抗生素的合理應用演示文稿現在是1頁\一共有138頁\編輯于星期六抗生素的合理應用現在是2頁\一共有138頁\編輯于星期六感染性疾病是危害健康的重要殺手

感染性疾病（infectiousdiseases）是臨床上最常見的一類疾病，也是引起患者死亡的最常見病因之一。WHO1997年報告，感染性疾病死亡的人數占總死亡人數的33.3%

現在是3頁\一共有138頁\編輯于星期六

盡管內、外、婦、兒、五官科、口腔科和眼科等所有的臨床科室均可遇到感染性疾病，但WHO的統計資料顯示，急性下呼吸道和肺部感染是最常見且發生率最高的感染性疾病。因此，呼吸科醫師更有必要掌握抗感染藥物的合理應用。呼吸科醫師必須掌握抗感染藥物的合理應用現在是4頁\一共有138頁\編輯于星期六抗生素細菌人體RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYSIDEEFFECTSPHARMACOKINETICS抗生素、細菌、人體現在是5頁\一共有138頁\編輯于星期六臨床抗生素合理使用的意義如何在恰當的時機，針對合適的患者，使用正確的抗菌藥物，即采取臨床抗生素使用的“３R原則”（RightTime、RightPatients、RightAntibiotic），是關系到能否提高感染治愈率、降低病人死亡率、縮短病程和減少醫療費用的關鍵。現在是6頁\一共有138頁\編輯于星期六抗生素不合理應用的危害降低臨床療效，影響預后

延長就診和住院時間，增加醫藥費用

誘導細菌產酶，誘發耐藥菌株的產生

增加不良反應，引起藥源性疾病,甚至導致死亡現在是7頁\一共有138頁\編輯于星期六抗生素選擇時需考慮的因素藥物感染部位濃度對細菌MIC結果微生物學抗菌機制抗菌譜藥代動力學吸收、分布、代謝、排泄給藥方案藥效學時間/濃度依賴型殺菌劑/抑菌劑組織滲透抗菌時效臨床效果細菌清除患者依從性耐受性耐藥產生現在是8頁\一共有138頁\編輯于星期六抗生素藥效學與藥代動力學關系研究

PK/PD—藥代條件下的藥效

PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2

PD：MIC

PK/PD：AUC/MICCmax/MICT>MIC

現在是9頁\一共有138頁\編輯于星期六抗生素藥效學與藥代動力學關系研究

抗生素PK/PD分類抗生素分類PK/PD參數藥物時間依賴型（短PAE）T>MIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環內酯類、克林霉素、氟胞嘧啶時間依賴型（長PAE）AUC24/MIC鏈陽霉素、四環素、萬古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內酯、甲硝唑、兩性霉素B現在是10頁\一共有138頁\編輯于星期六

第一大類：

時間依賴型殺菌作用特點：當抗生素濃度已在MIC之上，其抗菌活性不再隨濃度增高而加強。在MIC4-5倍時殺菌率即處于飽合,

殺菌范圍主要依賴于接觸時間超過MIC時間是與臨床療效相關的主要參數-LAbx（P、Cef、氨曲、碳烯類），克林和大環

（紅、克）現在是11頁\一共有138頁\編輯于星期六T>MIC模式圖時間（H）抗菌MICT>MIC血藥濃度（mg/L）T>MIC給藥間隔(h)x100%=?藥物濃度－時間曲線T>MIC(h)T>MIC大于給藥間隔的40%，則可達到大于85%的臨床療效現在是12頁\一共有138頁\編輯于星期六時間依賴型抗生素殺菌和弱-中等程度持續效應殺菌和強持續效應

PK/PD參數T﹥MICAUC﹥MIC

抗菌藥物β-內酰胺類阿奇霉素等新一代大環內酯類紅霉素等老一代大環內酯類四環素類伊曲康唑萬古霉素氟康唑注：PK=藥代動力學PD=藥效學

T=時間MIC=最低抑菌濃度

AUC=血藥濃度對時間曲線下總面積中國抗感染化療雜志2003：177現在是13頁\一共有138頁\編輯于星期六

泰能為具有高度活性的廣譜抗菌藥物，它亦為時間依賴型抗菌藥物，由于它的半衰期短（1h），一日用1-2次是收不到預期療效的。而應該是等距離給藥，每6-8小時一次。

青霉素的半衰期僅0.5h，它的消除速度快，以6-8h投藥一次等距離投藥較妥。現在是14頁\一共有138頁\編輯于星期六

長半衰期的時間依賴型抗菌藥物，可以一日一次。

如頭孢曲松半衰期為8h，可以一日一次給藥。

如阿齊霉素半衰期長達35-48h，一日一次，也有人主張可隔日一次。

現在是15頁\一共有138頁\編輯于星期六特點：抗菌活性隨藥物濃度提升而加強。細菌與超過MIC的抗生素接觸，短期內即顯示殺菌作用，并維持一段時間。氨基糖苷類，氟喹諾酮類、制霉菌素、兩性霉素B屬于此型。體內外研究證明Cmax/MIC為10左右為最佳治療參數對革蘭陽性、陰性菌均具有PAE（0.75～7.5hr）。第二大類:

