效地攔截塵埃粒子，又不對氣流形成過大阻力。非織造纖維材料和特制紙張符合這一要求。雜亂交織纖維形成對粒子無數道屏障，纖維間寬敞空間允許氣流順利經過。78GMP藥品生產質量管理規范和管理第78頁阻力纖維使氣流繞行，產生阻力。無數纖維阻力之和就是過濾器阻力。

過濾器阻力隨氣流量增加而提升，經過增大過濾材料面積，能夠降低穿過濾料相對風速，以減小過濾器阻力。79GMP藥品生產質量管理規范和管理第79頁動態性能被捕捉粉塵對氣流產生附加阻力，于是使用中過濾器阻力逐步增加，被捕捉到粉塵形成新障礙物，于是過濾效率略有改進。

被捕捉粉塵大都聚集在過濾材料迎風面上。濾料面積越大，能容納粉塵越多，過濾器壽命越長。80GMP藥品生產質量管理規范和管理第80頁過濾器報廢濾料上積塵越多，阻力越大。當阻力大到設計所不允許程序時，過濾器壽命就到頭了。有時，過大阻力會使過濾器上已捕捉到灰塵飛散，出現這種危險時，過濾器也該報廢。81GMP藥品生產質量管理規范和管理第81頁潔凈度級別粒徑(um)0.10.20.30.55.0135.07.503.001.00NA1035075.030.010.0NA100NA750300100NA1000NANANA10007.010000NANANA1000070.3100000NANANA100000700

美國聯邦標準（USAFederalStandard）209E（1992年）82GMP藥品生產質量管理規范和管理第82頁中國藥品生產潔凈室（區）空氣潔凈度標準

潔凈度級別塵埃最允許數/平方米微生物最大允許數≥0.5um≥5um浮游菌個/立方米沉降菌個/皿.30min100350005110000350,0002,00010031000003,500,00020,0005001030000010,500,00061,800NA1583GMP藥品生產質量管理規范和管理第83頁空氣凈化設備初效過濾器中效過濾器高效過濾器1、按性能分84GMP藥品生產質量管理規范和管理第84頁適用：空調與通風系統預過濾、潔凈室回風過濾、局部高效過濾裝置預過濾，主要用于過濾5μm及以上粒徑塵埃粒子。外框材料有紙質、鋁板、冷板噴塑、鍍鋅板和不銹鋼板等樣式，過濾材料有沒有紡布、化纖、玻璃纖維等，過濾效率35%～95％（計重法）。初效過濾器85GMP藥品生產質量管理規范和管理第85頁中效過濾器用于：中央空調和集中送風系統。它可用于空調系統初級過濾，以保護系統中下一級過濾器和系統本身，在對空氣凈化潔凈度要求不嚴格場所，經中效過濾器處理后空氣可直接送至用戶。邊框有冷板噴塑、鍍鋅板等形式，過濾材料有沒有紡布、玻璃纖維等，過濾粒徑1～5um，過濾效率60～95%（比色法）。86GMP藥品生產質量管理規范和管理第86頁可廣泛用于光學電子、LCD液晶制造，生物醫藥、精密儀器、飲料食品，PCB印刷等行業無塵凈化車間空調末端送風處.高效過濾器效率：99.99％0.3um，高效和超高效過濾器均用于潔凈室末端，以其結構形式可分為有：有隔板高效、無隔板高效、大風量高效,超高效過濾器等。高效空氣過濾器87GMP藥品生產質量管理規范和管理第87頁

初效過濾器中效過濾器高效過濾器88GMP藥品生產質量管理規范和管理第88頁89GMP藥品生產質量管理規范和管理第89頁2、按單元過濾器形式分1、板式空氣過濾器2、鍥式空氣過濾器3、袋式空氣過濾器4、折疊式空氣過濾器90GMP藥品生產質量管理規范和管理第90頁板式空氣過濾器泛用于鋼鐵、電子、化工、汽車、環境保護和電力等行業。是離心壓縮機過濾房最好進氣過濾設備。以及各種空調系統除塵除油粗過濾。該產品過濾材料是由合成玻璃纖維組成。其容塵量大，使用周期長，是初效空氣過濾用優良材料。外框材質：

