藥物代謝動力學Pharmacokinetics

藥物體內過程：機體對藥物的處置

（disposition）吸收(absorption)分布(distribution)代謝(metabolism)→生物轉化排泄(excretion)

體內藥物濃度（血藥濃度）隨時間變化的動力學規律。

2研究內容3結合型藥代謝產物作用部位結合游離組織結合結合游離游離型藥吸收排泄生物轉化藥物的體內過程（ADME）體循環藥物代謝動力學藥物分子的跨膜轉運一、藥物通過細胞膜的方式二、影響藥物通過細胞膜的因素藥物的體內過程一、吸收二、分布三、代謝四、排泄藥物消除動力學藥量-時間關系藥代動力學重要參數濾過(filtration)簡單擴散(simplediffusion)載體轉運(carrier-mediatedtransport)

主動轉運(activetransport)易化擴散(facilitateddiffusion)5一、藥物分子的跨膜轉運方式6簡單擴散載體轉運主動轉運易化擴散細胞膜主要由脂類（磷脂、膽固醇與糖脂）和蛋白質組成。濾過藥物跨膜轉運方式7定義：亦稱水溶性擴散，直徑小于膜孔的水溶性的極性或非極性藥物分子，借助于膜兩側的流體靜壓或滲透壓通過細胞膜的水性信道由細胞膜一側到達另一側，為被動轉運方式。如腎小球濾過。（一）濾過（filtration）8

多數細胞膜（如結膜、腸道、泌尿道）水性信道值很小，只允許分子量小于100道爾頓的藥物（Li+、甲醇、尿素）通過。多數毛細血管上皮細胞孔隙較大。（一）濾過（filtration）9毛細血管內皮孔道40?以上，除蛋白質外，血漿中的溶質均能通過。（二）簡單擴散(Simplediffusion)定義：指非極性藥物分子以其所具有的脂溶性溶解于細胞膜的脂質層，順濃度差通過細胞膜。

是絕大多數藥物通過生物膜的方式，也稱被動擴散(Passivediffusion)。是藥物轉運的最常見、最重要的形式。1011簡單擴散脂溶性物質直接溶于膜的類脂相而通過特點：

轉運速度與脂溶度（lipidsolubility）成正比順濃度差，不耗能。轉運速度與濃度差成正比轉運速度與藥物解離度(pKa)、體液pH有關分子極性是脂溶性的決定因素膜兩側藥物濃度差是轉運動力（三）載體轉運定義：跨膜蛋白（轉運體）在細胞膜的一側與藥物或生理性物質結合后，發生構型改變，在細胞膜的另一側將結合的內源性物質或藥物釋出。12（三）載體轉運特點：選擇性(seletivity)；飽和性(saturation)；競爭性（competition,競爭性抑制）。13（三）載體轉運1.主動轉運(activetransport)特點：耗能逆濃度梯度或電化學梯度轉運2.易化擴散(facilitateddiffusion)特點：不耗能順濃度梯度或電化學梯度轉運屬被動轉運14（四）膜動轉運定義：大分子物質通過膜的運動而轉運，包括胞飲和胞吐。胞飲（pinocytosis）：又稱吞飲或入胞，某些液態蛋白質或大分子物質可通過生物膜內陷形成吞飲小泡而進入細胞內的過程。如垂體后葉素粉劑，經鼻粘膜給藥吸收。15（四）膜動轉運胞吐（exocytosis），又稱胞裂外排或出胞，指將某些液態大分子通過胞裂外排或出胞，從胞內轉運到胞外的過程。如遞質的釋放。16藥物代謝動力學藥物分子的跨膜轉運一、藥物通過細胞膜的方式二、影響藥物通過細胞膜的因素藥物的體內過程一、吸收二、分布三、代謝四、排泄藥物消除動力學藥量-時間關系藥代動力學重要參數（一）藥物的解離度和體液的酸堿度；（二）膜兩側藥物濃度差（C1－C2）、細胞膜通透性、膜通透系數（脂溶度）、膜面積和厚度（簡單擴散）；（三）組織血流量；（四）細胞膜轉運蛋白的量和功能。二、影響藥物通透細胞膜的因素pH對簡單擴散的影響大多數藥物為弱電解質，在水溶液中有離子型和非離子型狀態。pH影響解離度。解離型藥物分子極性大，水溶性高，脂溶性低，不易轉運（離子障）。非解離型（分子型）極性小，脂溶性大，容易跨膜擴散。當分布達到動態平衡時，膜兩側非解離型的藥物濃度相等。19離子障（iontrapping）分子型藥物極性低，親脂，可通過膜；離子型藥物極性高，帶有正電荷或負電荷，不易跨膜轉運，被限制在膜的一側，此種現象稱為離子障（iontrapping）。21酸性藥

