侵襲性肺真菌病的診治

共識與經驗概述：★近年來真菌感染顯著增加。★深部真菌病正越益威脅到患者的健康。★肺部真菌肺真菌病占內臟真菌感染的首位。★肺真菌病的臨床診斷面臨不少問題，病情易被原發病所掩蓋，容易誤診或漏診。★肺真菌病的治療也面臨諸多問題。★病情多嚴垂，死亡率高，予后差。近年來我國院內SFI發病率也日趨增高真菌感染總例數149人，其中134例為系統性真菌感染，最后5年75例均為系統性真菌感染各種念珠菌感染所占的比例深部真菌感染早期診斷難點：真菌感染臨床表現不明顯，沒有特異性，極易漏診。尸檢發現，50%播散性念珠菌感染，生前血培養陰性而生前診斷僅5.9%，32%生前未接受抗真菌治療。主要原因：1、醫師診斷意識不足。

2、診斷手段缺乏。

3、對真菌感染臨床表現不熟悉。

4、對治療缺乏經驗。一、明確幾個名詞和術語肺真菌病：由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支氣管的真菌性炎癥或相關病變，廣義地講可以包括胸膜甚至縱隔。雖然常與肺部真菌感染混用，但由于存在隱匿性感染，故感染不同于發病，作為疾病狀態，肺真菌病較肺部真菌感染定義更嚴格。真菌性肺炎(或支氣管炎)：指真菌感染而引起的以肺部(或支氣管)炎癥為主的疾病，是肺部真菌病的一種類型，不完全等同于肺真菌病。

定植：微生物在宿主體內一處或多處部位復制而沒有感染證據。定植可以是感染的先導者，也可以不是。定植是病原體攜帶的一種形式，也可以是病原體傳播的潛在來源。

寄生：一種微生物寄生在另一種生物體內，并從宿主獲得營養。寄生僅對寄生物有利，而對宿主有害，如發生于原有肺空洞病變(如肺結核空洞)內的曲霉球。二、真菌分類-按致病性分類

致病性真菌與條件致病性真菌的區別：(1)致病性真菌：或稱傳染性真菌，屬原發性病原菌，常導致原發性外源性真菌感染，可侵襲免疫功能正常宿主，免疫功能缺陷的患者易致全身播散；病原性真菌主要有組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足癬菌和孢子絲菌等。(2)條件致病性真菌：或稱機會性真菌，如念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、毛霉和青霉屬、根霉屬、犁頭霉屬、鐮刀霉及肺孢子菌等。這些真菌多為腐生菌或植物致病菌，對人體的病原性弱，但在宿主存在真菌感染的易患因素時，會導致深部真菌感染，但臨床上也可見到無明確宿主因素的病例。二、真菌分類-按病原菌生長形態特性分類

霉菌(Molds)——菌落形態產生分枝的絲狀菌絲

如曲菌、毛霉菌酵母菌(Yeasts)——如隱球菌屬

以新型隱球菌最有臨床意義。類酵母樣菌(Yeast-likefungi)——如念珠菌屬以白念最多見，其次為熱帶念珠菌、克柔念珠菌。雙相樣菌(dimorphic)——如組織胞漿菌、球孢子菌、類球孢子菌。

(三)侵襲性肺真菌病(IPFI)

定義（invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI）指真菌直接侵犯肺或支氣管引起的急、慢性組織病理損害所導致的疾病。是不包括真菌寄生、過敏或毒素中毒所致的支氣管肺部真菌感染。侵襲性肺真菌病在各類肺真菌病病情最嚴重，病死率最高。在各類肺真菌病中治療難度最大。三、侵襲性肺真菌病分為原發性和繼發性2種類型。引起IPFI常見的真菌主要是:念珠菌屬曲霉屬隱球菌屬接合菌（主要指毛霉）肺孢子菌等三、侵襲性肺真菌病的處理

鑒于侵襲性肺真菌病的確診需要從肺組織同時獲得病理學和微生物學的證據，按此要求在臨床上勢必造成多數患者失去早期治療的機會，為此在侵襲性肺真菌病的診斷和治療方面提倡下列策略。預防和治療的系統化和有機結合(1)一般預防：包括醫院感染控制技術措施和化學(抗真菌藥物)預防，后者主要指造血干細胞移植和某些實體器官(如肝、心、肺)移植的圍手術期預防用藥。(2)靶向預防：在高危患者預防某種特定的真菌感染及其所致真菌病，最成功的實例是獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者應用甲氧芐啶．磺胺甲蟋唑(TMP．SMZ)預防肺孢子菌肺炎。(3)擬診治療：即經驗性治療，在高危患者臨床表現和影像學征象提示真菌性肺炎(擬診)時，即給予抗真菌藥物治療。

