一.膽汁淤積定義Cholestasis1970年Popper和Schaffner在提出，并定義為形態學上膽汁在肝小葉第三區肝細胞、毛細膽管、Kupffer細胞積貯。2.肝細胞內膽汁生成障礙、膽管分泌或膽汁流動受損

PathologicBasisofDisease,7thed,Elsevier2004IntracytoplasmicbilepigmentsDilatedcanaliculiApoptoticsinglehepatocytesKupffercellscontainbilepigmentsBileductularproliferationDilatedbileductsDegenerationoflimitingplatesZollnerG.MechanismsofCholestasis.ClinLiverDis2008;12:1

現在是1頁\一共有62頁\編輯于星期四二.初步診斷

1.臨床表現：黃疸、尿色深如紅茶、大便顏色變淺甚至陶土色，以及相應的伴隨癥狀如疲勞、皮膚瘙癢等2.肝功能檢查血清膽紅素明顯升高，以直接膽紅素為主，可初步診斷膽汁淤積。3.肝功能變化中，膽汁淤積患者血清膽汁酸、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉肽酶（GGT）明顯升高。

*在嬰兒黃疸中，當總膽紅素<85uMol/L,直接膽紅素>17.1uMol/L；或總膽紅素>85uMol/L,直接膽紅素>20%時可定義為膽汁淤積

JPediatrGastroenterlNutr2004；39：115-128現在是2頁\一共有62頁\編輯于星期四二.初步診斷1.膽汁淤積患者的診斷方法2.PBC的診斷和治療3.PBC-AIH重疊綜合癥的診斷和治療4.PSC的診斷和治療5.PSC-AIH重疊綜合癥的診斷和治療6.IgG4相關性膽管炎(IAC)的診斷和治療7.藥物性膽汁淤積性肝病的診斷和治療8.遺傳性膽汁淤積性肝病的診斷和治療9.妊娠期膽汁淤積性肝病的診斷和治療10.膽汁淤積性肝病肝外表現的治療JHepatol2009;51:237-67

現在是3頁\一共有62頁\編輯于星期四二.初步診斷陶小紅中華肝臟病雜志2008;16(8):574現在是4頁\一共有62頁\編輯于星期四三.常見肝內膽汁淤積疾病

1.病毒性肝炎

肝功能檢查以直接膽紅素增高為主，患者凝血酶原活動度>60％或應用維生素K肌注后1周可升至60％上。急性黃疸型肝炎，具有上述臨床表現，黃疸持續3周以上，可診斷為急性淤膽型肝炎；而HAV和HEV引起急性肝炎，以急性淤膽型肝炎為主。慢性肝炎基礎上發生上述臨床表現者，可診斷為慢性淤膽型肝炎。HBV和HCV主要引起慢性肝炎，以慢性淤膽型肝炎為主。其它非嗜肝病毒如巨細胞病毒、皰疹病毒等在兒童也可引起淤膽型肝炎。現在是5頁\一共有62頁\編輯于星期四三.常見肝內膽汁淤積疾病

1.病毒性肝炎JHepatol2008；48：494–503現在是6頁\一共有62頁\編輯于星期四三.常見肝內膽汁淤積疾病

1.病毒性肝炎JHepatol2008；48：494–503死亡率孕婦死亡率現在是7頁\一共有62頁\編輯于星期四三.常見肝內膽汁淤積疾病

2.藥物性肝內膽汁淤積

藥物性肝病(drug—inducedliverinjury

DILI)是指在使用某種或幾種藥物后．由藥物本身或其代謝產物引起的肝臟損害。

Criteriaofdrug-inducedliverdisorders:reportofaninternationalconsensusmeeting.JHepatol1990;11:272-6.ALTDBIL(ASTALPTBIL)FDAWorkingGroup.CDER-PhRMAAASLDConference2000:clinicalwhitepaperondrug-inducedhepatotoxicity,November2000.(AccessedJanuary20,2006,at/cder/livertox/clinical.pdf.)現在是8頁\一共有62頁\編輯于星期四三.常見肝內膽汁淤積疾病