(Acidicdrug):

HAH++A；

堿性藥

(Basicdrug):BH+

H++B(分子型)。H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+[H+][A

][HA]pKa=pH-log[A

][HA][A

][HA]酸性藥：堿性藥：pH和pKa決定藥物分子解離多少Ka

=

10pH-pKa=pKa-pHpKa(解離度)是解離常數(Ka)的負對數值，等于弱酸性或弱堿性藥物在50％解離時溶液的pH值。

A

+H+HAHAH++A

[A

][HA]

10pH-pKa=pH=7pH=411102

105色甘酸鈉

(CromolynSodium)：pKa=2,酸性=107-2

=105[A

][HA]

10pH-pKa==104-2

=102總量100001總量101體液pH對單純擴散的影響弱酸藥在酸性（弱堿藥在堿性）體液中解離少，非解離型多，易跨膜轉運；膜兩側pH不等時，弱酸藥易由較酸側進入較堿側，弱堿藥易由較堿側進入較酸側。擴散達平衡時，弱酸藥在較酸側的總濃度小于較堿側；弱堿藥在較堿側的總濃度小于較酸側。24酸酸堿堿易跨膜，酸堿堿酸難跨膜某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內藥物排至外周,并從尿中排出？?問題藥物代謝動力學藥物分子的跨膜轉運一、藥物通過細胞膜的方式二、影響藥物通過細胞膜的因素藥物的體內過程一、吸收

二、分布三、代謝四、排泄藥物消除動力學藥量-時間關系藥代動力學重要參數藥物的體內過程一、吸收(absorption)28定義:

藥物自用藥部位進入血液循環的過程。吸收速度影響藥物產生作用的快慢；吸收程度影響藥物作用的強弱。影響藥物吸收的因素藥物理化性質（在胃腸中崩解程度；藥物分子量大小；脂溶性大小；極性大小和藥物的pH等）；環境因素（體液pH；吸收部位生物膜面積；膜兩側藥物濃度梯度；給藥部位血循環情況）；給藥途徑2930不同給藥途徑的吸收過程及特點

（一）胃腸道給藥

給藥方式：口服(peros)

直腸(perrectum)

吸收方式：簡單擴散

影響口服吸收因素；

口服給藥(Oralingestion)吸收部位主要在小腸

停留時間長，絨毛吸收面積大毛細血管壁孔道大，血流豐富

pH5～8，對藥物解離影響小胃腸道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直腸0.02胃0.1-0.2小腸100大腸0.04-0.07首關消除(Firstpasseliminaiton)藥物經肝靜脈入全身循環下腔靜脈藥物經肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物某些藥物首次通過腸壁或經門靜脈進入肝臟時被其中的酶所代謝致使進入體循環藥量減少的一種現象。也稱首關代謝（firstpassmetabolism)、首關效應（firstpasseffect）或第一關卡效應。如硝酸甘油口服首關消除高，則生物利用度低。舌下給藥、直腸中下段給藥能避免首關消除直腸給藥（粘膜吸收）吸收面積小；吸收不完全和不規則；仍有首關消除（上段直腸，吸收后經直腸上靜脈進入門靜脈系統）；用于少數刺激性強的藥物或不能口服藥物的病人（不作常規給藥途徑）。（二）吸入（呼吸道給藥，inhalation）