預防和治療的系統化和有機結合(4)臨床診斷治療：即先發治療，與經驗性治療的區別在于患者已經具備微生物學[分泌物或體液真菌培養和(或)血液真菌抗原及其他血清免疫學檢測]陽性證據，但尚無組織病理學確診證據，即符合臨床診斷，其抗真菌治療已有較強的選擇性用藥指征；(5)確診治療：即靶向治療，按不同真菌選擇用藥。分級診斷治療策略解讀分級診斷治療策略僅適用于條件致病性真菌所致侵襲性肺真菌病。對重危患者的肺真菌病按確診、臨床診斷和擬診運用適合的診斷標準和處理方式,其目的是為了防止漏診和及時地獲得治療機會以改善總體預后,而不是降低診斷標準。這一策略僅適用侵襲性肺真菌病,而且主要是存在明確和重要危險因素、病情危重而組織病理學診斷技術難以實施的患者,不應拓展到其他類型(如過敏)肺真菌病。1．診斷依據--發病危險因素(1)外周血WBC<0．5×10／L，中性粒細胞減少或缺乏，持續>10d；(2)體溫>38oC或<36oC，并伴有下列情況之一：①此前60d內出現過持續的中性粒細胞減少(≥l0d)；②此前30d內曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；③有侵襲性真菌感染史；④

IDS患者；⑤存在移植物抗宿主病；⑥持續應用糖皮質激素3周以上；⑦有慢性基礎疾病；⑧創傷、大手術、長期住ICU、長時間機械通氣、體內留置導管、全胃腸外營養和長期使用廣譜抗生素等(任何1項)。正確把握宿主因素

具備肺真菌病發病危險的宿主因素在分級診斷策略中是十分重要的考慮因素,但主要適用于醫院獲得(相關)性特別是血液病腫瘤化療患者的肺真菌病,在社區獲得性侵襲性肺真菌病宿主因素不一定是必備因素,如肺隱球菌病可以沒有宿主因素。3.侵襲性肺真菌病的臨床特征：(1)主要臨床特征：①侵襲性肺曲霉病：感染早期胸部x線和cT檢查可見胸膜下密度增高的結節影，病灶周圍可出現暈輪征；發病l0—15d后，肺實變區液化、壞死，胸部x線和CT檢查可見空腔陰影或新月征；②肺孢子菌肺炎：胸部CT檢查可見毛玻璃樣肺間質浸潤，伴有低氧血癥。Cryptococcoma.A53-year-oldwomanwithoutanyunderlyingdiseasespresentedwithcough.Aposteroanteriorchestradiographshowsawell-definednoduleinlateralaspectoftherightmiddlelungarea.Sheunderwentthoracoscopicresection,andpathologyfindingsrevealedacryptococcoma.4.微生物學檢查：(1)氣管內吸引物或合格痰標本直接鏡檢發現菌絲，且培養連續≥2次分離到同種真菌；(2)支氣管肺泡灌洗液(BALF)經直接鏡檢發現菌絲，真菌培養陽性；(3)合格痰液或BALF直接鏡檢或培養發現新生隱球菌(4)乳膠凝集法檢測隱球菌莢膜多糖抗原呈陽性結果；(5)1，3．B-D葡聚糖抗原檢測(G試驗)連續2次陽性；(6)血清半乳甘露聚糖抗原檢測(GM試驗)連續2次陽性1-3-β-D葡聚糖抗原檢測（G試驗）適用于多種IFI（接合菌、隱球菌除外）起病后數天方可檢出可接受的臨床標本：血清Cut-off值Fungitec-G法(中華鱟試驗)：陽性:≥20pg/mlFungitell法(美洲鱟試驗)：陰性:<60pg/ml可疑:60--79pg/ml陽性:≥80pg/m敏感性：67%to100%特異性：84%to100%G試驗：出現假陽性的原因分析輸注白蛋白或球蛋白血液透析輸注抗腫瘤的多糖類藥物外科手術后早期標本接觸紗布G試驗臨床應用價值

1-3-β-D葡聚糖抗原檢測（G試驗）：因其存在一定的假陽性和假陰性，目前國內外專家傾向于將G試驗聯系2次陽性作為“臨床診斷”

侵襲性肺真菌病的微生物指標之一。半乳甘露聚糖抗原檢測（GM試驗）適用于侵襲性曲霉病的診斷與新型隱球菌有交叉反應最早可在發病前5-8天從血液中檢出Cut-off值：連續2次>=0.5，單次>=0.8？有望用于治療反應的監測可接受的臨床標本：血清GM試驗：特異性和敏感性在惡性血液病患者中具有較高的敏感性(50%to93%）和特異性（94%to99%)在粒缺患者中的敏感性遠高于非粒缺患者假陽性率較高的人群以乳或乳制品為主食的嬰幼兒異體骨髓抑制患者菌血癥患者自身抗體陽性患者使用半合成青霉素的患者GM試驗具體應用值得指出的是GM試驗診斷侵襲性曲霉菌病主要適用于惡性血液病化療患者。有人認為半乳糖甘露醇會被吞噬細胞清除,在血細胞正常者（無血液病患者）即使感染曲霉菌,但釋放至血液的抗原被吞噬細胞清除而不易被測出。此外,抗癌化療可以損傷毛細血管,增加抗原從組織釋放入血（故在血液病化療患者感染曲霉菌時GM試驗陽性率高）。

