四環素類及氯霉素第1頁，共35頁，2023年，2月20日，星期四學習目標1.掌握四環素類藥物的抗菌作用特點和不良反應；掌握氯霉素類藥物的不良反應。2.熟悉米諾環素和多西環素的作用特點。3.了解四環素類和氯霉素類藥物的作用機制。第2頁，共35頁，2023年，2月20日，星期四概述為廣譜抗生素,具有快速抑菌作用。1.大多數革蘭氏陽性菌2.大多數革蘭氏陰性菌3.立克次體、衣原體、支原體4.四環素對螺旋體和阿米巴原蟲等尚有抑制作用。

第3頁，共35頁，2023年，2月20日，星期四藥物分類

天然品:四環素土霉素金美素地美環素半合成品:強力霉素（多西環素）、二甲胺四環素（米諾環素）、美他環素等

四環素類氯霉素（chloramphenicol)甲砜霉素(thiamphinicol)氯霉素類

天然品:四環素土霉素金美素地美環素半合成品:強力霉素（多西環素）、二甲胺四環素（米諾環素）、美他環素等

四環素類四環素類四環素類氯霉素（chloramphenicol)甲砜霉素(thiamphinicol)氯霉素類第4頁，共35頁，2023年，2月20日，星期四第5頁，共35頁，2023年，2月20日，星期四第一節四環素類

一、共同特性1.化學結構基本相同,均為氫化駢四苯的基本母核。2.是酸、堿兩性的晶體物質,能和酸或堿結合，為不溶性鹽類。堿性溶液易破壞,酸性溶液穩定。一般常用鹽酸鹽。3.抗菌譜基本相同,對不同菌株,敏感性有差異。

第6頁，共35頁，2023年，2月20日，星期四

結構來源四環素類藥物的基本結構：氫化駢四苯第7頁，共35頁，2023年，2月20日，星期四同系物取代基位置（天然品）土霉素-OH，-H（5）多西環素米諾環素美他環素-OH，-H；-CH3，-H-H，-H；-（CH3）2-OH，-H；=CH2（5；6）（6；7）（5；6）不同品種的藥物為環上5、6、7位上取代基團不同

第8頁，共35頁，2023年，2月20日，星期四二、體內過程

1.經胃和小腸吸收,口服吸收不完全。不同品種生物利用度差別較大。2.食物或金屬離子與四環素絡合，減少其吸收。3.與H2受體阻斷劑、堿性制劑和抗酸藥

同用,降低四環素的溶解度,吸收減少。Fe2+、Ca2+Mg2+、Al2+第9頁，共35頁，2023年，2月20日，星期四4.多西環素和米諾環素半衰期較長。5.除腦脊液外,分布廣泛，膽汁中濃度為血藥濃度的10-20倍?？沙练e于新形成的骨骼和牙齒中。6.多經腎排泄（20%-25%）。第10頁，共35頁，2023年，2月20日，星期四三、抗菌譜G+菌：鏈球菌、肺炎球菌、部分葡萄球菌、炭疽、破傷風、產氣桿菌

G-菌：腦膜炎球菌、大腸、痢疾、肺炎桿菌、流感桿菌、布氏桿菌

四體：支、衣、立克次體、螺旋體某些原蟲：阿米巴

第11頁，共35頁，2023年，2月20日，星期四第12頁，共35頁，2023年，2月20日，星期四阿米巴原

蟲第13頁，共35頁，2023年，2月20日，星期四四、抗菌作用特點

1.為快速、廣譜抑菌劑，對G+的抗菌活性較G-為高。3.藥物的抗菌活性為:米諾環素>多西環素>美他環素>地美環素>四環素>土霉素4.土霉素主要用于治療腸內阿米巴病，金霉素已被淘汰，僅保留外用制劑，用于治療結膜炎和沙眼。第14頁，共35頁，2023年，2月20日，星期四五、抗菌機理1.藥物必須進入菌體內才能發揮作用。G+:藥物進入細胞內的機制尚不清楚G-菌:藥物先被動擴散再主動轉運第15頁，共35頁，2023年，2月20日，星期四2.作用于細菌核蛋白體30S亞基,阻止氨基酰tRNA進入A位結合,抑制肽鏈延長和蛋白質合成。3.使細胞膜通透性改變,胞內物質外漏,抑制DNA復制。第16頁，共35頁，2023年，2月20日，星期四六、耐藥性及機制1.耐藥菌株日益增多，天然品之間有完全交叉耐藥性。2.對天然四環素耐藥的細菌對半合成四環素可能仍敏感。耐藥機制細菌核糖體保護蛋白基因（tetM)表達增強染色體突變細胞壁外膜的OmpF外膜孔蛋白減少細菌產生泵出基因和滅活酶第17頁，共35頁，2023年，2月20日，星期四七、臨床應用

對立克次體(恙蟲病、斑疹傷寒)、衣原體、支原體感染、某些螺旋體感染等有特效，可作為首選。治療G+和G-菌引起的感染。由于耐藥菌株增多,目前只作為兔熱病、布魯菌病、霍亂、幽門螺旋桿菌引起的消化性潰瘍、肉芽腫鞘桿菌感染引起的腹股溝肉芽腫及牙齦卟啉單胞菌引起的牙周炎等首選藥之一。

第18頁，共35頁，2023年，2月20日，星期四

治療腸內阿米巴?。ò⒚装土〖玻┩撩顾丿熜г诒绢愃幬镏休^優，腸外阿米巴病無效。隨著耐藥菌株的增加，四環素已不作首選，多西環素是本類藥物的首選藥。第19頁，共35頁，2023年，2月20日，星期四