2.藥物性肝內膽汁淤積LiverinjuryALT>3XULNorAlkphos>2XULNorTBili>2XULN+elevatedALToralk“Abnormalityoflivertests”allothersR=(ALT/(ULN))(Alk/(ULN))現在是9頁\一共有62頁\編輯于星期四現在是10頁\一共有62頁\編輯于星期四三.常見肝內膽汁淤積疾病

2.藥物性肝內膽汁淤積HyZimmerman

1917-1999“Hy’sLaw”

...fordrug-inducedhepatotoxicity如果肝細胞損傷+黃疸死亡率>10%！RobertTemple,FDA,1999現在是11頁\一共有62頁\編輯于星期四Hy’sruleMortalityofdrug-inducedhepatocellular

jaundice:10%

Example:

臨床藥物實驗中5/1

000患者發生

ALT>10ULN+TBil>3ULNYoucanexpect:該藥上市后，一萬例服藥者將有5例死于肝衰竭現在是12頁\一共有62頁\編輯于星期四三.常見肝內膽汁淤積疾病

2.藥物性肝內膽汁淤積Medicine2006;35:BilALTALP藥物類型機理雌激素半合成類青霉素大環酯類抗生素單純型膽汁淤積型肝炎混合型磺胺類現在是13頁\一共有62頁\編輯于星期四三.常見肝內膽汁淤積疾病

2.藥物性肝內膽汁淤積JHepatol2009;51:237-67

現在是14頁\一共有62頁\編輯于星期四三.常見肝內膽汁淤積疾病

2.藥物性肝內膽汁淤積加味逍遙散

當歸，白朮，白芍，柴胡，茯苓，炙甘草，牡丹皮，山梔子，煨薑，薄荷龍膽瀉肝湯

龍膽，黃芩，山梔子，澤瀉，木通，車前子，當歸，生地黃，紫胡，甘草

小柴胡湯

柴胡，半夏，生薑，黃芩，大棗，人參，甘草現在是15頁\一共有62頁\編輯于星期四黃芩ScutellariaeRadix黃芩ScutellariaeRadix牡丹皮

MoutanRadicisCortex

加味逍遙散HepatitisinducedbytraditionalChineseherbs:Possibletoxiccomponents.KaneJA.(Gut,1995)現在是16頁\一共有62頁\編輯于星期四龍膽

GentianaeRadix龍膽瀉肝湯HepatitisinducedbytraditionalChineseherbs:Possibletoxiccomponents.

KaneJA.(Gut,1995)現在是17頁\一共有62頁\編輯于星期四三.常見肝內膽汁淤積疾病

2.藥物性肝內膽汁淤積現在是18頁\一共有62頁\編輯于星期四三.常見肝內膽汁淤積疾病

2.藥物性肝內膽汁淤積7年前入讀紐紐卡斯爾大學工程系25歲博士王玲因腹痛服食中藥，結果不適送院，并很快陷入昏迷，肝臟和其他器官功能停頓，其后證實不治，2007年8月死亡。雖然醫生承認很難分析死者服食的是什么藥，但醫生懷疑是具有止痛效果的中藥「金不換」。紐卡斯爾市政廳驗尸官的最終結論是：不明原因造成的肝臟衰竭并導致多臟器衰竭而亡，屬于意外。現在是19頁\一共有62頁\編輯于星期四三.常見肝內膽汁淤積疾病

2.藥物性肝內膽汁淤積NEnglJMed2003;349:474-85.SMZ，8月后現在是20頁\一共有62頁\編輯于星期四三.常見肝內膽汁淤積疾病

2.藥物性肝內膽汁淤積影象學脂肪肝包塊觀察/活檢病毒自身免疫性缺血性代謝性現在是21頁\一共有62頁\編輯于星期四RUCAM

1993年．Danan等將國際共識意見的診斷標準進行量化評分。稱為RUCAM(RousselUclafcausalityassessment)量化評分系統。JClinEpidemiol1993;46:1323-1330現在是22頁\一共有62頁\編輯于星期四最后判斷：>17確定；14~17可能性大10～13有可能6～9可能性小<6分除外。現在是23頁\一共有62頁\編輯于星期四三.常見肝內膽汁淤積疾病