深部真菌病的診斷不能以痰1次涂片或培養陽性結果為準，必須結合患者臨床表現、存在誘發和危險因素，反復進行多次真菌涂片和培養，且多次陽性均為同一菌種時，才可確診。曲菌：痰標本分離出曲菌的臨床意義取決于病人的免疫狀態。在免疫功能健全的病人，痰標本分離出曲菌幾乎總是代表定植；在免疫功能低下的病人（如造型血干細胞移植、外周血WBC<0．5×109／L，中性粒細胞減少或缺乏，持續>10d、長期激素治療的病人）痰標本分離出曲菌幾乎總是代表IPA。但陰性不能除外IPA。念珠菌：為皮膚、口腔、胃腸道粘膜的正常菌群，即使是免疫功能低下的病人也極少因其侵襲性肺念珠菌病。談念珠菌培養及涂片經常被口腔念珠菌污染，故即使多次痰培養為同一菌種念珠菌，也不能區分定植和侵襲性感染。高危病人行氣道、胃液、痰、尿、便等多部位標本培養與涂片有念珠菌定植，方才考慮侵襲性肺念珠菌病的診斷。痰涂片或培養注意事項：痰涂片或培養注意事項：隱球菌：新型隱球菌可以定植于正常人氣道，在COPD的病人氣道定植較常見，因此痰液分離出新型隱球菌，不能輕易視為污染，需結合臨床情況區分定植與感染，當AIDS、淋巴瘤、白血病患者痰中分離出新型隱球菌時需高度警惕肺隱球菌病；毛霉菌：痰培養陽性率很低。文獻報道：即使痰培養陽性的病人中，經開胸活檢證實者僅為32%。故痰中分離出毛霉菌經常被認為是污染。但同一病人不同來源標本同時檢出毛霉菌或反復痰標本中分離出毛霉菌需高度警惕肺隱球菌病；留取痰液時應為深部痰，送檢痰液時可常規行痰常規檢查，有利于區分痰液來源部位。無菌體液培養：血液、胸腔積液培養發現真菌并與疾病的過程相一致，可確診侵襲性真菌感染。例如：發現霉菌；發現酵母菌、酵母樣真菌。需要說明的是，血培養發現曲菌幾乎總是代表污染血培養發現青霉屬（馬尼菲青霉菌除外），需結合臨床排除標本污染；目前尚無肺孢子菌的體外培養技術。5.確診依據：組織病理學檢查結果肺組織標本病理學檢查除見真菌所致炎癥和肉芽腫外，鏡下發現真菌，并根據其形態特征大體區分其種屬。組織標本研磨后真菌培養，作出菌種鑒定。診斷IPFI的三個級別確診IPFI臨床診斷IPFI擬診IPFI四、分級診斷的判定與對策：

從臨床實際和客觀需要出發，建立侵襲性肺真菌病的分級診斷分別采取相應的治療措施，既可以避免和減少漏診，使需要治療的患者及時得到治療，同時又可以防止過度診斷和濫用藥物（見下表）。

診斷級別危險因素臨床特征a微生物學組織病理學確診+++b+臨床診斷+++c--擬診++----注：①a包括影像學；②+：有，一：無；③b肺組織、胸腔積液、血液真菌培養陽性；④c除確診標準外，也包括特異性真菌抗原檢測陽性及合格的深部痰標本連續≥2次分離到同種真菌。2007中國侵襲性肺真菌病的分級診斷標準診斷級別

危險因素

臨床特征

微生物學組織病理學確診+/--+/--

+a

+臨床診斷+++

--擬診++--

--注：①a肺組織、胸腔積液、血液真菌培養陽性（血培養發現曲菌總是代表污染）；②強調不管是否具備宿主因素或臨床特征，真菌學符合確診標準就可診斷。③確診診斷標準適用于所有病人，不再局限于免疫缺陷病人。④1項宿主因素和1項微生物學標準不納入擬診。

2008EORTC/MSG侵襲性肺真菌病的分級診斷標準1.確診(proven)：靶向治療符合宿主發病危險因素≥1項；具有侵襲性肺真菌病的臨床特征并具有肺組織病理學和(或)如下任何一項微生物學證據：(1)無菌術下取得的肺組織、胸腔積液或血液標本培養有真菌生長，但血液標本曲霉或青霉(除外馬尼菲青霉)培養陽性時，需結合臨床排除標本污染的可能；(2)肺組織標本、胸腔積液或血液鏡檢發現隱球菌；(3)肺組織標本、BALF或痰液用組織化學或細胞化學方法染色發現肺孢子菌包囊、滋養體或囊內小體。1.確診(proven)對于確診的患者治療應根據臨床病情輕重、相關器官功能對藥物的耐受程度等綜合衡量后選擇藥物。藥物選擇參考所檢測到的真菌種類而定。

療程至少持續達到肺部病灶大部分吸收、空洞閉合。2.臨床診斷(probable)：先發治療同時符合宿主發病危險因素≥1項、侵襲性肺真菌病的1項主要臨床特征或2項次要臨床特征以及1項微生物學檢查依據。治療藥物的選擇和療程與確診病例基本相同。--藥物選擇參考所檢測到的真菌種類而定。

--療程至少持續臨床特征消失。3.擬診(possible)：經驗性治療同時符合宿主發病危險因素≥1項、侵襲性肺真菌病的1項主要臨床特征或2項次要臨床特征。治療屬試驗性的，理論上應選擇強效、廣譜而不良反應少的藥物，以便盡快觀察治療反應和避免不良反應，但還應結合其他因素綜合考慮。試驗性治療一般應持續5～7d，必要時可延長至10d，若仍不見效，應停止試驗性治療。4.分級診斷中宿主因素臨床應用缺陷關于宿主因素的一個突出問題是,《共識》所列危險因素各自的權重尚缺少深入研究,也很可能在不同患者、不同情況下每種危險因素的權重有所差異。有些學者提倡就危險因素用記分方式進行評估,在總分達到一定數值就應開始經驗性治療。各種危險因素分值不同，見下表。