濃度依賴性抗生素現在是16頁\一共有138頁\編輯于星期六現在是17頁\一共有138頁\編輯于星期六低濃度易誘導適應性耐藥高濃度不易選擇耐藥高劑量少次數給藥可避免耐藥如氨基糖苷類應一日一次給藥如氟羅沙星半衰期9-13h，只需每日一次濃度依賴性抗生素特點現在是18頁\一共有138頁\編輯于星期六

注意抗生素后效應（PAE）作用抗生素后效應指當抗生素與細菌短暫接觸后，在一定時間內，細菌仍能受到持續抑制的現象。這是一種非致死性損傷。原因：①抗生素與細菌靶位持續結合（如?-內酰胺類與PBPs的共價鍵結合，氨基糖苷類與細菌核糖體的結合）；②促白細胞效應：抗生素使細菌變形，易被吞噬細胞識別與殺傷。現在是19頁\一共有138頁\編輯于星期六影響PAE的因素（1）1.同一抗生素對不同細菌的PAE值不同。如青霉素G對G+球菌的PAE為1-3h，而對G—桿菌幾乎無PAE或極短（<1h）。現在是20頁\一共有138頁\編輯于星期六影響PAE的因素（2）不同種抗生素對同一細菌的PAE值亦不同。如萬古霉素、氟喹諾酮類、大環內酯類類對G+球菌的PAE較強；如氨基糖苷類、氟喹諾酮類對G—桿菌的PAE比G+球菌較強；亞胺培南對G—桿菌的PAE亦明顯；其余抗生素則弱。現在是21頁\一共有138頁\編輯于星期六

有明顯PAE者，以血藥濃度超過MIC的時間，再加上PAE的時間，而成最佳給藥間隔；無明顯PAE者，保證血藥濃度超過MIC的時間即為給藥間隔。現在是22頁\一共有138頁\編輯于星期六注意藥物的組織滲透性:%tissue/serum61%~40%~20%Peritonealdialysisfluid

94%~40%~30%Muscle

104%77%Inflammatoryblisterfluid

450%11%–17%ELF

70%~10%0%–18%CSF60%~50%–60%7%–13%Bone

Linezolid

Teicoplanin

Vancomycin

Tissue

現在是23頁\一共有138頁\編輯于星期六Concentrationofantimicrobialdrugsinrespiratoryfluidsandtissues(RatioELF/serum%)Ampicillin 3-10Piperacillin 4-15Cefaclor 8-10Cefuroxime 18Cefotaxime 25Ceftazidime 20Cefepime 95-100Imiepenem 70Meropenem

30-40Erythromycin 5Minocin 28-60TMP/SMX>100/13-18Amikin 24Gentamicin 27-40Netilmicin14-20Isepamicin 80Levofloxacin 100Linezolid 450Vancomycin 15現在是24頁\一共有138頁\編輯于星期六臨床不合理用藥表現現在是25頁\一共有138頁\編輯于星期六不合理用藥表現（一）表現一：忽視鑒別診斷對發熱性疾病，僅簡單地按細菌性疾病對待，匆忙啟用抗菌藥物，未能爭取在投藥前采取標本做細菌學檢查，也未能認真鑒別有發熱表現的非感染性疾病和病毒性疾病、寄生蟲病。現在是26頁\一共有138頁\編輯于星期六發熱性疾病病因分析

（2796例，1990-1996）現在是27頁\一共有138頁\編輯于星期六

成人“未明熱”病因分析現在是28頁\一共有138頁\編輯于星期六老年病人發熱性疾病病因分析現在是29頁\一共有138頁\編輯于星期六危害1.誤、漏診了非感染性疾病、病毒性疾病和寄生蟲病，使這些疾病的重要治療被貽誤，影響病人的康復和預后2.增加不必使用抗菌藥物的人數和可以避免抗菌藥物壓力；增加二重感染及不良反應3.臨床經驗的積累被大打折扣，或被扭曲4.增加醫療糾紛現在是30頁\一共有138頁\編輯于星期六

表現二：病原學診斷明顯滯后于臨床實際需要標本送檢率低（8%-20%），重復送檢率更低及時、規范收集標本者尚不普遍檢驗方法偏少先進技術引用不夠，投入不足檢出陽性率低，時效性差臨床醫師善于分析培養結果者尚少現在是31頁\一共有138頁\編輯于星期六血培養的基本要求1.在發熱時采血，一般地講，發熱越高，陽性率越高。2.一次血培養，應該包括3份血樣（至少二份），各份間相距15-30min。3.部分病人要連續采血二天。4.每份血標本，不少于5ml，最好是10ml。5.培養應該包括需氧培養與厭氧培養。現在是32頁\一共有138頁\編輯于星期六痰液培養標本有一定的特殊性篩選痰液的標準鱗狀上皮細胞<10個/低倍視野白細胞>25個/低倍視野或兩者之比為1：2.5經篩選的痰液，連續兩次分離到相同的病原菌有臨床意義痰細菌定量培養：病原菌≥106cfu/ml現在是33頁\一共有138頁\編輯于星期六不同采取標本方法的痰細菌

