第四十四章人工合成抗菌藥教學要求掌握：掌握喹諾酮類藥物的抗菌譜、抗菌作用機制和耐藥機制；掌握常用喹諾酮類藥物的臨床應用及不良反應；掌握常用磺胺類藥物的臨床應用及不良反應。熟悉：熟悉喹諾酮類抗菌藥的構效關系；熟悉磺胺類藥物的化學結構和分類特點。了解：了解人工合成抗菌藥的基本結構特點和發展分代。一、喹諾酮類藥物1、定義：指含有4-喹諾酮（或稱為吡酮酸）類母核的合成抗菌藥物。2、構效關系：喹諾酮類是以4-喹諾酮（或稱為吡酮酸）為基本結構的人工合成藥物，N1、C5、C6、C7、C8引入不同基團可形成不同藥物。一、喹諾酮類藥物3、體內過程：吸收口服吸收好、血藥濃度相對較高。喹諾酮類可螯合二價、三價金屬陽離子，如Ca2+、Mg2+、Al3+

、Zn2+等，因而不能與含有這些離子的食品和藥物同服。分布半衰期較長，血漿蛋白結合率低，體內分布廣。代謝與排泄經肝臟代謝，由腎臟排泄。一、喹諾酮類藥物4、抗菌機制：抑制細菌DNA回旋酶作用，阻礙DNA復制導致細菌死亡。（一般治療濃度的喹諾酮對人體細胞此酶影響小，不影響人體細胞生長代謝。）5、耐藥性：以金葡菌、表葡、肺炎球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌多見。6、耐藥機制：基因突變導致的結合位點改變，親和力下降。細菌外膜脂多糖和外膜蛋白變異，對藥物攝取量減少。增加主動外排。抗菌機制：抑制細菌DNA復制導致細菌死亡。G-：抑制DNA回旋酶G+：抑制拓撲異構酶Ⅳ一、喹諾酮類藥物特點：①抗菌譜廣；②抗菌活性強；③有明顯的抗菌后效應；④口服吸收好；⑤與其他抗菌藥無交叉耐藥。分類代表藥特點與應用第一代萘啶酸抗菌譜窄，對G-菌有效。口服吸收差，血藥濃度低，不良反應多。第二代吡哌酸抗菌譜窄，僅對G-菌有效，對銅綠假單胞菌活性較低，口服易吸收，但血藥濃度低，尿中濃度高，可用于泌尿道和消化道感染。第三代諾氟沙星氧氟沙星環丙沙星①G-菌：大腸桿菌、變形桿菌、傷寒桿菌、沙門菌屬、志賀菌屬的部分

菌株等，對銅綠假單胞菌也有效；②G+菌：金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、腸球菌等；③衣原體、支原體、軍團菌及結核桿菌。第四代莫西沙星吉米沙星加替沙星在第三代的基礎上，抗菌譜進一步擴大，對部分厭氧菌、G+菌和銅綠假單胞菌的抗菌活性明顯提高，并具有明顯抗菌作用后效應。一、喹諾酮類藥物一、喹諾酮類藥物【臨床應用】目前臨床主要應用抗菌活性強、毒性低的第三代產品。

1、泌尿生殖系統感染：如泌尿道感染、急慢性細菌性前列腺炎、淋球菌性尿道炎或宮頸炎等，選用環丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星。環丙沙星是抗銅綠假單胞菌性尿道炎的首選藥。

2、呼吸系統感染：如肺炎鏈球菌感染、支原體肺炎、衣原體肺炎等。3、腸道感染與傷寒：如細菌性腸炎、菌痢、傷寒、副傷寒等。骨和關節感染、皮膚和軟組織感染、外科感染及耳鼻喉科感染亦有效。一、喹諾酮類藥物1、胃腸道反應。2、中樞神經系統毒性：表現為頭昏、頭痛、失眠、眩暈及情緒不安

等，以失眠最多見；發生機制抑制GABA受體結合，激動NMDA受體，精神病人或癲癇者不宜用。3、光敏反應：紫外線照射下，藥物氧化，引起皮膚炎癥，因此用藥期間避免陽光直射。4、心臟毒性：罕見但后果嚴重。5、軟骨損害：臨床發現兒童用藥后可出現關節疼痛和水腫。6、其他：少數患者有跟腱炎、肝毒性、過敏反應等。【不良反應】一、喹諾酮類藥物①兒童、孕婦、哺乳婦女、精神病或癲癇病史者不宜使用。(因脂溶性高，易透入血腦屏障，阻止GABA與R結合)。②與含鈣、鎂、鋁等金屬離子藥物和抗酸藥合用會減少其從腸道吸收，應避免同服。③與茶堿或非甾體類抗炎鎮痛藥同用，可增加中樞的毒性反應。④不宜與Ia類及III類抗心律失常藥和延長心臟QT間期的藥物合用。⑤避光保存，用藥期間避免日照。【禁忌癥及藥物相互作用】一、喹諾酮類藥物常用的喹諾酮類藥物諾氟沙星