美國西弗吉尼亞大學醫學院危險因素評分系統

根據深部真菌感染的危險因素，西弗吉尼亞大學醫院（WVUH）所確定的三項干預閾值

醫療行為ICU病人非ICU病人

立即治療≥40分＞25分加強監測30-39分15-25分維持和監護＜30分＜15分IPFI的診治流程臨床特征微生物學檢查組織病理學宿主因素確診IPFI臨床診斷IPFI擬診IPFIIPFI防治策略1.一般預防2.靶向預防3.擬診治療4.臨床診斷治療5.確診治療五、抗深部(肺)真菌藥物及其應用

破壞膜功能（與細胞膜固醇結合）多烯類:

兩性霉素B核酸代謝5-fluorocytosine氟胞嘧啶破壞細胞壁完整性（抑制1-3-D葡聚糖合成酶）棘白菌素類:卡泊芬凈

米卡芬凈

影響麥角固醇合成（與細胞色素P450酶有特異性）三唑類：氟康唑伊曲康唑

中草藥：大蒜、土陳皮、黃連、魚腥草等。五、抗深部(肺)真菌藥物及其應用抗真菌治療藥物的選擇：應根據真菌種類、病情嚴重程度、患者肝腎功能、藥物不良反應與藥物相互作用仔細選擇。嚴重感染的患者可以考慮聯合用藥。不要受市場宣傳的影響。原則如下：廣譜：同時覆蓋酵母菌和霉菌耐藥率低安全：較小的肝腎毒性較少的藥物相互作用藥物的性價比五、抗深部(肺)真菌藥物及其應用療程取決于真菌種類、感染部位、宿主危險因素有無消除以及治療反應等。真菌性肺炎的抗真菌治療至少應持續至肺炎基本吸收。五、抗深部(肺)真菌藥物及其應用抗真菌治療在過敏或寄生所致肺真菌病中作用尚不明確。肺真菌病除抗真菌治療外，尚應積極治療基礎疾病，消除危險因素，增強免疫功能。抗真菌藥物治療應注意的幾個問題嚴格預防性用藥的指征一般預防和靶向預防的有限指征已在《共識》中說明。如果將經驗性治療(擬診治療)也認作預防性治療,則其指征在具體掌握上寬嚴差距極大。為避免抗真菌藥物過度使用,重蹈抗菌藥物耐藥的覆轍,需要嚴格把握預防性治療的指征。應用廣譜抗菌藥物特別是碳青霉烯類不應常規預防性加用抗真菌藥物,除非患者尚有其他真菌感染發病的危險因素(尤其是粒細胞缺乏)。抗菌素治療過程中痰培養念珠菌陽性,如果沒有真菌感染的其他支持證據(涂片見孢子和菌絲同時存在、合并其他危險因素、臨床病情加重或X線胸片新病灶等),一般也不應使用抗真菌藥物。氟康唑為三唑類抗真菌劑：(1)抗菌譜：應用于酵母菌中念珠菌與隱球菌屬感染，對白念珠菌與新生隱球菌效果較好，但對光滑念珠菌及克柔念珠菌基本無活性，對酵母菌以外的真菌無效。(2)藥代動力學：口服迅速吸收，進食對藥物吸收基本無影響；血漿消除半衰期長，每日只需給藥1次；氟康唑在腦脊液中的濃度約為其血藥濃度的60％。(3)臨床應用：用于預防及治療白念珠菌感染，對隱球菌病也有效。氟康唑治療念珠菌血癥、播散性念珠菌病和其他侵襲性念珠菌感染的常用劑量為第1天400mg，隨后每天200mg對重癥患者每日劑量可增至400mg。治療侵襲性隱球菌病的常用劑量為每日400mg。療程根據臨床治療反應而確定，隱球菌病的療程一般不少于6～8周。預防用藥的劑量范圍為每日50～400mg具體劑量可根據患者發生真菌感染的危險程度而定伊曲康唑屬于三唑類抗真菌劑抗菌譜：包括念珠菌屬、曲霉、隱球菌和組織胞漿菌等致病真菌，對鐮刀霉活性較低，對毛霉感染無效。藥代動力學：為脂溶性，其口服溶液制劑生物利用度比膠囊制劑提高了約60％，應用伊曲康唑和環糊精復合物制成的靜脈注射劑型可以進一步提高伊曲康唑的生物利用度，環糊精幾乎均以原型從腎臟排泄，未發現在體內蓄積，伊曲康唑在腦脊液中濃度較低伊曲康唑合并西沙必利或阿司咪唑可能出現致命性心律失常，應避免同時應用。伊曲康唑臨床可用于曲霉、念珠菌屬、隱球菌屬和組織胞漿菌等引起的真菌感染的治療以及曲霉和念珠菌感染的預防。推薦劑量為第1、2天200mg／次，2次／d，靜脈滴注；第3～14天200mg靜脈滴注，1次／d，滴注時間不少于1h，其后口服200mg，2次／d。伏立康唑屬于三唑類抗真菌藥抗菌譜：念珠菌屬(包括光滑念珠菌及克柔念珠菌)、新生隱球菌、曲霉屬、鐮刀霉屬和莢膜組織胞漿菌等致病真菌，對接合菌(如毛霉等)無活性。(2)藥代動力學：口服生物利用度可達90％，約80％由肝臟代謝，僅有1％以原型從尿中排泄；廣泛分布于人體各組織和體液，可透過血腦屏障；研究結果表明，伏立康唑與食物同服時，生物利用度約下降20％(3)臨床可用于治療念珠菌病(包括氟康唑耐藥念珠菌引起的感染)、侵襲性曲霉病、鐮刀霉引起的感染。第1天靜脈給藥6mg／kg(或體重≥40kg者400mg，<40kg者200mg)，1次／12h；第2天起200mg，1次／12h(<4okg者減半量)。卡泊芬凈為棘白菌素類抗真菌藥：抗菌譜：包括念珠菌屬和曲霉，但對新生隱球菌、鐮刀霉和毛霉等無活性；藥代動力學：血藥濃度和藥時曲線下面積與劑量呈等比例增長，蛋白結合率>96％，不能透過血腦屏障；臨床應用：侵襲性念珠菌病、念珠菌血癥及侵襲性曲霉感染。用量及用法：第1天7Omg，第2天起5Omg，1次／d，緩慢靜脈滴注1h。一項隨機對照研究結果表明，卡泊芬凈對侵襲性念珠菌病的有效率為73．4％，而兩性霉素B為61．7％，但卡泊芬凈組不良反應發生率顯著低于兩性霉素B組。對兩性霉素B或伊曲康唑療效不佳的侵襲性曲霉感染患者，卡泊芬凈的有效率為45％。因此，對那些傳統藥物治療無效或不能耐受的侵襲性曲霉病患者，卡泊芬凈是一種較為安全的替代藥物。