定量培養標準有些差別痰≥106cfu/ml纖支鏡≥105cfu/ml支氣管肺泡灌洗≥104cfu/ml經防污染標本刷、防污染支氣管肺泡≥103cfu/ml灌洗，有慢阻肺史者現在是34頁\一共有138頁\編輯于星期六危害1.影響了診斷質量與醫療水平的提高（病原學依據缺乏）；2.經驗性治療最終得不到病原學支持，助長了抗菌藥物不合理使用；3.無法進行抗菌藥物治療后的細菌清除率評析；4.無法監測耐藥性情況的變動；5.無法完成必要的臨床微生物學-流行病學調查。現在是35頁\一共有138頁\編輯于星期六

不合理用藥表現（二）

在“選藥”方面的表現

表現之一：慣于選用廣譜抗菌藥物，經驗性治療時如此，病原菌確定之后依然如此。現在是36頁\一共有138頁\編輯于星期六

氨芐西林、阿莫西林、替卡西林-克拉維酸、阿莫西林-克拉維酸、哌拉西林、哌拉西林-他唑巴坦或舒巴坦、第三、四代頭孢菌素、碳青酶烯類及三、四代氟喹諾酮類等。目前應用最多的廣譜抗生素藥現在是37頁\一共有138頁\編輯于星期六應用頭孢吡肟的適應證（供參考）1.產AmpC酶菌所致的院內感染2.部分產ESBL菌所致的院內感染3.中性粒細胞減少伴發熱病人的經驗性治療4.如疑有需氧菌與厭氧菌的混合感染，應與抗厭氧菌藥合并應用注意：不推薦用于社區感染現在是38頁\一共有138頁\編輯于星期六應用亞胺培南的適應證病原未確定前的嚴重感染需氧菌與厭氧菌的混合感染免疫缺陷者的嚴重感染產ESBL菌株的感染注：不宜用于治療中樞神經系統感染現在是39頁\一共有138頁\編輯于星期六替卡西林-克拉維酸的適應證腸桿菌科細菌感染假單胞菌感染（包括腹、盆腔感染）嗜麥芽窄食單胞菌感染現在是40頁\一共有138頁\編輯于星期六

哌拉西林-他唑巴坦的適應證敏感G-桿菌（產?-內酰胺酶者）所致呼吸道、腹、盆腔、尿路、軟組織感染、骨關節感染與敗血癥需氧菌與厭氧菌的混合感染現在是41頁\一共有138頁\編輯于星期六危害1.菌群失調者增加；2.耐藥率普遍上升；3.治療失敗者增多；4.用藥花費增加。現在是42頁\一共有138頁\編輯于星期六

廣譜抗菌藥物的應用原則重癥感染病人，在完成標本采集后，立即啟用某種廣譜抗菌藥物，以覆蓋可能的主要致病菌，早控制病情發展，最大程度地提高療效與拯救成功率。一旦得到微生物檢查結果報告，應調整治療方案，或換藥以強化針對性，或調整劑量與給藥方式以提高療效。即降階梯治療（de–escalationtherapy，2001）。現在是43頁\一共有138頁\編輯于星期六

表現之二忽視特殊感染應用廣譜抗菌藥并不能解決治療問題現在是44頁\一共有138頁\編輯于星期六大環內酯類在抗感染方面獨特優勢用于首選：衣原體、支原體、軍團菌、彎曲菌、幽門螺旋桿菌感染。還可用于弓形蟲感染與非結核分枝桿菌感染。新一代大環內酯類對細菌生物膜有抑制與破壞作用。以克拉霉素、羅紅霉素與阿齊霉素等尤佳現在是45頁\一共有138頁\編輯于星期六

磺胺類藥物的治療地位嗜麥芽窄食單胞菌感染

卡氏肺孢子菌感染布魯菌屬感染弧菌屬感染卡他莫拉菌感染李斯忒菌感染親水氣單胞菌感染沙門菌感染志賀菌感染百日咳菌感染A型溶血性鏈球菌感染流腦黃桿菌屬感染小腸耶爾森菌感染現在是46頁\一共有138頁\編輯于星期六表現之三：對特殊抗菌藥物未采用

“重點保護”或適當控制的措施萬古霉素與替考拉寧

是治療耐甲氧西林金葡菌感染與腸球菌感染的最后一張王牌。近年由于不合理應用，盡管耐萬古霉素尚少，但對萬古霉素處于“中介”狀態者已有明顯上升。上述兩藥不主張用于經驗性治療，更不主張用于預防感染。現在是47頁\一共有138頁\編輯于星期六利福平