碳鋼鋁合金不銹鋼

91GMP藥品生產質量管理規范和管理第91頁袋式空氣過濾器92GMP藥品生產質量管理規范和管理第92頁空氣凈化系統和局部凈化設備1、風淋室：人進入潔凈室所必需通道，它能夠降低人進出潔凈室所帶來污染問題。風淋室兩道門電子互鎖，能夠兼起氣閘室作用，預防未被凈化空氣進入潔凈室，經高效過濾器過濾后潔凈氣流由可旋轉噴嘴從各個方向噴射至人身上，有效而快速去除塵埃粒子，去除后塵埃粒子再由初、高效過濾器過濾后重新循環到風淋區域內。93GMP藥品生產質量管理規范和管理第93頁94GMP藥品生產質量管理規范和管理第94頁2、層流潔凈工作臺是適應當代工業技術對工作區潔凈度嚴格要求而設計凈化設備，為用戶需求提供可達100級局部潔凈工作區域。因為其高潔凈度、移動靈活性，而被廣泛用于試驗室、生物醫藥、微電子、精密儀器等領域。層流潔凈工作臺按其結構形式有垂直和水平工作臺兩種，按其用途又可分為普通潔凈工作臺和生物(醫藥)潔凈工作臺。95GMP藥品生產質量管理規范和管理第95頁96GMP藥品生產質量管理規范和管理第96頁97GMP藥品生產質量管理規范和管理第97頁98GMP藥品生產質量管理規范和管理第98頁3、凈化棚一個投資少而凈化級別高，移動比較方便簡易凈化裝置。將潔凈層流罩FFU放置在由專業凈化鋁型材組裝而成框架上。頂部由盲板鋪蓋，密縫嚴密，四面用防靜電簾/防靜電有機玻璃圍縫使棚區內潔凈度到達100-10000級。主要特點：1、模塊化、組裝式結構設計，施工簡便可大大縮短現場施工時間；2、成本低，移動方便。3，適合用于建局部潔凈區域潔凈度提升。99GMP藥品生產質量管理規范和管理第99頁100GMP藥品生產質量管理規范和管理第100頁案例：通風回風管道通風回風管道制作、安裝是安裝工程隊重頭戲普遍問題：無任何保潔條件下室內、或露天、或暫時棚內就地制作，刮風下雨都會影響制作工場環境條件后果：風管受到污染，假如不經檢驗，將其安裝到位，往后車間潔凈度是不可能確保。而且出風口高效過濾器很輕易堵塞，更換周期加緊，費用上升。再調換過濾器，也不處理根本問題，因為內壁是臟必須從運輸→堆放→清洗→消毒→制作→封口，每一個步驟都要嚴格控制。101GMP藥品生產質量管理規范和管理第101頁辦法搭建制作風管專用房：面積依據需要可大可小。分二間，一間15m2緩沖間，一間40m2～60m2制作間。工作次序是將購置鍍鋅鐵皮堆放在室內用塑料布蓋好，啟用時，每張鐵皮用洗滌精、水洗潔凈、擦干后，送進緩沖室，在緩沖室內用廢酒精去污消毒再傳進制作室制作風管，風管按尺寸制作完成后應有廠方現場管理人員驗收合格簽字后〈尺寸、潔凈〉方可用塑料紙封口，然后抬到指定地方存放。在此要說明，風管制作室不可開啟窗門，制作人員必須穿白工作衣，戴白帽子，穿白跑鞋。在風管拼裝室內，地面要輔地毯，這么可確保制作、拼裝風管質量。102GMP藥品生產質量管理規范和管理第102頁五、制藥機械GMP規范對制劑設備要求：（1）設備表面光潔，易清洗，裝有物料設備盡可能密閉，與藥料直接接觸內壁應光滑、平整、防止死角。生產無菌藥品設備及容器，應選取低碳不銹鋼；（2）設備傳動部件要密封良好，預防潤滑油泄漏對藥品、容器、材料產生污染；103GMP藥品生產質量管理規范和管理第103頁（3）對制劑生產過程中會產生粉塵量大設備，要加強防塵和捕塵、吸塵裝置。排放氣體應過濾，預防空氣倒灌；（4）對車間生產用干燥空氣、壓縮空氣、惰性氣體應有凈化裝置；（5）包裝機械要操作簡單，不出差錯，要有功效顯示器；（6）配置配套部件：如照明燈、閥門、電氣開關、變頻器、工作臺等都要選104GMP藥品生產質量管理規范和管理第104頁美國cGMP對設備要求概括為五個方面：1）設備設計、尺寸和定位；2）設備結構；3）設備清潔及維護保養；4）自動化、機械化及電子設備；5）過濾器；設計、選型、組裝調試105GMP藥品生產質量管理規范和管理第105頁六、GMP驗證與認證（GVP）1、GMP驗證發展簡史：起源于20世紀70年代，美國一些制藥廠生產靜脈注射劑受到污染，導至敗血癥出現。（最多感染病例到達400余人）歐洲：1972年在英國有所叫德旺波特醫院制備靜脈注射劑制備靜脈注射液在經消毒后有部分藥液未到達無菌以致造成病人使用后發生死亡。德旺波特事故發生后，組織教授進行了調查，結果認為主要原因在于消毒柜排氣閥已被碎玻璃和紙團所堵塞，結果造成在滅菌時消毒柜內空氣無法順利排出，局部空間達不到預定滅菌溫度。加上溫度計損壞，而且抽樣和檢測方面也存在失誤。此事故發生關健是沒有進行必要過程驗證，成品質量得不到有效確保。106GMP藥品生產質量管理規范和管理第106頁美國GVP發展史1962年之前：藥品抽樣檢驗——“治表”：樣品檢驗結果是判別藥品質量唯一法定依據。樣品按藥典要求檢驗合格，即判合格；反之，則判為不合格。被抽校樣品結果并不都能真實地反應市場上藥品實際質量情況