2.藥物性肝內膽汁淤積現在是24頁\一共有62頁\編輯于星期四三.常見肝內膽汁淤積疾病

2.藥物性肝內膽汁淤積TWOGOLDENRULES1.AlwaysconsiderthepossibilityofDILI2.ImmediatelywithdrawallsuspecteddrugsinseverecasesDILI:難以避、難以預測、難以診斷Avoidmostmishaps現在是25頁\一共有62頁\編輯于星期四三.常見肝內膽汁淤積疾病

3.原發性膽汁性肝硬化（PrimaryBiliaryCirrhosis，PBC）

Hepatology2000;31:1005-1013影象學膽道正常Hepatology2009;40:291-308現在是26頁\一共有62頁\編輯于星期四三.常見肝內膽汁淤積疾病

3.原發性膽汁性肝硬化（PrimaryBiliaryCirrhosis，PBC）臨床分四期：臨床前期、無癥狀期、癥狀期、肝功能不全期。陶小紅中華肝臟病雜志2010;18(8):326現在是27頁\一共有62頁\編輯于星期四三.常見肝內膽汁淤積疾病

3.

原發性膽汁性肝硬化（PrimaryBiliaryCirrhosis，PBC）NEnglJMed1996;335:1570陶小紅中華肝臟病雜志2010;18(8):326現在是28頁\一共有62頁\編輯于星期四三.常見肝內膽汁淤積疾病

3.

原發性膽汁性肝硬化（PrimaryBiliaryCirrhosis，PBC）

Hepatology2009;40:291-308陶小紅中華肝臟病雜志2010;18(5):326現在是29頁\一共有62頁\編輯于星期四三.常見肝內膽汁淤積疾病

3.

原發性膽汁性肝硬化（PrimaryBiliaryCirrhosis，PBC）

近95%PBC患者AMA（+），特異性和敏感性達90%以上。常規體檢中一旦發現ALP增高，檢查AMA，歐洲目前對無癥狀期PBC的診斷已達到60%。5-10%的PBC患者AMA(-)，又稱自身免疫性膽管炎（AutoimmuneCholangitis，AIC）或自身免疫性膽管病（autoimmunecholangiopathy），需檢查ANA和病理檢查。目前認為是PBC的一種變異形式。

近50%PBC患者ANA和ASMA（+）.陶小紅中華肝臟病雜志2008;16(8):574現在是30頁\一共有62頁\編輯于星期四三.常見肝內膽汁淤積疾病

3.

原發性膽汁性肝硬化（PrimaryBiliaryCirrhosis，PBC）①AMA陰性；②均有ANA和/或SMA陽性；③需活檢，組織學特征符合膽汁淤積；④本病除AMA陰性外，其它特征如年齡、性別、臨床癥狀、組織學、病程及治療轉歸與AMA陽性PBC患者相同。

Hepatology2009;40:291

陶小紅中華肝臟病雜志2010;18(8):326現在是31頁\一共有62頁\編輯于星期四三.常見肝內膽汁淤積疾病

4.

原發性硬化性膽管炎（Primarysclerosingcholangitis，PSC）

有遺傳易感性，好發于中年男性。PSC抗中性粒細胞抗體核周型（p-ANCA）陽性率達80%，但特異性較差。ERCP見串珠樣改變仍是診斷PSC的金標準，現多采用無創傷性MRI膽管成像，敏感性和特異性達80%以上。Cholangiogramshowingbeadinganddilatationoftheintraandextrahepaticbileducts-thediagnosticfeaturesofprimarysclerosingcholangitis(PSC).JHepatol2009;51:237-67

現在是32頁\一共有62頁\編輯于星期四三.常見肝內膽汁淤積疾病

4.