對多種病原菌有殺滅作用，包括G+球菌與桿菌，G-球菌、桿菌以及衣原體、分支桿菌等均有抗菌活性由于病原菌對它極易產生耐藥性，故主要用于治療結核病，或與相關藥物聯用治療某些其他感染不主張單用治療非結核桿菌感染現在是48頁\一共有138頁\編輯于星期六

甲硝唑與替硝唑

對厭氧菌有強大的殺菌作用。近年使用頻率上升，亦有不合理應用現象。一是很少有病原學支持，二是與其他抗厭氧菌藥聯合應用，如泰能、克林霉素等。現在是49頁\一共有138頁\編輯于星期六表現之四：未注意抗菌活性的差別

在同一類中，先選用活性強的，治療失敗后卻換用活性弱的；或喜用活性弱的，而不優先選用抗菌活性強的。如磷霉素與?-內酰胺類抗菌藥物均為作用于細菌細胞壁的廣譜抗菌藥。但前者的抗菌活性弱，只適用于輕、中度感染；若治療較重感染，須與氨基糖苷類合用（有協同作用），適用于金葡菌（包括MRSA）與銅綠假單胞菌所致感染現在是50頁\一共有138頁\編輯于星期六對青霉素敏感的葡萄球菌，青霉素的抗菌活性仍比耐酶青霉素強。如氨芐西林對青霉素敏感的金葡菌抗菌活性遜于青霉素。一代頭孢抗菌活性：頭孢唑林>頭孢氨芐>頭孢拉定>頭孢羥氨芐。可是目前應用頭孢唑林者尚較少。現在是51頁\一共有138頁\編輯于星期六大環內酯類對多數G+球菌的抗菌活性較強，而對腸球菌的抗菌活性較弱。阿齊霉素對流感桿菌的抗菌活性比紅霉素強4倍以上。現在是52頁\一共有138頁\編輯于星期六表現之五：未依藥敏結果選藥藥敏結果是選藥的重要依據，盡管藥敏與臨床療效之間的一致率僅是70%∽80%。如已檢出病原菌，所選藥物為敏感者可繼續應用，也可選擇針對性較強的窄譜抗菌藥；如已奏效可酌情減量，或改用口服；如臨床未奏效，則依藥敏結果換藥。現在是53頁\一共有138頁\編輯于星期六藥敏試驗結果的解釋敏感：常規劑量其平均血藥濃度已超過MIC5倍以上中介：使用較大劑量后，其平均血藥濃度相當于或略高于MIC耐藥：使用大劑量后，其平均血藥濃度仍達不到抑殺該菌所需的MIC現在是54頁\一共有138頁\編輯于星期六

如遇多種藥物均敏感怎么選藥盡可能選：1.抗菌譜窄的2.感染局部濃度高的3.治療方案易于執行的4.不良反應少的5.利于遏制耐藥性產生的6.價格合理的7.藥供充足的現在是55頁\一共有138頁\編輯于星期六常見不合理選藥表現1.繼續用已證實耐藥的抗菌藥2.未能及時換上最合適的敏感抗菌藥，注意藥代學特點、不良反應不夠等3.誤換可能誘導耐藥性的藥物如已證實為產ESBLS菌株，卻用頭孢他定或頭孢吡肟現在是56頁\一共有138頁\編輯于星期六

如檢出多重耐藥株，應選用適當藥物聯合應用，劑量要足，并盡量避開用常用抗菌藥物。現在是57頁\一共有138頁\編輯于星期六

不合理用藥表現（三）

“治療方案”不合理現在是58頁\一共有138頁\編輯于星期六表現之一給藥途徑不盡合理選擇合適的給藥途徑，是關系到治療效果的重要措施之一。一些藥物既有口服制劑，又有注射劑。如頭孢呋辛、頭孢拉定、SMZ-TMP、甲硝唑、替硝唑、磷霉素，氟喹諾酮類、克林霉素，部分大環內酯類等。輕、中度感染：口服或肌注病情較重者：應采用“序貫治療”。即先用注射劑，后用口服劑，現在是59頁\一共有138頁\編輯于星期六

提倡藥物口服，必須注意幾點抗菌藥物必須在溶解狀態下才可能吸收；對不吸收或吸收極少的抗菌藥物，只用于腸道術前準備（如氨基糖苷類的口服制劑）或某些腸道感染（咪康唑、萬古霉素）的治療；如用于治療嚴重感染，仍宜靜脈給藥。現在是60頁\一共有138頁\編輯于星期六對口服吸收良好的抗菌藥物