經口鼻吸入的藥物從肺泡吸收；適用于揮發性藥物和氣體藥物，極細微粉末（約5m）亦可制成氣霧劑吸入；吸收迅速肺泡表面積大（達200m2），局部血流豐富。鼻咽部的局部治療，如抗菌、消炎、祛痰噴霧劑35（三）局部用藥

適用于脂溶性高的藥或加促皮吸收劑如氮酮。皮膚、眼、鼻、咽喉、陰道等部位用藥完整的皮膚吸收能力差粘膜遠較皮膚的吸收能力強外用藥物主要發揮局部作用。（四）舌下給藥

36口腔吸收（頰粘膜吸收）；無首過消除現象，起效快吸收面積小藥物溶出難用于少數用量小及脂溶性高的藥物（五）注射給藥

靜脈注射(intravenousinjection,iv)；

靜脈滴注(intravenousinfusion,ivindrop)；

肌內注射(intramuscularinjection,im)；

皮下注射(subcutaneousinjection,sc).38肌內和皮下給藥特點通過毛細血管壁吸收（簡單擴散、濾過）;可避免胃腸液中酸堿及消化酶對藥物的影響；可避免首過消除現象；給藥劑量準確；藥物效應快速顯著.39肌內和皮下給藥影響因素藥物在組織間液的溶解度；注射部位血流量。血管內給藥無吸收過程，可迅速起效；靜脈注射、靜脈滴注；靜脈滴注適用于治療指數小、藥物容積大、不易吸收或刺激性強的藥物。不同途徑給藥吸收速度排序：吸入>舌下含服>直腸>肌內注射>皮下注射>口服>粘膜>皮膚給藥方式與血藥濃度的關系藥物代謝動力學藥物分子的跨膜轉運一、藥物通過細胞膜的方式二、影響藥物通過細胞膜的因素藥物的體內過程一、吸收

二、分布

三、代謝四、排泄藥物消除動力學藥量-時間關系藥代動力學重要參數二、分布(distribution)

定義：吸收入血的藥物隨血流轉運至組織器官的過程。大部分藥物的分布過程屬于被動轉運，少數為主動轉運。43BloodFreedrug

BoundDrugMetabolitesReceptorFreeboundTissueFreeboundExcretion藥物分布規律藥物由靜脈回流到心臟，從動脈先向體循環血流量相對大的組織器官分布，再轉向血流量相對小的組織器官，最后達到各組織間分布的動態平衡。4445脂溶度局部pH和藥物離解度毛細血管通透性組織通透性轉運載體的數量和功能狀態器官和組織血流量與血漿蛋白和組織蛋白結合能力影響分布的因素決定血漿蛋白結合率的因素；游離型藥物濃度；血漿蛋白量；藥物與血漿蛋白親和力。46影響藥物分布的因素1.血漿蛋白結合率47可逆性、飽和性游離型藥物血漿蛋白+結合型藥物結合型藥物的特點：分子量大不能跨膜轉運暫時失去藥理活性不被肝代謝不被腎排泄非特異性和競爭性競爭性置換血漿蛋白華法林

保泰松血漿蛋白結合特點影響藥物分布的因素48選擇性、不均勻分布，如：碘氯喹。分布速度主要決定于組織器官血流量和膜通透性；高灌注量組織分布速度快,藥量多；低灌注量相反。再分布：吸收的藥物首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的組織轉移的現象。血流量和藥物脂溶性2.器官血流量3.藥物與組織的親和力影響藥物分布的因素4、體液pH值和藥物的解離度影響藥物分布的因素血腦屏障(blood-brainbarrier,BBB)

是血液－腦、血－腦脊液及腦脊液－腦三種屏障的總稱。能阻礙藥物穿透的主要是前二者。

脂溶性高或小分子藥物可通過；葡萄糖以載體轉運方式通過可變性，炎癥時通透性↑5.體內屏障影響藥物分布的因素51

血腦屏障由毛細血管壁和N膠質細胞構成非腦組織腦組織5.體內屏障

胎盤屏障(placentalbarrier)是胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障；與一般毛細血管無顯著差別；不能保護胎兒免遭外源性化合物的影響。52影響藥物分布的因素5.體內屏障53血眼屏障(blood-eyebarrier)血液與視網膜、血液與房水、血液與玻璃體屏障的總稱；全身給藥，藥物在眼內很難達到有效濃度。影響藥物分布的因素藥物代謝動力學藥物分子的跨膜轉運一、藥物通過細胞膜的方式二、影響藥物通過細胞膜的因素藥物的體內過程一、吸收二、分布