原發性硬化性膽管炎（Primarysclerosingcholangitis，PSC）現在是33頁\一共有62頁\編輯于星期四三.常見肝內膽汁淤積疾病

4.

原發性硬化性膽管炎（Primarysclerosingcholangitis，PSC）WorldJGastroenterol2008;14:3338潰瘍性結腸炎炎癥性腸病現在是34頁\一共有62頁\編輯于星期四AIH-PBC重疊綜合癥診斷標準該標準中AIH三條：①轉氨酶ALT>5倍；②IgG>2倍或抗SMA陽性；③組織活檢有中-重度符合AIH的炎癥。PBC三條：①ALP>2倍；②AMA陽性；③組織活檢有膽管損傷。AIH三條中兩條符合，PBC三條中兩條符合即可診斷AIH-PBC型重疊綜合癥。

三.常見肝內膽汁淤積疾病

5.

重疊綜合癥（PBC-AIH型）Hepatology2009;40:291陶小紅中華肝臟病雜志2008;16(8):574JHepatol2009;51:237現在是35頁\一共有62頁\編輯于星期四Floreani等所用標準：①用1999年國際AIH組修改評分法，AIH>15分；②ANA或ASMA陽性，滴度≥1：40；③肝組織病理有片狀壞死、玫瑰花結、中到重度匯管炎癥或小葉間炎癥。診斷PSC-AIH須符合以上三條標準同時有PSC的影象改變。三.常見肝內膽汁淤積疾病

6.

重疊綜合癥（PSC-AIH型）AmJGastroenterol2005;100:1516-1522JHepatol2009;51:237-67

Hepatology2009;40:291現在是36頁\一共有62頁\編輯于星期四三.常見肝內膽汁淤積疾病

7.Ig4相關性膽管炎（IAC）

最近，有關IAC的診斷描述如下：如果一個患者肝內、近端肝外和/或胰內膽管狹窄，就可診斷為IAC(1)最近接受胰腺癌/膽道外科手術或胰腺腺體活檢，發現有自身免疫性胰腺炎特征（AIP）/IAC;或(2)具有典型的AIP影像學改變和IgG4升高;或(3)符合以下標準中的兩項（IgG4升高；胰腺影像學表現；其他器官的變化包括硬化性腮腺炎、后腹膜纖維化或胃腸道受累和腹部淋巴結腫大及IgG4陽性漿細胞浸潤；膽管活檢每高倍視野中IgG4陽性漿細胞>10），并且予類固醇激素治療4周后支架拆除無阻塞性膽汁淤積復發，血清肝試驗<2×ULN及IgG4和CA19-9下降。盡管尚沒有一個獨立的IAC患者的隊列交叉研究驗證，該推薦性的標準仍可作為暫時性的指南。現在是37頁\一共有62頁\編輯于星期四四.其它肝內膽汁淤積妊娠膽汁淤積遺傳性膽汁淤積癥器官移植排異反應性膽汁淤積毒血癥(sepsi)膽汁淤積癥酒精性膽汁淤積術后膽汁淤積胃腸外營養(TPN)性膽汁淤積癥JHepatol2009;51:237-67

現在是38頁\一共有62頁\編輯于星期四四.其它肝內膽汁淤積現在是39頁\一共有62頁\編輯于星期四

五.治療病因治療（病毒、藥物、AIH，酒精等）藥物治療（膽汁淤積特殊藥物）繼發癥狀的治療（瘙癢、骨質疏松、脂溶性維生素缺乏）現在是40頁\一共有62頁\編輯于星期四五.治療（特殊藥物）ClinLiverDis2008;12:53–80JHepatol2007;46:365–371現在是41頁\一共有62頁\編輯于星期四五.治療（UDCA）AmJGastroenterol2006;101:1529–153824m現在是42頁\一共有62頁\編輯于星期四五.治療（UDCA）PBC患者，包括無癥狀者，應該長期服用UDCA（15mg/kg/d）。早期PBC患者以及對UDCA應答良好的PBC患者（治療后一年評估）服用UDCA有良好的長期療效。UDCA治療一年后應答良好目前被定義為血清膽紅素≤1mg/dL(17μmol/L)、AP≤3×ULN、AST≤2×ULN（巴黎標準），或者AP降低大于40%或降至正常值（巴塞羅那標準）(II-2/B1)。目前如何治療對UDCA應答不完全的PBC患者還沒有達成共識。推薦在非肝硬化的PBC患者(1-3期)聯合用UDCA和布地奈德(6–9mg/d)。應加強開展關于此種或其它聯合用藥的進一步研究。強烈推薦晚期PBC行肝移植。血清膽紅素超過6mg/dL(103mol/L)，或者生活質量下降的失代償肝硬化，或者由于難治性腹水、自發性細菌性腹膜炎、復發性靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肝細胞癌預計生命不足一年均可視為晚期PBC。JHepatol2009;51:237-67

