乳腺癌演示文稿現在是1頁\一共有78頁\編輯于星期三優選乳腺癌Ppt現在是2頁\一共有78頁\編輯于星期三一、流行病學現在是3頁\一共有78頁\編輯于星期三我國女性前5位惡性腫瘤排序

（全國腫瘤登記中心2008）發病率全國： 乳腺 肺 胃 肝 食管 城市：乳腺 肺 胃 結/直腸 肝 農村： 食管 胃 肺 肝 乳腺死亡率全國：肺胃 肝 食管乳腺 城市：肺 胃 肝 乳腺

結/直腸 農村：胃 食管肺肝 乳腺現在是4頁\一共有78頁\編輯于星期三

乳腺癌是乳腺上皮（導管、小葉）發生的惡性腫瘤，浸潤性乳腺癌是女性最常見的腫瘤，占女性全部惡性腫瘤的22%，在經濟發達國家為26%，占乳腺全部惡性腫瘤90%。其發病率占我國女性惡性腫瘤第一位，死亡率占第五位。浸潤性乳腺癌的發病高危地區在北美、歐洲和澳洲。現在是5頁\一共有78頁\編輯于星期三*據世界衛生組織統計，全球每年約有120萬名女性被診斷為乳腺癌，50萬人死于乳腺癌*美國發病率:85年87/10萬人;92-96年110/10萬人*上海發病率:1972年為17/10萬;1993年為37/10萬;2007年報道北京、上海兩地女性乳腺癌發病率分別為45.0/10萬、54.9/10萬；在10年間上升了23%和31%，已經接近西方乳腺癌高發國家的水平。現在是6頁\一共有78頁\編輯于星期三1002030405060708090亞洲南非東歐南美南歐北非北歐澳大利亞西歐加拿大美國1929374148545961657287913181718282823232523發病率死亡率1985年全球乳腺癌每10萬人口，年齡-標準發病率和死亡率(ASR)現在是7頁\一共有78頁\編輯于星期三全球乳腺癌發病率。每年每10萬人口，年齡-標準發病率(ASR)2000年現在是8頁\一共有78頁\編輯于星期三乳腺癌是經濟發達國家的一種“富貴病”乳腺癌發病的高低有地區特點，由高到低依次為市區、城鄉結合部和郊縣乳腺癌：低齡化、城市化和擴大化。現在是9頁\一共有78頁\編輯于星期三二、病因學及發病機制研究現在是10頁\一共有78頁\編輯于星期三*遺傳因素*飲食*婚育*電離輻射*激素影響*乳腺良性病變現在是11頁\一共有78頁\編輯于星期三1.遺傳因素（分子發生機制）

*乳腺癌分家族性（或遺傳性）和散發性兩種家族性乳腺癌（familialbreastcancer,FBC）約5%-10%*FBC的發病年齡較早,雙側乳腺可同時受累,呈家族聚集傾向,是一種常染色體顯性遺傳病。*乳腺癌的易感基因:BRCA1(breastcancer1)、BRCA2、

P53、Her-2/neu等現在是12頁\一共有78頁\編輯于星期三*有BRCA2BRCA1基因胚系突變者患乳腺癌的危險性為85%，*具有一個拷貝BRCA2基因突變的女性，其乳腺癌發生率達30%-40%。*有FBC病史的女性,如果攜帶BRCA1基因突變,在40歲左右約20%發生乳腺癌,到50歲左右達51%,70歲左右達87%。現在是13頁\一共有78頁\編輯于星期三*30歲以前診斷的乳腺癌33%有不正常基因,*40-49歲僅有13%,*80歲以上僅有1%。現在是14頁\一共有78頁\編輯于星期三BRCA1BRCA2定位1990年1994年克隆1994年1995年染色體17q2113q12.3DNA長度100kb70kbmRNA長度7.8kb11.3kp外顯子2427主要胚系突變無義突變無義突變蛋白質1863個氨基酸3318個氨基酸截斷型蛋白截斷型蛋白FBC45%45%散發型0.5%極低現在是15頁\一共有78頁\編輯于星期三BRCA1BRCA2現在是16頁\一共有78頁\編輯于星期三(1)抑癌基因失活抑癌基因激活方式家族性(FBC)散發性BRCA1點突變,缺失