要注意藥物之間的相互作用多西環素與含二價、三價陽離子口服藥（鋁、鈣、鎂、鉍、鐵）等，使多西環素與其螯合，或使服藥者胃內pH增加而吸收減少，血藥濃度降低抗菌作用減弱；氟喹諾酮類亦有類似情況。現在是61頁\一共有138頁\編輯于星期六相反，某些口服藥與抗菌藥物合用卻可使后者吸收增加。如環丙沙星、洛美沙星、諾氟沙星或氧氟沙星與西咪替丁合用，使其濃度增加。如利福平與克拉霉素合用，利福平的血藥濃度上升。現在是62頁\一共有138頁\編輯于星期六

關于口服抗菌藥物與食物（一）與進餐無關的抗菌藥物1.?-內酰胺類：阿莫西林頭孢氨芐頭孢克洛2.萘啶酸環丙沙星依諾沙星諾氟沙星現在是63頁\一共有138頁\編輯于星期六（二）宜在餐前0.5-1.0h服用者1.青霉素V氨芐西林氟唑西林氟氯西林2.阿奇霉素紅霉素羅紅霉素3.氯霉素四環素4.利福平5.拉米夫定現在是64頁\一共有138頁\編輯于星期六（三）宜在進餐中或餐后服用

阿莫西林/克拉維酸頭孢泊肟多西環素、米諾環素夫西地酸（褐霉素）

SDSMZ-TMP、呋喃妥因甲硝唑、替硝唑氟胞嘧啶、伊曲康唑、酮康唑金剛烷胺、沙奎那韋現在是65頁\一共有138頁\編輯于星期六

配完后必須立即輸用的藥物

阿莫西林（溶解后放置致敏物質增多）

亞胺培南異煙肼青霉素G如在30℃放置24h，其效價下降56%，而青霉烯酸增加200倍現在是66頁\一共有138頁\編輯于星期六

靜脈給藥時注意事項是否需要進一步稀釋？可配伍的液體是多少？最高濃度是多少？靜注？靜滴？最佳注射速度是多少？有無其他注意事項？是否需要“復配”？現在是67頁\一共有138頁\編輯于星期六只能用生理鹽水稀釋者氨芐西林（在弱酸性溶液中分解加速）夫西地酸磺胺嘧啶（pH為9.6～10.5）不能用生理鹽水稀釋者兩性霉素B（產生沉淀）現在是68頁\一共有138頁\編輯于星期六不宜用注射用水

阿米卡星只能用注射用水

異煙肼不宜用5%葡萄糖液稀釋者

萬古霉素現在是69頁\一共有138頁\編輯于星期六靜脈輸液時的最高濃度（1）⑴0.1mg/ml—兩性霉素B⑵0.2mg/ml—米諾環素⑶1mg/ml—慶大霉素⑷2mg/ml—環丙沙星、氟康唑⑸2.5mg/ml—阿米卡星（0.4g：160ml)⑹3mg/ml—奈替米星現在是70頁\一共有138頁\編輯于星期六

總之，靜脈途徑給藥時，在藥種選擇好之后，注意其配制溶劑、濃度、給藥途徑與速度，是關系到抗菌效果的重要條件。現在是71頁\一共有138頁\編輯于星期六

表現之二：劑量過大或過小

每一抗菌藥物的使用劑量，除藥物本身的特點外，應視感染部位、藥敏狀況與肝腎功能等而有所調整。劑量可按每日每公斤體重或每平方米體表面積計算。可是，劑量過大或過小均常發現。現在是72頁\一共有138頁\編輯于星期六據某院調查100次成人應用阿莫西林-克拉維酸的日用量，結果是：每日1.2g20%2.4g60%3.6g20%(以上均以靜滴給藥）評價：日用量應在3.6g～7.2g之間，此組調查說明用量偏小者較多現在是73頁\一共有138頁\編輯于星期六據某院187次應用劑量調查：

藥物為頭孢哌酮-舒巴坦每日用量2g者占32.7%3g者占3.2%4-6g者占63.6%9g者占0.5%評價：成人每日用量應在4-8g之間，約三分之一偏少現在是74頁\一共有138頁\編輯于星期六另一調查顯示，56例次克林霉素

日用量（成人）分別為：

1.2g18%(10人）

2.4g82%(46人）評價日用量應在0.6～1.8g之間，此組部分病人用量偏大。現在是75頁\一共有138頁\編輯于星期六

氨基糖苷類處理嚴重感染者，無論其腎功能是否正常，均應給予首次沖擊量

首次沖擊量（mg/kg）維持量（mg/kg）慶大霉素1.5-2.01.0-1.7q8h阿米卡星5-7.57.5q12h奈替米星1.3-3.251-2q8h

引自國家藥典委員會編《臨床用藥須知》（2000）現在是76頁\一共有138頁\編輯于星期六

可能的危害劑量過大，血藥濃度過高，可引起毒性反應；劑量不足，血藥濃度過低，難以產生療效，易誘發耐藥性。現在是77頁\一共有138頁\編輯于星期六表現之三：給藥間隔不合理（1）1.各藥的半衰期多長？2.所用抗菌藥物是“濃度依賴型”，還是“時間依賴型”？現在是78頁\一共有138頁\編輯于星期六