Hepatology2009;40:291現在是43頁\一共有62頁\編輯于星期四五.治療（SAMe）現在是44頁\一共有62頁\編輯于星期四五.治療（SAMe）腺苷蛋氨酸

Na+/K+/ATP酶胱硫醚半胱氨酸S-腺苷高胱氨酸谷胱甘肽牛黃酸硫酸鹽

腺苷絲氨酸腺苷蛋氨酸合成酶半胱氨酸合成酶ATP磷酸CH3轉甲基反應轉硫化通路蛋氨酸質膜磷脂甲基化質膜流動加速膽汁流動現在是45頁\一共有62頁\編輯于星期四五.治療（SAMe）78例ICP患者25receivedSAMe500mgivbid26receivedUDCA3X250mgqd27receivedSAMe+UDCA

瘙癢癥狀在三組中均明顯改善。與SAMe組相比，UDCA組和聯合治療組血轉氨酶和膽汁酸明顯改善（P<0.01)聯合治療組和UDCA組相比，聯合治療組血轉氨酶和膽汁酸改善約明顯(borderlinesignificance).

RandomizedprospectivecomparativestudyofursodeoxycholicacidandS-adenosyl-L-methionineinthetreatmentofintrahepaticcholestasisofpregnancyJPerinatMed.2006;34(5):383-91.現在是46頁\一共有62頁\編輯于星期四口服UDCA治療ICP12年隨訪32例ICP患者，表現皮膚瘙癢、BS和ALT增高，34周時口服UDCA(15mg/kg/day)至少3周，與16例對照相比，所有病例隨訪至生產，新生兒隨訪3月。結果：UDCA皮膚瘙癢明顯減輕(P<0.05),膽紅素、ALT、BS顯著降低(P<0.05)。

UDCA治療組，生產時間(>or=37周)65.7%，對照組12.5%(P<0.01).出生嬰兒體重治療組平均多500克，(2882+/-582vs2385+/-582;P<0.01)。3個月后嬰兒間無差別。對口服UDCA母親1-12年的隨訪中，均無異常。LiverInt.2005；25(3):467-8.

現在是47頁\一共有62頁\編輯于星期四膽舒膠囊具有單一有效組份

——薄荷素油薄荷作為一種傳統的中藥，藥出《雷公炮炙論》

（南北朝，公元420。～479）近1600年19世紀早期，《英國內科及外科辭典》中也明確描述了薄荷素油具有“緩解惡心、減輕腹痛、腹脹及腸絞痛”的功效；上個世紀60年代德國將薄荷定為藥用植物：絡活可（膽道疾病用藥）1898年出版的《美國金氏藥典》中記載：它有排除胃腸氣體、解除痙攣以及止吐的作用；FDAgrantedtheoilaso-called‘‘generallyrecognizedassafe’’(GRAS)status(Foodanddrugs,1998).現在是48頁\一共有62頁\編輯于星期四Effectoffibre,antispasmodics,andpeppermintoilinthetreatmentofIBS:systematicreviewandmeta-analysisBMJ2008;337:a2313現在是49頁\一共有62頁\編輯于星期四IBSinAustraliangeneralpractice