45%很少見BRCA2突變(13qLOH)45%極少

p53缺失(17p)突變率25%，40%-50%

錯義突變nm23缺失(等位基因缺失)發生率約為64%現在是17頁\一共有78頁\編輯于星期三

(2)癌基因激活癌基因激活方式乳腺癌C-erbB-2擴增、過度表達(p185)6%-46%(平均17%,擴增)9%-66%(平均19.5,過表達)EGFR擴增、過度表達14%-91%(平均約45%過表達)ras點突變(12、13、61位密碼子約49%(ras-p21)C-myc擴增、過度表達18%-58%(擴增)bcl-2重排(染色體易位t(14;18))>50%有表達

現在是18頁\一共有78頁\編輯于星期三纖維母細胞生長因子受體1基因(FGFR1)：約10%的乳腺癌中有擴增。纖維母細胞生長因子受體2基因(FGFR2)：約12%的乳腺癌中有擴增。細胞周期蛋白D1基因(CCND1):

約15%-20%的乳腺癌中有擴增，并伴有雌激素受體的表達。CCND1可以與受體結合從而獨立激活受體。現在是19頁\一共有78頁\編輯于星期三乳腺癌家族史是一個僅次于環境因素的重要危險因素。Anderson(1974年)注意到美國乳腺癌的一級親屬(母親、女兒、姐妹)相對危險度比無家族史親屬高2-3倍，而停經前有雙側乳腺癌的一級親屬相對危險度高達9倍。1866年法國的一位外科醫師Broca報道了他自己家族五代人(1788-1856年)，有血緣關系的24個女性成員中，10人死于乳腺癌。現在是20頁\一共有78頁\編輯于星期三BRCA是乳腺癌的易感基因，檢測BRCA基因胚系突變,有利于高危人群的早期診斷和早期治療,可降低乳腺癌的死亡率。現在是21頁\一共有78頁\編輯于星期三

癌細胞轉移是導致患者死亡的最主要原因。在出現乳腺癌轉移的女性中，能活過１０年的不到１０％,也只有四分之一存活超過5年。

現在是22頁\一共有78頁\編輯于星期三

乳腺癌細胞超級轉移基因-特異性核基質結合區結合蛋白質-1(specialATrichsequencebindingprotein,SATB1)

“主宰管理者”的ＳＡＴＢ１基因可改變腫瘤細胞中至少１０００種其他基因的行為。ＳＡＴＢ１基因被活化時，它就能使癌細胞擴散，能夠促使乳腺癌的癌細胞轉移,并且也是發生轉移所必需的。而在被抑制后，它就會阻止細胞分裂和轉移。

這一發現不僅能為癌擴散的診斷開辟道路，還將有助于防止或治療乳腺癌擴散的藥物研發。

現在是23頁\一共有78頁\編輯于星期三2.生育方式在初潮早、絕經晚、未生育或生育晚及生育次數少的婦女較易患乳腺癌，未哺乳可能與未生育一樣，也是乳腺癌發病的危險因素；引產增加了乳腺癌的發病危險現在是24頁\一共有78頁\編輯于星期三

與生育有關的因素①初潮早:②停經晚停經年齡與乳腺癌相對危險度

停經年齡（歲）

<4545-4950-54≥55自然停經1.001.271.472.03現在是25頁\一共有78頁\編輯于星期三③第一次足月分娩修女、單身婦女和未生育婦女乳腺癌危險度高于已婚生育婦女。初次足月產年齡越大，發生乳腺癌相對危險度越高。足月產數多少也和乳腺癌發生有關，生育2胎以上婦女游離E2比未生育者低，乳腺癌發生的危險度也相對較低。現在是26頁\一共有78頁\編輯于星期三3.激素影響

卵巢分泌的激素是乳腺組織發生癌變的主要因素之一

雌激素和孕激素具有促進乳腺上皮細胞生長發育的功能，在卵巢黃體期乳腺細胞的有絲分裂率為濾泡期的4倍。雌激素的作用是促進乳腺導管上皮細胞的生長與增殖活力，特別是刺激未分化細胞的增殖。通過對乳腺干細胞增殖動力學的改變和影響其分化而最終導致癌的形成。現在是27頁\一共有78頁\編輯于星期三*初潮早、絕經晚、周期短及行經年數長都表示雌激素對乳腺的作用時間長,乳腺癌的危險性增高,符合乳腺癌發生的雌激素窗口學說。*經產對乳腺癌的保護作用是因為妊娠中晚期胎盤產生大量雌三醇,可能消除雌二醇、雌酮對乳腺上皮的刺激，降低了乳腺癌的危險性。現在是28頁\一共有78頁\編輯于星期三*口服避孕藥與乳腺癌的關系取決于藥物的劑量與服藥時間的長短。