米卡芬凈棘白菌素類抗真菌藥抗菌譜：對白念珠菌(包括耐氟康唑菌株)和大多數非白念珠菌和曲霉(包括耐兩性霉素B的土曲霉)敏感。對新生隱球菌無活性(2)藥代動力學：血藥濃度和藥時曲線下面積與劑量成正比，消除半衰期為13．6h，血漿蛋白結合率>99％，在肺、肝、脾、腎等臟器濃度高，但很少進入腦脊液；(3)臨床可用于念珠菌及曲霉所致呼吸道、胃腸道和血液感染的治療與預防。米卡芬凈治療念珠菌病一般用量為5Omg，1次／d，靜脈滴。注；治療曲霉病一般用量為5O～150mg，1次／d，靜脈滴注；重癥和難治性念珠菌病或曲霉病患者，均可根據病情謹慎地增加至300mg／d；米卡芬凈治療白念珠菌和非白念珠菌感染的有效率分別達92．O％和88．9％，治療侵襲性肺曲霉病有效率為77．8％。兩性霉素B屬多烯類抗真菌藥，一般加有一定量的脫氧膽酸鈉助溶以便靜脈注射。為降低腎毒性，現已研制了3種含脂類的兩性霉素B制劑：兩性霉素B脂質分散體、兩性霉素B脂質復合物和兩性霉素B脂質體抗菌譜：對除土曲霉及放線菌屬外的多數致病真菌敏感，包括念珠菌、新生隱球菌、曲霉屬、毛霉、莢膜組織胞漿菌、申克孢子絲菌、厭酷球孢子菌、巴西副球孢子菌、馬內菲青霉等。藥代動力學：腦脊液中濃度較低，幾乎不被腸道吸收，血漿蛋白結合率高，可通過胎盤屏障，血漿半衰期為24h。兩性霉素B臨床可用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引起的感染靜脈給藥每天0．5—1mg／kg，開始以1—5mg／d小劑量給藥，視耐受情況每日或隔日增加5mg，滴注時間不短于6h，注意避光；含脂質劑的推薦劑量為兩性霉素B脂質分散體3—4mg／kg，兩性霉素B脂質復合物5mg／kg，兩性霉素B脂質體3—5mg／kg，亦主張從低劑量開始逐漸增加。兩性霉素B脂質體對侵襲性曲霉感染、念珠菌病及隱球菌病的療效分別為49％、74％和58％，普通兩性霉素B分別為32％、79％和41％。氟胞嘧啶氟胞嘧啶類化合物屬抑菌劑抗菌譜：對隱球菌和念珠菌包括非白念珠菌有良好的抗菌作用(其他真菌則多耐藥)；單獨應用易導致耐藥，多與兩性霉素B聯合使用。藥代動力學：口服生物利用度為78％一90％，達峰時間2h，血清蛋白結合率低，可廣泛分布于各器官組織，腦脊液中濃度可達血液濃度的50％一100％，清除半衰期為2．4—4．8h，90％以上以原形自尿中排出用法與用量：每天100—150mg／kg，分4次口服，靜脈滴注分為2—4次給藥；成人一般每次2．5g，滴速為40—100mg／min。腎功能不全者需減量。注意監測血液和肝臟不良反應。嚴重腎功能不全及對本品過敏者禁用。孕婦慎用，哺乳婦女不宜使用。阿糖胞苷可使本品抗真菌作用失活。本品不宜與骨髓抑制藥物同時使用。抗真菌藥物的聯合應用理論上，聯合應用抗真菌藥物可能具有以下好處：(1)由于不同藥物的作用機制和作用靶位不同，聯合用藥可能產生協同或相加的抗真菌效應，或者可以更快地產生抑菌或殺菌效應；(2)由于不同藥物的抗真菌譜并不完全相同，聯合用藥可能獲得更廣的抗真菌譜；(3)可以減少真菌發生繼發耐藥的機會；(4)可以減少毒性較大的藥物的劑量，從而降低藥物不良反應的發生率。抗真菌藥物的聯合應用但值得注意的是，體外實驗和動物實驗往往并不能準確預測聯合治療方案的體內療效。目前，只有少數幾個針對侵襲性念珠菌病、侵襲性曲霉病和隱球菌病的聯合治療方案得到了隨機對照臨床試驗結果的支持。侵襲性念珠菌病的多藥聯合治療：對于侵襲性念珠菌病，目前國內外普遍認可的聯合治療方案為兩性霉素B+氟胞嘧啶及兩性霉素B+氟康唑。美國感染性疾病學會(IDSA)建議，兩性霉素B+氟康唑可用于念珠菌血癥的治療，而兩性霉素B+氟胞嘧啶可用于念珠菌血癥、肝脾念珠菌病、念珠菌腦膜炎、念珠菌心內膜炎以及念珠菌眼內炎。兩項回顧性研究結果顯示，兩性霉素B聯合氟胞嘧啶治療侵襲性念珠菌病的療效優于常規劑量或小劑量兩性霉素B單藥的療效。侵襲性念珠菌病的多藥聯合治療：一項隨機、雙盲、多中心臨床試驗結果顯示，氟康唑(800mg／d)聯合兩性霉素B(每天0．6—0．7mg／kg)治療非克柔念珠菌菌血癥的總體有效率為69％，而氟康唑(800mg／d)單藥治療組的總體治療有效率為56％，聯合治療組的療效明顯優于氟康唑(800mg／d)單藥治療組(P=0．043）侵襲性曲霉病的多藥聯合治療：一項針對1966至2001年侵襲性曲霉病聯合治療方案的薈萃分析結果顯示，既往臨床最為常用的聯合治療方案包括兩性霉素B+氟胞嘧啶、兩性霉素B+伊曲康唑以及兩性霉素B+利福平，其中接受兩性霉素B+氟胞嘧啶聯合治療組的總體有效率為68．3％，接受兩性霉素B+利福平聯合治療組的總體有效率為66．7％，而接受兩性霉素B+伊曲康唑聯合治療組的總體有效率僅48．8％。侵襲性曲霉病的多藥聯合治療近年來受到普遍關注的聯合治療方案主要是兩性霉素B或兩性霉素B脂質制劑+棘白菌素類藥物以及具有抗曲霉活性的三唑類藥物+棘白菌素類藥物。一項回顧性單中心隊列研究結果顯示，對于兩性霉素B治療失敗的侵襲性曲霉病(確診或臨床診斷)患者，采用伏立康唑+卡泊芬凈聯合治療可以顯著降低病死率(與采用伏立康唑單藥治療相比，P=0．0l1)。另一項前瞻性的多中心臨床研究結果也顯示，在實體器官移植后繼發侵襲性曲霉病的患者中，接受伏立康唑+卡泊芬凈聯合治療者的90d存活率達到了67．5％，明顯優于接受兩性霉素B單藥治療的歷史對照組患者。侵襲性曲霉病的多藥聯合治療

