原料藥工藝風險分析及控制概要第1頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三目錄風險分類原料藥工藝特點備料風險投料風險反應過程風險出料風險分離風險干燥風險原料藥工藝風險分析及控制目錄第2頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三目錄風險分類原料藥工藝特點備料風險投料風險反應過程風險出料風險分離風險干燥風險原料藥工藝風險分析及控制目錄第3頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三風險分類原料藥工藝風險分析及控制風險分類《生產過程危險和有害因素分類與代碼》(GB/T13861-92)的規定物理性危險、有害因素設備、設施缺陷(強度不夠、剛度不夠、穩定性差、密封不良、應力集中、外形缺陷、外露運動件、操縱器缺陷、制動器缺陷、控制器缺陷、設備設施其他缺陷等)；防護缺陷(無防護、防護裝置和設施缺陷、防護不當、支撐不當、防護距離不夠、其他防護缺陷等)；電危害(帶電部位裸露、漏電、雷電、靜電、電火花、其他電危害等)；噪聲危害(機械性噪聲、電磁性噪聲、流體動力性噪聲、其他噪聲等)；振動危害(機械性振動、電磁性振動、流體動力性振動、其他振動危害等)；電磁輻射(電離輻射：包括X射線、γ射線、α粒子、β粒子、質子、中子、高能電子束等；非電離輻射：包括紫外線、激光、射頻輻射、超高壓電場等)；運動物危害(固體拋射物、液體飛濺物、墜落物、反彈物、土/巖滑動、料堆(垛)滑動、飛流卷動、沖擊地區、其他運動物危害等。）

第4頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三風險分類原料藥工藝風險分析及控制風險分類明火；能造成灼傷的高溫物質(高溫氣、液、固、其他高溫物質等)；能造成凍傷的低溫物質(低溫氣、液、固、其他低溫物質等)；粉塵與氣溶膠(不包括爆炸性、有毒性粉塵與氣溶膠)；作業環境不良(基礎下沉、安全過道缺陷、采光照明不良、有害光照、缺氧、通風不良、空氣質量不良、給/排水不良、涌水、強迫體位、氣溫過高、過低、氣壓過高、過低、高溫高濕、自然災害、其他作業環境不良等)；信號缺陷(無信號設施、信號選用不當、信號位置不當、信號不清、信號顯示不準、其他信號缺陷等)；標志缺陷(無標志、標志不清晰、標志不規范、標志選用不當、標志位置缺陷、其他標志缺陷等)；其他物理性危險和有害因素。《生產過程危險和有害因素分類與代碼》(GB/T13861-92)的規定第5頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三風險分類原料藥工藝風險分析及控制風險分類化學性危險、有害因素《生產過程危險和有害因素分類與代碼》(GB/T13861-92)的規定易燃易爆性物質(易燃易爆性氣體、易燃易爆性液體、易燃易爆性固體、易燃易爆性粉塵與氣溶膠、遇濕易燃物質和自燃性物質、其他易燃易爆性物質等)；反應活性物質（氧化劑、有機過氧化物、強還原劑）；有毒物質(有毒氣體、有毒液體、有毒固體、有毒粉塵與氣溶膠、其他有毒物質等)；腐蝕性物質(腐蝕性氣體、腐蝕性液體、腐蝕性固體、其他腐蝕性物質等)；其他化學性危險和有害因素。第6頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三生物性危險、有害因素風險分類原料藥工藝風險分析及控制風險分類《生產過程危險和有害因素分類與代碼》(GB/T13861-92)的規定致病微生物(細菌、病毒、其他致病性微生物等)；傳染病媒介物；致害動物；致害植物；其他生物危險和有害因素。