45歲以前的婦女，口服避孕藥時間少于10年的，乳腺癌的相對危險性為2.0，超過10年的則相對危險性為4.1。*Symmers等報道2例接受大劑量雌激素，為了引起乳房發育的變性男性中發生了乳腺癌，支持大劑量雌激素致癌的說法。現在是29頁\一共有78頁\編輯于星期三4.飲食(1)膳食脂肪高脂肪飲食可使二甲基芘蒽誘發的小鼠乳腺癌的時間縮短，說明脂肪在乳腺腫瘤形成過程中的促癌階段起作用。（2）肉食的攝入紅肉或煎炸過的肉常看做是危險因索。而家禽則沒有這種關系現在是30頁\一共有78頁\編輯于星期三機制:①促催乳素分泌增加，進而通過丘腦--垂體軸使雌激素分泌增加;②改變腸道菌群，將來自膽汁的類固醇在結腸中轉為雌激素，脂肪也可能增加雄烯二酮轉化為雌激素；③與細胞膜的構成、物理特性有關。細胞膜通透性的改變將有利于化學致癌物的進入。④可影響初潮年齡提前和絕經年齡延后。現在是31頁\一共有78頁\編輯于星期三(2)飲酒可升高乳腺癌危險性1.5-2.0倍。①乙醇可以改變肝功能,從而影響雌激素和脂肪代謝，影響肝臟對致癌物和促癌物的清除，增加這些物質對乳腺組織的作用。②乙醇對細胞的毒性可以改變乳腺細胞膜的理化特性，使膜對致癌物通透性增加。現在是32頁\一共有78頁\編輯于星期三5.電離輻射

*電離輻射是通過損害細胞DNA來達到其致癌作用。

*低劑量多次暴露于X線可升高乳腺癌的危險性。電離輻射的效應有累加性，多次小劑量暴露與一次大劑量暴露的危險性相同，且有劑量-反應關系。

*乳腺癌危險性的大小取決于接受照射的年齡和照射劑量。一般認為10-30歲為乳腺有絲分裂活動階段，對電離輻射的致癌效應最敏感。40歲以上的婦女每年一次鉬靶攝片不會增加乳腺癌的危險性。現在是33頁\一共有78頁\編輯于星期三6.乳腺良性疾患

(1)乳腺增生病

30歲以上的婦女的發病率幾乎達90%以上，高峰35-40歲，患乳腺增生病者有0.8%-6.5%可能發生癌變。

(2)乳腺纖維腺瘤現在是34頁\一共有78頁\編輯于星期三現在是35頁\一共有78頁\編輯于星期三現在是36頁\一共有78頁\編輯于星期三現在是37頁\一共有78頁\編輯于星期三現在是38頁\一共有78頁\編輯于星期三現在是39頁\一共有78頁\編輯于星期三現在是40頁\一共有78頁\編輯于星期三7.其他吸煙：煙草被認為有抗雌激索的作用，是一種潛在的保護因素體重：體重對乳腺癌發生的影響取決于絕經情況；大多數研究表明，體型指數(BMI)也與乳腺癌的發生有關.在BMI超過24kg/m2的絕經后婦女中，乳腺癌的發病率有所增加體育鍛煉：從事體育鍛煉的婦女，乳腺癌的發病風險降低了約20-40%現在是41頁\一共有78頁\編輯于星期三乳腺疾病及乳腺癌“白骨精”主要四大因素：1.當今女性出現新的生理現象：如月經初潮提前、絕經推遲、獨身、初產年齡普遍大于30歲等，增加乳腺癌的發病率。2.白領女性的生活方式有了新變化：如高脂肪、高熱量飲食缺乏運動脂肪消耗不掉;工作、家庭的較大精神壓力致女性內分泌環境改變,抑制正常免疫功能等。3.外源性激素的攝入，包括某些雌激素含量高的美容美體化妝品、保健品等。4.環境污染,如電離輻射、低磁場工作環境和尾氣污染等。現在是42頁\一共有78頁\編輯于星期三二.乳腺癌的組織學分類現在是43頁\一共有78頁\編輯于星期三現在是44頁\一共有78頁\編輯于星期三