AustralianFamilyPhysician2006;35(11):840現在是50頁\一共有62頁\編輯于星期四薄荷素油的鈣通道阻滯研究——膜片鉗技術膜片鉗技術運用微玻管電極（膜片電極或膜片吸管）來測量多種通道電流,其測量值可達到皮安級(pA,10-12A)。采用膜片鉗技術，Hawthorn發現薄荷油可有效地松弛離體的胃腸道平滑肌組織(oddi)，其機理是：現在是51頁\一共有62頁\編輯于星期四①薄荷素油中主要成分薄荷醇有效的降低電壓依賴L型鈣通道結合鍵，抑制神經元的去極化導致Ca2+離子的攝取減少②能有效地阻滯Ca2+離子進入細胞③發現薄荷油抑制電壓依賴型Ca2+離子電流，與薄荷油的濃度呈現劑量依賴關系

薄荷素油調節Oddi括約肌的藥理研究現在是52頁\一共有62頁\編輯于星期四JournalofEthnopharmacology2010;130:433–436AntispasmodiceffectofMenthapiperitaessentialoilontrachealsmoothmuscleofrats現在是53頁\一共有62頁\編輯于星期四Acholereticactionhastraditionallybeenascribedtopeppermintoil,inkeepingwiththeoccasionaluseofmentholinthetreatmentofgallstones(Leuschneretal.,1988).Increasesinbileproductionof1.3–2.4-foldwererecorded(MansandPentz,1987)afteroraldosesof0.1–1.0g/kginmalerats.Trabaceetal.(1993)founddose-andtime-dependentcholereticeffectsofpeppermintoilandmentholinanesthetizedratsandusedtheseasstandardsfortestingotheressentialoils.Themechanismofactionunderlyingtheobservedcholereticactivityofmentholorotherconstituentsofpeppermintoilisnotclearlyunderstood,butmayresultfromthemarkedbiliaryoutputofmetabolizedmenthol(MansandPentz,1987).現在是54頁\一共有62頁\編輯于星期四Effectsofpeppermintoilontotalbilesecretioninrats

（n=10）GroupBileSecretion(ml)Increaseinbilesecretion（%）Beforedrug30min60min120minPO0.24±0.050.32±0.08**0.64±0.07**0.94±0.07**33.3**##Saline0.25±0.070.22±0.060.45±0.090.66±0.08-12UDCA0.27±0.050.29±0.06**0.57±0.08*0.85±0.1*7.4現在是55頁\一共有62頁\編輯于星期四原料（膽固醇+LDL）①（LDLR）膽酸

CYP8B1②替代途徑27-羥膽固醇

3，7-二羥-5-膽固醇酸7-羥-3-酮-4-膽烷酸

3，7-二羥-5-膽烷酸

鵝脫氧膽酸

3HSD

CYP27A1，CYP7B13，7-二羥-5-膽烷酸

經典途徑3，7，12-三羥-5-膽烷酸

7-4-膽固醇烯-3-酮

7-羥膽固醇

膽固醇

CYP7A13HSD③FXR①原材料攝入環節LDLR②膽酸合成關鍵蛋白CYP7A1CYP27A1③膽酸轉運關鍵蛋白FXR

通過上調膽酸合成關健基因的表達，促進膽汁合成111關鍵蛋白現在是56頁\一共有62頁\編輯于星期四1、細胞培養及藥物處理…..HepG2細胞常規維持培養在含5%小牛血清的DMEM培養基中，實驗時以9×104/孔細胞密度接種到6孔細胞培養板，每孔加入1.5mL培養基，培養16～20h，加入不同濃度(50-200g/mL)薄荷素油，分別處理1、2、4、8、24h，收集細胞用于RNA制備。2、RT-PCR分析CYP7A1基因表達水平TRIZol提取細胞總RNA，采用RT-PCR分析檢測細胞CYP7A1和FXR基因表達水平。（CYP7A1和FXR以及內對照引物均由上海捷瑞生物有限公司合成）。采用一步法進行RT-PCR擴增，擴增條件均為：50℃，30min；94℃，2min；94℃10s、