第一個氟喹諾酮類藥物，對大多數革蘭陰性桿菌有效。臨床主要用于胃腸道和泌尿道敏感菌感染，效果良好；治療皮膚和眼部的感染，療效一般。一、喹諾酮類藥物常用的喹諾酮類藥物環丙沙星

對G-的體外抗菌活性高于目前臨床應用的多數氟喹諾酮類藥物；但多數厭氧菌對環丙沙星不敏感；對某些耐氨基糖苷類及第三代頭孢菌素類的耐藥菌株仍有抗菌活性。主要用于治療敏感菌引起的泌尿道、胃腸道、呼吸道、骨關節及皮膚軟組織等感染。對于必須使用喹諾酮類藥物的感染患兒，國外多采用環丙沙星治療。老年人和運動員慎用。一、喹諾酮類藥物常用的喹諾酮類藥物氧氟沙星抗菌譜廣，保留環丙沙星的抗菌特點和良好的抗耐藥菌特性，另外對結核分枝桿菌、沙眼衣原體和部分厭氧菌有效。主要用于敏感菌所致的泌尿道、呼吸道、皮膚軟組織及盆腔感染。因有較好的抗結核桿菌活性，是治療結核病的二線藥物，與其他抗結核藥合用時呈相加作用。

老年人慎用。一、喹諾酮類藥物常用的喹諾酮類藥物左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋體，抗菌活性是氧氟沙星2倍。對葡萄球菌、厭氧菌、鏈球菌等的抗菌活性明顯強于環丙沙星。對臨床常見的G＋、G-致病菌、支原體、衣原體及軍團菌都有較強的殺滅作用，用于急慢性感染和難治性感染。不良反應相對少。洛美沙星、氟羅沙星、司帕沙星、莫西沙星、加替沙星、加雷沙星?；前奉愃幬锏陌l現DomagkGerhard染料百浪多息磺胺類藥物的發現磺胺藥的基本化學結構是對氨基苯磺酰胺1939年諾貝爾生理學和醫學獎二、磺胺類抗菌藥1、分類：全身性感染的腸道易吸收類：磺胺甲惡唑(SMZ)和磺胺嘧啶(SD)腸道感染的腸道難吸收類：柳氮磺吡啶（SASP）外用2、特點：廣譜，性質穩定，可口服；化學合成，易生產，價廉；對流腦、鼠疫有顯著療效；與TMP（甲氧芐啶）合用由抑菌變為殺菌。二、磺胺類抗菌藥【構效關系】

磺胺藥的基本化學結構是對氨基苯磺酰胺SO2NHR1

R2HN1.對位游離氨基是抗菌活性必需基團；2.R1上的一個氫原子被不同的基團取代，則抗菌作用增強；3.R2上的一個氫原子被酰胺化，則抗菌作用消失。二、磺胺類抗菌藥用于全身性感染的磺胺藥口服迅速完全，可通過胎盤；SD易通過血腦屏障，適用于治療流行性腦脊髓膜炎。用于腸道感染的磺胺藥口服不易吸收，經水解后釋放出游離氨基后具有抗菌活性。主要在肝臟代謝，游離氨基被乙?；笫タ咕钚?。主要以原形和其代謝產物經腎臟排泄。【體內過程】