浸潤性導管癌和其他類型浸潤癌均常規通過對腺管/腺體形成、核多形性和核分裂計數的評估來進行分級.Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級高、中、低分化現在是45頁\一共有78頁\編輯于星期三三、乳腺癌預后的生物學標記現在是46頁\一共有78頁\編輯于星期三1.雌、孕激素受體(1)雌激素受體(estrogenreceptor,ER)的研究歷史

(2)ER、PR的結構與功能雌激素受體基因位于染色體6q24區段,受其編碼的ER蛋白是分子量為65000的激素結合蛋白分子所構成的二聚體。

ER是一種專一性強、親和力高的受體蛋白,只有雌二醇或與雌二醇結構類似的化合物才能與ER分子結合。現在是47頁\一共有78頁\編輯于星期三

雌激素受體（Estrogenreceptor,ER）是一個能介導靶組織雌激素效應的配體依賴性轉錄激活因子，從1986年經典ER(ER-α)被克隆以來一直被認為它是唯一存在的形式，而1996年ER另一受體（Estrogenreceptorbeta,ER-β）的發現，從而對甾體激素受體生物學有了新的認識。現在是48頁\一共有78頁\編輯于星期三

ER-β是1996年瑞典學者Kuiper在鼠前列腺細胞cDNA文庫中發現的一種新的雌激素受體亞型，以后發現其在人和鼠全身正常和腫瘤組織都有不同程度的表達，已有的研究表明ER-β亞型和ER-α亞型一樣在細胞正常的生理活動以及腫瘤的發生發展中起重要的作用，可揭示一些以往用ER-α無法解釋的生物學現象，特別是乳腺癌發生發展、激素治療預測與激素抵抗和腫瘤預后等。現在是49頁\一共有78頁\編輯于星期三

Gustafsson的體外研究證實ER-β對乳腺起保護作用。在ER-β基因剔除小鼠中表現為乳腺上皮細胞生長異常、Ki67過表達和嚴重的乳腺囊性增生性病變。

ER-β在乳腺癌組織中的表達一般低于ER-α表達水平.ER-β在正常乳腺組織中表達水平高于ER-α，當組織向良性病變發展，直到癌變的過程中，ER-β表達下降而ER-α表達升高，特別是ER-β/ER-α比值下降。現在是50頁\一共有78頁\編輯于星期三

ER（-）和/或PR（-）乳腺癌組織中ER-βmRNA水平絕對或相對增加，提示在ER（-）乳腺癌中，主要由ER-β決定腫瘤的生物學特性，包括乳腺癌激素抵抗的產生。現在是51頁\一共有78頁\編輯于星期三

乳腺癌組織與其它正常組織一樣，均可同時或單獨表達ER-α和ER-β，但在共同表達的乳腺癌中兩者的關系以及ER-β單獨表達時所發揮的作用尚不完全清楚。

ER-α和ER-β介導轉錄激活特性在AP1元件參與下可能表現出相對的效應，17β-雌二醇由ER-α介導能激活轉錄，而ER-β介導則表現為抑制轉錄現在是52頁\一共有78頁\編輯于星期三*有研究提示ER-β（+）腫瘤可能對激素治療更敏感。也有認為ER-α和ER-β共同表達者淋巴結轉移率高，腫瘤病理分級偏高，當ER-β表達過高時還產生激素抵抗現象。*ER-β表達與乳腺癌激素治療抵抗或耐藥各家報告不一，但多數認為ER-βmRNA表達與乳腺癌激素治療抵抗或耐藥有關。*乳腺癌發展成激素抵抗過程中可能ER-β上調，有望成為新的臨床預后指標，特別是三苯氧胺耐藥的檢測。現在是53頁\一共有78頁\編輯于星期三(3)ER、PR的檢測方法*免疫組化*ER、PR陽性細胞的判斷標準：*原發性乳腺癌的ER陽性率約為55%-65%

轉移性乳腺癌的ER陽性率為45%-55%

現在是54頁\一共有78頁\編輯于星期三現在是55頁\一共有78頁\編輯于星期三現在是56頁\一共有78頁\編輯于星期三現在是57頁\一共有78頁\編輯于星期三現在是58頁\一共有78頁\編輯于星期三