此外，脂質體兩性霉素B+卡白芬凈治療侵襲性曲霉病也有少量文獻報道，但均缺乏對照研究。

總體而言，對于危及生命的侵襲性曲霉病或標準治療失敗的侵襲性曲霉病，兩性霉素B或兩性霉素B脂質制劑+棘白菌素類藥物、具有抗曲霉活性的三唑類藥物+棘白菌素類藥物等聯合治療方案可望成為新的治療選擇，但其有效性尚待大樣本的隨機對照臨床試驗結果進一步證實。隱球菌病的多藥聯合治療已有多項隨機對照臨床試驗結果證實，兩性霉素B和氟胞嘧啶聯合治療隱球菌病的療效明顯優于兩性霉素B單藥治療，三唑類藥物(氟康唑或伊曲康唑)聯合氟胞嘧啶治療隱球菌病的療效也明顯優于三唑類藥物單藥治療。因此，這兩類聯合方案已經成為治療隱球菌腦膜炎以及播散性隱球菌病的標準方案。抗真菌藥物的聯合應用在這三類真菌病中曲霉菌病是病情最為嚴重、治療最為困難的,國內臨床上采用聯合治療者不少。是否初治(一線)治療即選擇聯合治療應根據臨床病情或危險因素等綜合考慮,尚缺少公認的指征。如果病情極重、危險因素如粒細胞缺乏預計短期內難以恢復、真菌感染具有緊急威脅生命時聯合治療自然是明智的選擇。對于原治療無效的患者補救治療可能更多地需要聯合用藥。肺真菌病的一般治療-控制基礎疾病和誘發因素肺真菌病大多在基礎疾病和誘發因素的基礎上發生，因此積極控制基礎疾病和誘發因素、提高機體局部和全身免疫能力對于治療肺真菌病十分重要。糾正低蛋臼血癥；改善營養狀況；停用糖皮質激素或減量；停用或調整抗生素或針病原菌改用窄譜抗生素；加強醫療器械和各種處置材料的消毒等。