1962年：GMP立法，“質量確?！备拍钚缕瘘c——假如制藥工廠所采取生產工藝達不到要求要求，不論樣品抽檢是否合格，FDA有權將這么工藝生產出來藥品視作偽劣藥品而不予認可。107GMP藥品生產質量管理規范和管理第107頁美國GVP發展史

低劑量高效片劑如高辛、洋地黃毒貳、潑尼松龍、強松臨床投訴進行跟蹤調查時發覺，有些工廠生產大多數批號藥品混合不均勻即問題出在工藝上。大輸液產品造成傷害及死亡案例進行調查分析中，認為造成產品微生物污染原因是：藥液滅菌標準滅菌值Fo太低，即滅菌不完全，用來冷卻已滅菌產品冷卻水是非無菌，冷卻水中微少物在產品滅菌最終階段冷卻過程中，伴隨冷卻水經過螺旋蓋滲透產品或污染了鋁蓋和膠塞間部位，并在使用前穿刺過程中深入污染了瓶內藥液。立足點是在質量檢驗上，而不是在質量確保上——“工藝驗證應該是我們立足點”

108GMP藥品生產質量管理規范和管理第108頁美國GVP發展史美國FDA于1976年開始強調對滅菌工序驗證。但工藝驗證定義遲至1978年6月才出現于FDA公布《藥品工藝檢驗驗收標準》FDA于1987年5月公布了生產工藝驗證總則指南。從工藝驗證第一個定義及第一個指導性文件出現至今近10年時間109GMP藥品生產質量管理規范和管理第109頁美國GVP發展史WHOGMPl992年版以第五章整篇篇幅說明了對驗證要求。該規范對驗證標準要求是：

-對關鍵生產工藝應該進行前驗證或回顧性驗證；

-采取任何新工藝規程或制備方法時，應證實它們對常規生產適用性，即利用確定物料、設備及所制訂生產工藝能穩定地生產出符合質量標準產品；

-對生產工藝重大改變，包含影響產品質最和／或生產重現性任何設備或物料方面改變，都應驗證。110GMP藥品生產質量管理規范和管理第110頁現今驗證概念應用展現雙向擴展趨勢－擴展-個方向是供貨單位，把驗證概念應用到原料和內包裝材料供貨單位。－擴展另一個方向是產品開發。對一個新藥而言，FDA在新藥申請相關要求中，賦予開發部設計、優選和審定工藝條件即確認工藝能力責任。未經驗證工藝資料不得上報。因為FDA要求，開發部門在工藝驗證中地位和作用正在上升。他們必須在工藝驗證開始以前，提供試驗室小試、中試及放大生產相