①G+菌較敏感：溶血性鏈球菌、肺炎球菌；②G-菌敏感：腦膜炎球菌、痢疾桿菌、鼠疫桿菌、流感桿菌、大腸

桿菌、變形桿菌；③對沙眼衣原體、放線菌、弓形體、瘧原蟲也有抑制作用；④磺胺甲惡唑對傷寒桿菌有效；⑤磺胺嘧啶銀尚局部應用抗綠膿桿菌感染；

！對病毒、立克次體、支原體、螺旋體無效?！舅幚碜饔谩繌V譜抑菌藥二、磺胺類抗菌藥磺胺類藥通過干擾細菌葉酸代謝而抑制細菌生長繁殖。通過抑制二氫葉酸合成酶實現。

磺胺類——與對氨基苯甲酸（PABA）結構相似，可與PABA競爭二氫葉酸合成酶，阻止細菌二氫葉酸的合成，使RNA和DNA合成受阻，最終抑制細菌生長繁殖。抑制二氫葉酸合成酶抑制二氫葉酸還原酶二、磺胺類抗菌藥【抗菌機制】二、磺胺類抗菌藥細菌對磺胺類的耐藥性可通過質粒轉移或染色體隨機突變產生，其耐藥性的主要機制為：①某些抗藥菌株的二氫葉酸合成酶對磺胺類的親和力降低。②某些抗藥菌株對磺胺通透性降低。③被大量產生的天然底物PABA所抵消?！灸退幮浴慷?、磺胺類抗菌藥1.全身感染：泌尿系統感染選用SMZ或含TMP的復方制劑；流腦首選SD；2.腸道感染：SASP治療潰瘍性結腸炎。3.局部感染：SD-Ag外用于皮膚粘膜綠膿桿菌、大腸桿菌感染?！九R床應用】二、磺胺類抗菌藥（1）問病人是否有過敏史（2）一出現即停藥，并用腎上腺素或糖皮質激素治療1.泌尿系統：引起結晶尿、血尿、管型尿，以SD常見，SMZ大量久用會出現。2.過敏反應：局部用藥易發生，磺胺類之間有交叉過敏反應，皮疹→剝脫性皮炎。用藥前需詢問過敏史。預防措施：（1）多飲水（2）服用等量的NaHCO33.血液系統反應：抑制骨髓造血，出現急性溶血性貧血、粒細胞減少、再障及血小板減少癥。4.神經系統反應：中樞抑制，頭暈、頭痛、失眠等。駕駛員、高空作業者忌用。5.其他：胃腸道反應，肝損害，不宜用于新生兒、2歲以下的嬰兒及臨產前的孕婦?！静涣挤磻慷⒒前奉惪咕幩幬锓诸悾ㄒ罁诜针y易及應用不同分三類）1.用于全身性感染的磺胺藥：口服易吸收，根據t1/2分：短效類（＜8h），如磺胺異惡唑（SIZ）；中效類（10～24h），如磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲惡唑(SMZ)；長效類（＞24h），磺胺間甲氧嘧啶(SMM)，磺胺對甲氧嘧啶(SMD)，磺胺多辛(SDM)。由于長效類血藥濃度低、抗菌弱、易出現過敏反應，故極少應用。2.用于腸道感染的磺胺藥：口服吸收少，如柳氮磺吡啶(SASP)3.外用的磺胺藥：如磺胺米隆(SML)、磺胺嘧啶銀(SD-Ag)、磺胺醋酰鈉(SA-Na)二、磺胺類抗菌藥常用的磺胺類藥物磺胺嘧啶（SD）口服易吸收，血漿蛋白結合率較低，易過血腦屏障，流行性腦脊髓膜炎首選。二、磺胺類抗菌藥常用的磺胺類藥物磺胺甲惡唑(SMZ)腦中濃度低于SD，可用于流行性腦脊髓膜炎的預防。尿中濃度與SD相當，適用于泌尿系統感染。臨床上一般與甲氧芐啶合用。二、磺胺類抗菌藥常用的磺胺類藥物柳氮磺吡啶(SASP)口服生物利用度低，藥物大部分集中在小腸遠端和結腸，本身無抗菌活性，在腸道分解后產生的5-氨基水楊酸具有抗炎和免疫抑制作用。可治療風濕性關節炎，也是治療潰瘍性結腸炎的一線藥物。二、磺胺類抗菌藥應用磺胺類藥物注意點1.首劑加倍2.膿液和壞死組織含大量PABA，局部應先清創排濃3.禁與普魯卡因合用4.耐藥性(利用外源性葉酸的細菌對磺胺藥不敏感

)5.與TMP合用可雙重阻斷細菌葉酸代謝，使抗菌活性明顯增加6.對人體葉酸代謝沒有影響

二、磺胺類抗菌藥甲氧芐啶（TMP）—抗菌增效劑抗菌譜與磺胺類相似，但抗菌作用強，對腦膜炎球菌弱，對綠膿桿菌無效。單用易產生耐藥性。作用機制：干擾細菌葉酸代謝（抑制二氫葉酸還原酶）而影響細菌生長繁殖。不良反應：毒性低，因人和哺乳動物體內二氫葉酸還原酶對TMP敏感性比細菌低得多。白細胞和血小板減少，巨幼紅細胞貧血。必要時注射四氫葉酸治療。尚有惡心、嘔吐、皮疹等，動物實驗致畸胎，孕婦禁用。二、磺胺類抗菌藥TMP常與SMZ和/或SD制成復合片劑，如復方甲惡唑片（復方新諾明、SMZ+TMP）、雙嘧啶片（SD+TMP）、增效聯磺片(SD+SMZ+TMP)。聯合用藥依據：①TMP和SMZ體內過程、t1/2相近，抗菌譜相似；②TMP抑制二氫葉酸還原酶，SMZ抑制二氫葉酸合成酶，雙重阻斷敏感菌的葉酸代謝，抗菌作用大大增強，甚至可殺菌。③聯合用藥減少耐藥性產生三、硝基呋喃類和硝咪唑類硝基呋喃類包括呋喃妥因和呋喃唑酮，是人工合成的抗菌藥。特點：抗菌譜廣，無交叉抗藥性，不易產生耐藥性泌尿系統（呋喃妥因）、腸道（呋喃唑酮）不良反應：周圍