三、代謝

四、排泄藥物消除動力學藥量-時間關系藥代動力學重要參數定義：藥物在體內經酶或其他作用發生化學結構和藥理活性的變化，是藥物在體內消除的重要途徑。部位：肝（主要）、胃腸道、肺、皮膚、腎；后果：代謝失活，代謝活化（前藥），毒性增加。55三、代謝（metabolism;生物轉化biotransformation）步驟：

Ⅰ相反應（第一步）氧化還原水解極性增加，引入或脫去基團(-OH、-CH3、-NH2、-SH)；Ⅱ相反應（第二步）結合反應極性進一步增加與葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸結合。藥物代謝酶（1）專一性酶：如膽堿酯酶、MAO（2）非專一性酶：

肝微粒體混合功能氧化酶系統，簡稱肝藥酶，主要包括:細胞色素P450單加氧酶系統（cytochromeP450enzymaticsystem）；含黃素單加氧酶系；環氧化物水解酶系；結合酶系（參與II相結合反應）；脫氫酶系。藥物代謝酶藥酶的誘導與抑制肝藥酶誘導（劑）：連續反復使用某些藥物可使肝藥酶數量增加、活性增強的現象，如巴比妥類；肝藥酶抑制（劑）：如紅霉素、異煙肼。自身誘導

藥物本身就是它們誘導的藥物代謝酶的底物，反復應用后，由于代謝酶活性提高，致使藥物自身代謝加快（苯巴比妥、苯妥英鈉）。藥物代謝動力學藥物分子的跨膜轉運一、藥物通過細胞膜的方式二、影響藥物通過細胞膜的因素藥物的體內過程一、吸收二、分布三、代謝

四、排泄藥物消除動力學藥量-時間關系藥代動力學重要參數肝腸循環：61四、排泄(excretion)定義：藥物的原形或代謝物通過排泄器官或分泌器官排出體外的轉運過程。它與生物轉化合稱為消除。腎臟排泄腎小球濾過；腎小管分泌(主動分泌通道,競爭性抑制)；腎小管重吸收（被動擴散，尿液pH）、消化道排泄其他途徑汗液、淚液、唾液、乳汁、呼吸道、頭發和皮膚。同類藥物間在腎小管主動分泌時，分泌較慢的藥物能抑制分泌較快的藥物，使其排泄量減少、體內藥量增加并使藥效延長的現象。如丙磺舒和青霉素聯用。62經膽汁排入腸腔的藥物部分可再經小腸上皮細胞吸收經肝臟進入血液循環，形成的肝—膽汁—小腸間的循環。LiverGutFecesexcretionPortalveinBileduct膽汁排泄肝腸循環藥物代謝動力學藥物分子的跨膜轉運一、藥物通過細胞膜的方式二、影響藥物通過細胞膜的因素藥物的體內過程一、吸收二、分布三、代謝四、排泄藥物消除動力學藥量-時間關系藥代動力學重要參數一級消除動力學（first-ordereliminationkinetics，恒比消除，線性消除）；單位時間內體內藥物濃度按恒定比例消除。零級消除動力學（zero-ordereliminationkinetics，恒量消除，非線性消除）；64消除(elimination)：藥物代謝與排泄的總和。藥物代謝動力學正常用量時出現；單位時間內消除某恒定比例(百分率)的藥物；消除速率與血藥濃度有關，單位時間內轉運的藥物量隨時間而下降；t1/2恒定，與劑量或血藥濃度無關，t1/2=0.693/ke；在半對數坐標圖中的藥―時曲線為直線；dC/dt=-k0C，Ct=C0e-ket65一級動力學消除消除5單位/h2.5單位/h1.25單位/h過量用藥時出現；單位時間消除恒量的藥物；消除速率與藥量或濃度無關，與初始濃度無關；在普通坐標系中為直線，半對數坐標圖中為曲線C；t1/2不恒定，與初始血藥濃度有關，劑量越大，t1/2越長，t1/2=0.5C0/K；dC/dt=-k0Ct=C0-k0t。66零級動力學消除消除2.5單位/h2.5單位/h2.5單位/h