表現之三：給藥間隔不合理（2）3.所用抗菌藥物對所針對的病原菌的PAE有什么特征？4.所用藥物劑量的最高血濃度、組織藥物濃度和感染部位濃度是多少？是否已超過MIC？能否達到治療目的？5.病人的腎功能狀況等如何？現在是79頁\一共有138頁\編輯于星期六

半衰期是安排給藥方案(包括給藥間隔)的重要參數。通常在一次給藥經過3.32個半衰期，體內剩余僅10%；如經過6.64個半衰期，則僅剩余1%。但是，在單位時間內，血藥濃度水平越高，即消除的藥量越多。現在是80頁\一共有138頁\編輯于星期六注意腎功能對半衰期的影響鏈霉素的半衰期為2.4～2.7h，腎功能衰竭時可達50~110h；環丙沙星的半衰期為4h左右，腎功能減退時稍延長（6h）。現在是81頁\一共有138頁\編輯于星期六

有明顯PAE者:

最佳給藥間隔=血藥濃度>MIC的時間+PAE的時間無明顯PAE者:

給藥間隔=血藥濃度>MIC的時間現在是82頁\一共有138頁\編輯于星期六

短半衰期抗菌藥物（t1/2﹤1∽2h之間）一日給藥一次,無論劑量多大，都是不合理的，如青霉素的半衰期僅0.5h，它的消除速度快，以6-8h投藥一次等距離投藥較妥。現在是83頁\一共有138頁\編輯于星期六

對時間依賴型抗菌藥物，白天多次給藥，黑夜則12h不給藥，也是不合理的。因為不能有效維持MIC，影響抗感染效果。現在是84頁\一共有138頁\編輯于星期六

長半衰期的時間依賴型抗菌藥物，可以一日一次。如頭孢曲松半衰期為8h，可以一日一次給藥。在門診病人中，能顯示其優越性。現在是85頁\一共有138頁\編輯于星期六

濃度依賴型抗菌藥物，其抗菌活性在一定劑量范圍內隨濃度增加而增加，如病情并不十分重，可以一日一次。如鏈霉素（半衰期僅2-3h）治療肺結核，通常為一日一次。現在是86頁\一共有138頁\編輯于星期六

半衰期長的濃度依賴型抗菌藥物，只需一日一次。如氟羅沙星半衰期9-13h，只需每日一次；阿齊霉素半衰期長達35-48h，一日一次，也有人主張可隔日一次。現在是87頁\一共有138頁\編輯于星期六

表現之四：療程過短或過長凡用藥一二次或1-2日，即被停用或換用，大多屬于不合理用藥。原因多樣：①診斷改變；②藥物供應中斷；③上級醫師不同意下級醫師用藥；④發生嚴重不良反應（如過敏性反應）。現在是88頁\一共有138頁\編輯于星期六

用藥15日以上的原因1.病情需要：如結核病、感染性心內膜炎、慢性骨髓炎、前列腺炎；2.判明是否痊愈遇到困難，擔心復發；3.醫生無計劃一直用到出院。一般說，用藥15d以上而療效不好，應尋找原因。現在是89頁\一共有138頁\編輯于星期六表現之五：聯合用藥過多

與聯用不恰當使用適應證失控，導致聯合用藥率過高聯合方式雜亂，甚至同一種病一人一式，已出現“失大于得”的局面現在是90頁\一共有138頁\編輯于星期六

聯合用藥的目的1.擴大抗菌譜，并希望產生協同或相加作用，以提高療效，用于控制嚴重感染；2.希望減少某些耐藥菌株（如結核菌）；3.減少抗菌藥物不良反應（通過減少單個抗生素的劑量）。現在是91頁\一共有138頁\編輯于星期六某綜合醫院（非手術科室）2001年資料單用67.7%聯用32.3%

二聯22.0%

三聯7.6%

四聯以上2.7%現在是92頁\一共有138頁\編輯于星期六某三甲醫院圍術期聯合用藥率（手術科室）（n=1009）術前單用61.3%聯用38.7%術后單用50.6%聯用49.4包括二聯39.9%

三聯6.5%

四聯以上3.0%現在是93頁\一共有138頁\編輯于星期六

聯用后出現拮抗作用（1）⊙如克林霉素+紅霉素（兩藥的作用靶位相同，均為核糖體50S亞單位）⊙快效抑菌劑與繁殖期殺菌劑聯用應盡量避免，前者如大環內酯類，后者如?-內酰胺類現在是94頁\一共有138頁\編輯于星期六聯用后出現拮抗作用（2）⊙利福平與甲氧芐啶（TMP）合用，使前者清除明顯增加和半衰期縮短⊙呋喃妥因與喹諾酮類合用，對變形桿菌、克雷伯菌出現拮抗作用。⊙哌拉西林與頭孢西丁并用，對銅綠假單胞菌等可能出現拮抗作用。現在是95頁\一共有138頁\編輯于星期六常見耐藥菌感染的治療現狀現在是96頁\一共有138頁\編輯于星期六當前院內感染面臨的耐藥菌G+球菌MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）MRCNS（耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌）VRE（耐萬古霉素腸球菌）現在是97頁\一共有138頁\編輯于星期六當前院內感染面臨的耐藥菌G-桿菌腸桿菌科：ESBL（超廣譜-內酰胺酶）肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌等AmpC（染色體介導I型-內酰胺酶）陰溝腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌等非發酵菌屬（多重耐藥）銅綠假單胞菌、不動桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌現在是98頁\一共有138頁\編輯于星期六第第