局部刺激:胃腸道刺激、肌注刺激性大、靜注發生靜脈炎。二重感染:嬰兒、老年人、體弱者、合用糖皮質激素者多見。

假絲酵母菌感染（鵝口瘡和腸炎）、難辯梭狀桿菌感染（偽膜型腸炎）

八、不良反應第20頁，共35頁，2023年，2月20日，星期四

對骨、牙生長的影響（恒牙永久性棕色色素沉著）

其它（過敏反應、前庭反應和肝腎功能損害）哺乳期婦女和8歲以下兒童禁用重度四環素牙第21頁，共35頁，2023年，2月20日，星期四

多西環素（doxycycline）1.口服吸收快而完全、不易受食物影響，但易受抗酸藥或金屬離子的影響。2.有顯著的肝腸循環，T1/2長達14-22小時。第22頁，共35頁，2023年，2月20日，星期四3.大部分藥物從腸腔排泄，腸道中的藥物多以無活性的結合型存在，很少引起二重感染。僅少量藥物經腎排泄，腎衰時腸腔排泄的量增加，故腎衰者也可使用。第23頁，共35頁，2023年，2月20日，星期四4.抗菌譜與四環素相似，抗菌活性比四環素類強2-10倍，具有強效、速效和長效的特點。是四環素類藥物中的首選藥。特別適合于感染伴腎衰者、膽道感染者。也可用于酒糟鼻、唑瘡、前列腺炎和呼吸道的感染。第24頁，共35頁，2023年，2月20日，星期四5.有胃腸道刺激癥狀。（口服時，多飲水并保持直立體位30min以上避免引起食管炎）6.易致光敏反應。第25頁，共35頁，2023年，2月20日，星期四

藥物的光敏反應

藥物的光敏反應是用藥后，機體暴露于陽光中，皮膚對光線產生的不良反應，包括光毒性反應和光變態反應兩大類。

光毒性反應系指藥物吸收的紫外光能量在皮膚中釋放，導致皮膚損傷。光毒性反應是一種非免疫性反應。任何個體只要存在某種光敏物，再經過適當波長(UVA或UVB)和時間的光照后即可發生反應。皮膚暴露部位呈日曬斑或日光性皮炎癥狀：刺痛感、紅斑、水腫甚至水皰、大皰，繼之脫屑、色素沉著，甚至可發展到非照射部位。發病急，病程短，消退快，病變主要在表皮。此是由于光敏物到皮膚后，因光動力作用而發生能量傳遞，產生光化學反應所致。光變態反應是一種遲發性變態反應，發生于少數過敏體質的人，系指藥物吸收光能后呈激活態，并以半抗原的形式與皮膚中的蛋白結合，形成的藥物-蛋白質結合物經表皮的郎格爾漢斯細胞傳遞給免疫活性細胞，引起過敏反應的作用。病情反復發作，病變部位主要在真皮。前者的發病時間通常較短，一般在光照24h左右或更短時間內即可發生，而后者的發病時間則相對較長，且有一定的潛伏期光毒性反應與光變態反應臨床上不易區分，兩者之間可相互轉變，也可以同時并存。第26頁，共35頁，2023年，2月20日，星期四米諾環素1.對耐藥菌有效，尤其MRSA和強力霉素耐藥菌對本品仍敏感，抗菌活性最強。2.口服吸收完全、不受食物影響，但受抗酸藥或金屬離子的影響。脂溶性高于多西環素，組織穿透力強，分布廣，T1/2長（14-18小時）3.可引起特有的可逆性前庭反應。用藥期間不宜從事高空作業、駕駛、機器操作等。第27頁，共35頁，2023年，2月20日，星期四第二節

氯霉素類氯霉素棕櫚氯霉素口服胰脂酶水解釋放出氯霉素氯霉素棕櫚氯霉素口服胰脂酶水解釋放出氯霉素第28頁，共35頁，2023年，2月20日，星期四氯霉素（chloramphenicol)

一、體內過程

1.口服吸收良好、消除半衰期2.5h,有效血藥濃度可維持6-8h。

2.分布廣，易透過血腦屏障，腦脊液中的濃度達血藥濃度的45%-99%，肝內與葡萄糖醛酸結合（90%）而失效，大部分從腎排出，在泌尿系統能達到有效的血藥濃度。第29頁，共35頁，2023年，2月20日，星期四

與核蛋白體50S亞基上的肽?；D移酶作用位點可逆性結合，阻止P位上肽鏈的末端羧基與A位上的氨基酰tRNA的氨基發生反應，從而阻止肽鏈的延伸使蛋白質合成停止。但抗藥性發生慢,較少,可自動消失。主要是通過突變、結合和轉導機制獲得耐藥基因。二、抗菌機制及耐藥性

第30頁，共35頁，2023年，2月20日，星期四第31頁，共35頁，2023年，2月20日，星期四三、抗菌譜1.廣譜、抑菌2.對G-

菌作用強，特別是對傷寒桿菌、流感嗜血桿菌、厭氧菌、百日咳桿菌的作用比其它抗生素強。3.對立克次體、沙眼衣原體、肺炎支原體有效4.對G+的作用不如青霉素和四環素。第32頁，共35頁，2023年，2月20日，星期四四、臨床應用1.全身應用:可用于敏感菌所致傷寒、副傷寒；厭氧菌感染，尤其是累及中樞神經系統的嚴重感染和耐藥菌引起的嚴重感染、立克次體等引起的嚴重感染。2.局部應用：治療敏感菌所致的眼、耳部等淺表感染。用藥2-3周用藥后6天內退熱。一般不作首選(氟喹諾酮類、第三代頭孢菌素）第33頁，共35頁，2023年，2月20日，星期四

1.造血系統的毒性（1）不可逆的再生障礙性貧血（與用藥量和療程無關）。（2）可逆的造