近年來抗真菌藥的耐藥日趨突出，給治療帶來困難，尤其HIV感染患者，出現念珠菌對兩性霉素B耐藥，新型隱球菌對氟胞嘧啶藥。此外，某些念珠菌對氟康唑耐藥，其中最突出的是克柔念珠菌和光滑念珠菌。對氟康唑耐藥的曲霉屬和光滑念珠菌，可選用伊曲康唑或兩性霉素B或兩性霉素B與5-氟胞嘧啶聯用。抗真菌藥物的耐藥從失敗中學習——教訓在高危因素患者治療中容易出現的問題：1、對可能深部真菌感染的危險因素評估不足——對侵襲性真菌感染的警惕性不高。2、對主要病原體的范圍考慮不足——抗感染藥物經驗性應用始終沒有脫離細菌范疇。3、經驗性治療起步太晚，會斷送可能成功的機會。ThankYou!常見IPFI的抗真菌治療支氣管-肺念珠菌病侵襲性肺曲霉病肺隱球菌病肺毛霉病肺孢子菌肺炎支氣管-肺念珠菌病臨床特征肺念珠菌病臨床表現沒有特征性，也無特異性；經積極的抗菌治療癥狀仍不見改善或出現反復，特別是存在真菌病危險因素以及懷疑念珠菌膿毒癥而出現呼吸道癥狀的患者，則應考慮到肺念珠菌病的可能，應進一步檢查。影像學表現：

---支氣管炎型表現為肺紋理增粗而模糊，可以伴肺門淋巴結增大；

---肺炎型可見兩肺中及下部斑點狀、不規則片狀、融合而廣泛的實變陰影，肺尖部病變少見，偶爾有空洞或胸腔積，可以伴肺門淋巴結增大。---少數患者影像學表現為肺間質病變，亦可呈粟粒狀陰影或趨于融合---CT檢查可以提高敏感性，但同樣沒有特異性。支氣管-肺念珠菌病病原學和組織病理學檢查：

---念珠菌是上呼吸道最常見的定植菌之一，通常咳痰標本分離到的念珠菌不能作為肺念珠菌病的診斷依據；但痰標本采集最為方便，仍是臨床常用的方法，應強調必須是深部咳出的合格痰標本(顯微鏡細胞學篩選鱗狀上皮細胞>10個／低倍視野或白細胞>25個／低倍視野)；盡可能選擇下呼吸道防污染采樣技術或支氣管肺泡灌洗技術直接采集下呼吸道分泌物標本；---G試驗有助于診斷，但不能區別侵襲性念珠菌與曲霉感；---根據技術條件，積極開展肺活檢(纖維支氣管鏡或經皮肺穿刺)；---肺炎患者在呼吸道標本檢測的同時，應采血標本送真菌培養。支氣管-肺念珠菌病白念珠菌感染應用氟康唑，參考病情嚴重程度確定劑量。亦可選擇伊曲康唑、兩性霉素B（或含脂制劑）、卡泊芬凈（中國食品藥品監督管理局尚未批準其用于念珠菌治療）、伏立康唑。目前非白念珠菌對氟康唑的耐藥率有上升趨勢，實驗室在培養分離出念珠菌后應鑒定出菌種。各種念珠菌感染的推薦治療用藥參見表2。療程視治療反應而定，要求肺部病灶基本吸收方能停藥。各種念珠菌感染的推薦治療用藥菌種推薦藥物白念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈光滑念珠菌兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈、伊曲康唑*、氟康唑*近平滑念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈熱帶念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈克柔念珠菌卡泊芬凈、伏立康唑、伊曲康唑*、兩性霉素B季也蒙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈葡萄牙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈侵襲性肺曲霉病曲霉是自然界分布最廣泛的真菌之一，所產生的分生孢子隨氣流播散，進人人體呼吸道后可以暫時黏附和寄居，如果吸人量大或人體免疫功能損害則萌發菌絲，引起發病。臨床類型：--寄生型--過敏型--侵襲型--血管侵襲性侵襲性肺曲霉病影像學特征：

--空洞中致密團塊狀陰影，占據空洞的部分或大部分，空洞的其余部分則呈半月形或新月形透光區，團塊影可隨體位而移動如“鐘擺樣”，常為單個，上葉多見，亦可以呈多發性分布于多個肺葉；--同一部位反復出現或游走性片狀浸潤性陰影，短暫性肺段或肺葉不張；Y型條帶狀陰影(支氣管黏液嵌塞)，病變近端囊狀圓形透光影(中央型支氣管擴張)，--彌漫性毛玻璃狀間質性病變，慢性期呈纖維化或伴蜂窩肺形成；--急性侵襲性肺曲霉病患者CT檢查的典型表現早期(0～5d)為炎癥陰影，周圍呈現薄霧狀滲出(暈影或稱暈輪征，病灶周圍出血所致)，5～10d炎癥病灶出現氣腔實變，可見支氣管充氣征；10～20d可見病灶呈半月形透光區；侵襲性肺曲霉病病原學和組織學檢查：