激素(4)ER、PR與乳腺癌治療和預后的關系

激素測定與內分泌治療效果的關系

未測定ER、PR(+)ER、PR(-)ER(-)PR(+)ER(+)PR(-)

有效率30%76%10%46%40%現在是59頁\一共有78頁\編輯于星期三乳腺癌雌激素受體基因的突變與變異

ER基因的DNA序列發生變化;mRNA或蛋白水平上發生的異常改變。現在是60頁\一共有78頁\編輯于星期三雌激素受體（ER）被作為乳腺癌內分泌治療和預后評估的一個重要指征。而異常的ER結構可能對于正確地評估ER狀況顯得尤為重要，因為雖然可以檢測出異常結構ER的存在,但實際上它缺乏其功能,從而導致假陽性結果。而一些不能通過生化及免疫組化檢測出來而實際上具有生物學活性的ER的存在也會導致假陰性結果。現在是61頁\一共有78頁\編輯于星期三

突變與變異的受體除本身功能降低或喪失外,還有可能與正常受體競爭配體、DNA上的結合部位及轉錄因子等，從而使細胞對相應激素不產生反應。由于三苯氧胺是借助于與雌激素競爭結合受體發揮作用，也就導致這樣的乳腺癌對三苯氧胺的治療不敏感。現在是62頁\一共有78頁\編輯于星期三2.c-erbB-2(Her-2/neu)

ERc-erbB-2內分泌治療的反應率

＋－48%

＋＋20%

－－27%

－＋0%現在是63頁\一共有78頁\編輯于星期三c-erbB-2高表達乳腺癌患者對三苯氧胺治療、單獨的激素療法、以及環磷酰胺、甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶聯合化療產生耐受，而對泰素、阿霉素治療變得更敏感現在是64頁\一共有78頁\編輯于星期三Herceptin（主要成分Trastuzumab）是針對c-erbB-2受體的高純度重組

DNA衍生的人源化單克隆抗體。

是一種生物工程藥物,針對c-erbB-2基因位點的生物治療方法現在是65頁\一共有78頁\編輯于星期三Herceptin的有效成分為重組的人源性抗c-erbB-2單克隆抗體,是將人IgG1的穩定區(Fc)和針對Her-2受體胞外區的鼠源單克隆抗體的抗原決定簇嵌合在一起的人源化單克隆抗體。Herceptin與c-erbB-2受體有高度親和力現在是66頁\一共有78頁\編輯于星期三

作用于c-erbB-2過度表達的腫瘤細胞,Herceptin與c-erbB-2受體結合后干擾后者的自身磷酸化及阻礙Her-2/Her-3、Her-2Her-4異源二聚體形成，同時可以激活p27KIP1和Rb相關蛋白p130，抑制信號傳導系統的激活，可顯著減少S期的細胞數量，從而抑制腫瘤細胞的增殖；現在是67頁\一共有78頁\編輯于星期三Herceptin用于臨床治療三期乳腺癌，它只針對c-erbB-2高表達的腫瘤細胞產生作用，可有效延長患者生存期并使其生活質量得到改善。乳腺癌患者有無c-erbB-2高表達，如何客觀準確地對其加以檢測，對患者治療方法的選擇以及預后具有極為重要的意義。

現在是68頁\一共有78頁\編輯于星期三檢測HER-2/neu表達狀況的方法分3類:(1)反映DNA擴增情況，包括Southern印跡、狹縫印跡、斑點印跡、PCR、原位雜交（ISH）及熒光原位雜交（FISH）；(2)反映mRNA的過度表達，包括Northern印跡、狹縫印跡及原位雜交；(3)反映HER-2蛋白的過度表達，包括Western印跡、免疫和免疫組織化學法。

*FISH和免疫組織化學是適宜的方法。它們都可用于新鮮或石蠟包埋組織，并能保持原有組織結構，在可視條件下原位識別腫瘤與非腫瘤組織,從而免受組織不純的干擾現在是69頁\一共有78頁\編輯于星期三乳腺癌Her-2免疫組化判斷標準原標準0：＜10%癌細胞胞膜染色+：＞10%癌細胞胞膜不完整弱染色++：＞10%癌細胞胞膜輕至中度完整染色+