三三

代頭孢菌素代頭孢菌素過度使用后過度使用后的的選擇作用選擇作用G-G-G+G+產產

ESBLESBL

的的大腸桿菌，肺炎克雷大腸桿菌，肺炎克雷伯菌伯菌

等等高產高產

AMPCAMPC

酶酶的的腸桿菌屬菌，枸櫞腸桿菌屬菌，枸櫞酸菌，沙雷氏菌等酸菌，沙雷氏菌等MRSAMRSA，，VREVRE，，PRPPRSP對第三代，及第對第三代，及第四代頭孢菌素等四代頭孢菌素等耐藥耐藥對第三代頭孢菌素及對第三代頭孢菌素及酶抑制劑復合制劑酶抑制劑復合制劑耐藥耐藥碳青霉烯類抗生素碳青霉烯類抗生素

碳青霉烯類抗生素，碳青霉烯類抗生素，第四代頭孢菌素第四代頭孢菌素

萬古霉素萬古霉素現在是99頁\一共有138頁\編輯于星期六細菌耐藥的主要機制滅活酶產生靶點改變孔蛋白改變主動外排其他機制…現在是100頁\一共有138頁\編輯于星期六現在是101頁\一共有138頁\編輯于星期六外排泵作用:假單胞菌耐藥機制之一AdaptedwithpermissionfromLivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.亞胺培南和美羅培南在此進入美羅培南被外排泵排出，而亞胺培南未被排出外排泵排出通道(OprM)外膜外周胞質連接體脂蛋白(MexA)細胞質膜外排泵(MexB)膜孔蛋白現在是102頁\一共有138頁\編輯于星期六細胞外膜、細胞壁細胞膜OprD2蛋白通道異常導致膜通透性減低：綠膿、肺克的細菌外膜存在蛋白質構成的對不同藥物的特異性通道。通道缺失或低表達會導致膜通透性減低。現在是103頁\一共有138頁\編輯于星期六

靶位蛋白的改變

細菌可改變抗生素與核糖體的結合部位而導致大環內酯類、林可霉素類與氨基苷類等抗菌藥物不能與其作用靶位結合、或阻斷抗菌藥抑制細菌合成蛋白質的能力耐藥金葡、耐藥表葡、耐藥肺炎鏈球菌PBPs結構改變，并與-內酰胺藥物親合性下降

MRSA:PBP2a現在是104頁\一共有138頁\編輯于星期六內酰胺酶---最主要的滅活酶是微生物所產生破壞青霉素類、頭孢菌素類等活性的物質，包括所有β-內酰胺酶，如廣譜β-內酰胺酶、AmpC酶、超廣譜β-內酰胺酶，金屬β-內酰胺酶等，目前已發現300多種。細菌產生內酰胺酶是細菌對內酰胺類抗生素耐藥的最主要和常見的耐藥機制現在是105頁\一共有138頁\編輯于星期六廣譜內酰胺酶廣譜酶(TEM-1，TEM-2，SHV-1)主要滅活青霉素和一、二代頭孢，對三代頭孢菌素無水解作用現在是106頁\一共有138頁\編輯于星期六超廣譜內酰胺酶(ESBLs)主要由克雷伯菌和大腸埃希菌產生部分由粘質沙雷菌、弗勞地枸櫞酸菌、陰溝腸桿菌銅綠假單胞菌產生經質粒介導，由普通的內酰胺酶基因(TEM-1、TEM-2、SHV-1)突變而來，能水解-內酰胺抗生素臨床對內酰胺類耐藥，呈多重耐藥對碳青霉烯類和頭霉烯類敏感，對酶抑制劑敏感現在是107頁\一共有138頁\編輯于星期六ESBLs的靶抗生素頭孢泊肟(cefpodoxime)(CPD)頭孢他啶(ceftazidime)(CAZ)頭孢噻肟(cefotaxime)(CTX)頭孢曲松(ceftriaxone)(CRO)氨曲南(aztreonam)(ATM)現在是108頁\一共有138頁\編輯于星期六產ESBLS的可能原因