--涂片鏡檢和培養：選取新鮮胸腔積液、BALF或合格痰標本制成浮載片，顯微鏡下觀察菌絲形態(典型形態為45。分支的有隔菌絲)，同時接種沙堡瓊脂培養基，分離和進一步鑒定菌種；--GM試驗對中性粒細胞缺乏宿主的侵襲性曲霉感染的敏感性和特異性均較高，有重要的輔助診斷價值，特別是濃度為1．0～1．5g／L或隨訪呈進行性升高者，但應用哌拉西彬他唑巴坦等藥物、青霉或擬青霉感染時可出現交叉反應，呈假陽性結果，對非粒細胞缺乏癥患者或其他類型曲霉感染者診斷意義不大，其他體液檢測GM目前尚缺少評價；--組織學檢查：經支氣管或經皮肺活檢標本送檢，組織學上除見炎癥、壞死、膿腫和肉芽腫等病理改變外，最有診斷價值的是見到典型的曲霉菌絲，通常HE染色即可，但在壞死組織中菌絲著色較淡，采用吉姆薩染色或銀染更為理想。侵襲性肺曲霉病傳統治療為兩性霉素B（或含脂制劑）。但目前通常選用伊曲康唑治療，危重患者亦可選擇伏立康唑或卡泊芬凈。必要時可聯合2種不同類型的抗真菌藥物治療。過敏型：首選激素治療。寄生型藥物治療效果不佳時應積極手術治療。肺隱球菌病病原體：隱球菌中具有致病性的主要是新生隱球菌及其變種(目前至少有9種)，細胞多呈圓形或卵圓形，不形成菌絲和孢子，出芽生殖。致病性隱球菌能在37℃生長，并具有莢膜。臨床類型：--無癥狀型：僅在x線檢查時偶然發現，見于免疫機制健全者；--慢性型：起病隱匿，癥狀類似肺結核，很少有陽性體征；--急性型：表現為急性肺炎，病情可迅速進展，導致呼吸衰竭。多見于AIDS和其他原因所致嚴重的免疫功能抑制患者。肺隱球菌病影像學表現：----結節或團塊狀陰影較為常見，占40％～60％，單發或多發，見于一側或雙側肺野，常位于胸膜下，大小不一，直徑1～10cm，邊緣光整，也可表現為模糊或有小毛刺。結節或團塊伴光整的低密度壞死或空洞對肺隱球菌肺病有重要的診斷參考價值，特別是呈多發性時----常有空洞形成，洞壁比較光滑，早期可在呈現結節性密度影中有均勻一致、非常規整的低密度區----彌漫性粟粒狀陰影或肺間質性病變比較少見，可發生在AIDS患者；----胸腔積液較少見，一旦出現，抽取積液進行病原體檢查有重要診斷意義。肺隱球菌病病原學和組織病理學檢查：---腦脊液涂片：在懷疑肺隱球菌病而且有免疫損害的患者或者合并神經系統癥狀者，常規行腰椎穿刺，取腦脊液3～5ml，離心涂片，可見隱球菌透亮厚壁莢膜，陽性率達85％～90％；---痰和下呼吸道采樣培養陽性率不高，亦少特異性，但在AIDS或其他免疫抑制患者仍有診斷參考價值；---抗原檢測：多糖抗原檢測隱球菌莢膜特異性高，快速靈敏，腦脊液標本隱球菌抗原乳膠凝集試驗敏感性和特異性較高，肺隱球菌病患者血清抗原檢測陽性率<40％，因此提倡應用BALF和胸腔積液送檢；---組織病理學檢查：凡有條件者應采用經皮或經支氣管肺活檢，進行病理組織學檢查。在肉芽腫或膠凍樣病灶見到典型的有莢膜、窄頸、芽生但無菌絲的酵母型菌，有確診意義。肺隱球菌病播散型肺隱球菌病或病變雖然局限，但宿主存在免疫損害時，推薦兩性霉素B聯合氟胞嘧啶或氟康唑治療

療程8周至6個月，輕癥患者可用兩性霉素B或氟康唑400mg,1次/d，持續810周。不伴腦膜炎的非艾滋病患者可選擇伊曲康唑口服液400mg/d，療程視病情適當延長。肺毛霉病病原體：毛霉科真菌屬接合菌綱。故肺毛霉病也稱肺接合菌病。毛霉科下最常見的致病菌屬為根霉屬、毛霉屬、犁頭霉屬和小克銀漢霉屬。一般說根霉好侵犯鼻和鼻竇，而毛霉好侵犯下呼吸道。根據假根、孢囊梗和孢子等特點，可以區別毛霉、根霉和犁頭霉。肺毛霉病臨床類型：

---肺毛霉病：從支氣管肺炎至大葉性肺炎不同程度的炎癥病變，可伴空洞和毛霉球形成、胸腔積液等；肺血管損害致血栓形成和肺梗死，并可造成支氣管-胸膜瘺、支氣管-皮膚瘺、支氣管．動脈瘺等。---播散性