單位時間內消除恒定量的藥物（超過機體的消除能力），即血藥濃度按恒定消除速度進行消除，也稱恒量消除。67時間時間零級一級零級一級濃度對數濃度零級和一級消除動力學的藥-時曲線一些藥物在低濃度或低劑量時，按一級動力學消除，達到一定高濃度或高劑量時，因消除能力飽和，單位時間內消除的藥量不再改變，按零級動力學消除。如水楊酸。混合消除動力學藥物代謝動力學藥物分子的跨膜轉運一、藥物通過細胞膜的方式二、影響藥物通過細胞膜的因素藥物的體內過程一、吸收二、分布三、代謝四、排泄藥物消除動力學藥量-時間關系藥代動力學重要參數

時量關系與時量曲線(藥--時曲線)

峰濃度(Cmax)

達峰時間(Tmax)用藥后所能達到的最高血藥濃度，通常與藥物劑量成正比，反映吸收速度與消除速度相等。用藥后達到最高濃度的時間，反映藥物的吸收速度。藥量—時間關系一、一次給藥的藥—時曲線下面積藥－時曲線下面積(areaunderthetime-concentrationcurve,AUC)：藥物自零時至原形藥物全部消除為止藥－時曲線下總面積，與吸收后進入體循環的藥量成正比，反映進入體循環藥物的相對量，其單位是g/(ml·h)。二、多次給藥的穩態血漿濃度

穩態濃度(坪濃度，Csssteady-stateconcentration，)

按照一級動力學消除的藥物，連續恒速給藥或分次恒量給藥，當一個給藥間隔內進入體內的藥物量等于消除的藥物量時，血藥濃度達到基本穩定的水平（穩態）。穩態濃度的特點恒比消除的藥物，在劑量和給藥間隔不變時，經5（4~6個）個半衰期可達穩態濃度。提高給藥頻率或增加給藥劑量均不能提前到達穩態濃度，只能改變體內藥物總量或峰濃度與谷濃度之差。穩態濃度的特點靜脈恒速滴注能維持穩態濃度而無明顯的上下波動。分次肌注或口服給藥可使穩態濃度有明顯上下波動，且給藥間隔時間越長，穩態濃度上下波動越大。穩態濃度的高低取決于恒量給藥時連續給藥的劑量。劑量大則穩態濃度高，劑量小則穩態濃度低。達到穩態濃度的時間僅取決于藥物的消除半衰期藥物代謝動力學藥物分子的跨膜轉運一、藥物通過細胞膜的方式二、影響藥物通過細胞膜的因素藥物的體內過程一、吸收二、分布三、代謝四、排泄藥物消除動力學藥量-時間關系藥代動力學重要參數771.消除半衰期t1/2藥代動力學重要參數2.表觀分布容積Vd3.生物利用度F4.清除率CL定義：

血漿藥物濃度下降一半所需要的時間，也稱血漿半衰期。按一級動力學消除時，t1/2=0.693/k，為一常數，不受藥物初始濃度和給藥劑量的影響。1.消除半衰期(t1/2,halflife)意義：791.消除半衰期(t1/2,halflife)確定給藥間隔，一般略等于或接近該藥的t1/2；

反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功能，調整給藥劑量；預測連續給藥達到穩態濃度或稱坪值的時間（4~5個t1/2），停藥后經過4~5個t1/2，血藥濃度約下降95％。80按零級動力學消除時t1/2=0.5C0k

t1/2隨給藥劑量或濃度而變化，即與血漿藥物初始濃度成正比。2.表觀分布容積Vd定義：藥物在體內分布達到動態平衡時的體內藥量與血藥濃度的比值。公式：Vd=X/C

單位L(X:mgC:mg/L)

藥物分布容積大小取決于藥物的脂溶性、膜通透性、組織分配系數及藥物的血漿