1.與應用三代頭孢菌素過多有關（尤其是頭孢他啶，還有頭孢曲松、噻肟）2.與病人免疫功能有關中性粒細胞減少者（尤其是兒童）腫瘤病人（放、化療）慢性病病人住院較久者長期預防性用藥者現在是109頁\一共有138頁\編輯于星期六ESBLs的辯認:耐藥性特點腸桿菌科細菌尤其大腸,克雷伯菌對一個或多個三代頭孢敏感性下降常伴有氨基甙,喹諾酮協同耐藥頭孢呋新耐藥酶抑制劑,頭孢西丁部分有效亞胺培南敏感臨床治療效果不好現在是110頁\一共有138頁\編輯于星期六ESBLs的治療對策(1)(1) 三代頭孢菌素：CTX和CAZ耐藥率高四代頭孢菌素：耐藥率不很高，對部分ESBLs穩定(3)頭霉素有效，但MIC90值為≥256g/ml，耐藥率為16%，可能是由于細菌外膜孔蛋白的缺失造成的(4)

泰能是目前對產ESBLs細菌最有效的內酰胺抗菌藥物現在是111頁\一共有138頁\編輯于星期六ESBLs的治療對策(2)(5)含酶抑制劑的復合制劑：耐藥率較低，但中敏率較高，分別為22%和28%，可能是細菌同時產生一定量的TEM-1和SHV-1而造成對復合制劑耐藥程度的增加。在用復合制劑治療時需適當增加劑量現在是112頁\一共有138頁\編輯于星期六ESBL(＋)菌株的治療建議使用復合藥：頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/三唑巴坦嚴重感染:美羅培南，亞胺培南三代頭孢菌素、頭霉素類、阿米卡星和環丙不適于產ESBLs菌株感染的治療，尤其是環丙，除非藥敏證明是敏感的現在是113頁\一共有138頁\編輯于星期六AmpC酶及耐藥特點(1)AmpC酶由ampC基因編碼產生(2)ampC基因表達同時受ampD，ampR，ampG等多種基因調控，是頭孢菌素酶的代表酶(3)屬于染色體Bush1型酶或AmblerC類酶現在是114頁\一共有138頁\編輯于星期六AmpC酶及耐藥特點AmpC酶水解以下抗生素：青霉素類 耐藥頭霉素類 耐藥1,2,3代頭孢菌素類 耐藥 單環類 耐藥加酶抑制劑復合藥耐藥可分為誘導型，結構型和質粒型。現在是115頁\一共有138頁\編輯于星期六

腸桿菌屬沙雷菌屬枸櫞酸菌屬治療建議產誘導型AmpC酶：

頭孢吡肟,頭孢哌酮/舒巴坦，哌拉/他唑巴坦,

頭孢他啶,碳青酶烯類,氟喹諾酮類產結構型AmpC酶：

頭孢吡肟，碳青酶烯類，氟喹諾酮類產ESBL：

碳青霉烯類，哌酮/舒巴坦,哌拉/他唑巴坦,

頭孢吡肟，氟喹諾酮產SSBL：

碳青酶烯類，頭孢吡肟，氟喹諾酮類或聯合阿米卡星現在是116頁\一共有138頁\編輯于星期六

耐藥株葡萄球菌感染

藥物的選擇取決于——耐藥特征：對甲氧西林敏感抑或耐藥——感染程度與發生背景——感染部位目前很少首選青霉素G，除非已證實為不產酶株所致現在是117頁\一共有138頁\編輯于星期六

對甲氧西林敏感株通常單用耐酶青霉素：主要是雙氯西林、氯唑西林或苯唑西林較重者，并用慶大霉素或阿米卡星等，也可合并應用萬古霉素、利福平等備選用藥：頭孢唑林克林霉素大環內酯類磷霉素環丙沙星現在是118頁\一共有138頁\編輯于星期六

耐甲氧西林者最有效藥物是糖肽類，如萬古、去甲萬古以及替考拉寧等如嚴重感染（敗血癥、心內膜炎），聯用利福平，優點：它能穿透葡萄球菌形成的生物膜，加之滲透性好，可提高其殺菌活性；聯用磷霉素（它干擾細菌細胞壁合成第一步，萬古為干擾其第二步）或阿米卡星現在是119頁\一共有138頁\編輯于星期六

腸球菌感染（1）

敏感株：青霉素、氨芐西林或氨芐西林-舒巴坦，聯用氨基糖苷類；頭孢硫咪、頭孢匹羅，可與氨基糖苷類聯用。現在是120頁\一共有138頁\編輯于星期六

腸球菌感染（2）

如無效，可能為耐氨基糖苷類株可選用：環丙沙星+氨芐西林萬古霉素+利福平亞胺培南+青霉素（延長PAE）依藥敏結果選用大環內酯類現在是121頁\一共有138頁\編輯于星期六

腸球菌感染（3）耐萬古霉素株（有多種基因決定）：替考拉寧（單用）或與亞胺培南聯用，或鏈陽霉素（streptogramin）多重耐藥株亦可用鏈陽霉素現在是1