第7頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三心理、生理性危險、有害因素風險分類原料藥工藝風險分析及控制風險分類負荷超限(體力負荷超限、聽力負荷超限、視力負荷超限、其他負荷超限)；健康狀況異常；從事禁忌作業；心理異常(情緒異常、冒險心理、過度緊張、其他心理異常)；識別功能缺陷(感知延遲、識別錯誤、其他識別功能缺陷)；其他心理、生理性危險和有害因素。《生產過程危險和有害因素分類與代碼》(GB/T13861-92)的規定第8頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三風險分類原料藥工藝風險分析及控制風險分類行為性危險、有害因素《生產過程危險和有害因素分類與代碼》(GB/T13861-92)的規定指揮錯誤(指揮失誤、違章指揮、其他指揮錯誤)；操作錯誤(誤操作、違章作業、其他操作錯誤)；監護錯誤；其他錯誤；其他行為性危險和有害因素。第9頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三風險分類原料藥工藝風險分析及控制風險分類《生產過程危險和有害因素分類與代碼》(GB/T13861-92)的規定搬舉重物；作業空間；工具不合適；標識不清。

其他危險、有害因素第10頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三風險分類原料藥工藝風險分析及控制風險分類《生產過程危險和有害因素分類與代碼》(GB/T13861-92)的規定本次工藝風險分析的主要內容為化學性風險部分物理性風險同時提出一個問題：在原料藥研發、生產過程中按照《生產過程危險和有害因素分類》中除了上述化學性、物理性風險以外，其他的過程風險是否同樣需要分析并加以控制；如果需要的話，如何進行評價和控制。第11頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三目錄風險分類原料藥工藝特點備料風險投料風險反應過程風險出料風險分離風險干燥風險原料藥工藝風險分析及控制目錄第12頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三原料藥工藝風險分析及控制工藝特點備料反應操作放料分離精制干燥成品其工藝過程復雜易燃易爆物品爆炸危險較大

毒性妥善控制工藝全過程

工藝特點受控=安全第13頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三目錄風險分類原料藥工藝特點備料風險投料風險反應過程風險出料風險分離風險干燥風險原料藥工藝風險分析及控制目錄第14頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三備料風險管道或容器混用

車間內部物料運輸輸送液體物料泄漏儲存原料藥工藝風險分析及控制備料風險第15頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三管道或容器混用原料藥工藝風險分析及控制備料風險-管道或容器混用

不同特性化學品使用同一容器或管道燃燒爆炸中毒氧化性化學品：雙氧水、硝酸、濃硫酸、過氧化物類、三硝基酚等強烈避免有機物料：醇類、醛類、酮類、酸類、酯類、醚類、烴類等氧化性化學品：雙氧水、硝酸、濃硫酸、過氧化物類、三硝基酚等強烈避免還原性化學品：堿金屬、氫化鈉、保險粉等忌水性化學品：堿金屬、氫化鈉、過氧化鈉等；強烈避免含水化學品：各種水溶液等酸類強烈避免堿類第16頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三管道或容器混用原料藥工藝風險分析及控制備料風險-管道或容器混用

控制風險要求專用：專用容器、管道，重點：移動式物料轉移設備、軟管。處理：清洗、干燥、檢測合格。關注：物料與周轉容器材料相容性及其他信息。第17頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三MSDS：收集化學品MSDS信息，熟悉物料特性，進行物料相容性研究。管道或容器混用原料藥工藝風險分析及控制備料風險-管道或容器混用

物質危害PSI毒性信息、限值、物理數據、腐蝕性數據。熱穩定數據和化學穩定數據：穩定性（不穩定或穩定）。非兼容性（避免使用的材料）。危害性分解（產物或副產物）。危害性聚合（可能發生或不會發生），和防止聚合應該避免的條件。可預知發生的不同材料的無意混合所帶來的危害作用。第18頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三工廠及車間內部物料運輸禁止使用發生火花的運輸工具原料藥工藝風險分析及控制備料風險–工廠及車間內部物料運輸不合要求的運輸工具

爆炸

不防爆的電瓶車機動叉車升降機鋼輪推車充氣輪胎的手推車具有釋放靜電的平板三輪車（非碳鋼輪）第19頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三工廠及車間內部物料運輸原料藥工藝風險分析及控制備料風險-工廠及車間內部物料運輸不合要求的運輸環境

燃燒爆炸中毒

完好的包裝特殊天氣（雨天和潮濕天）運輸規定外包裝清潔、清理良好的操作習慣第20頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三輸送液體物料正壓輸送負壓輸送機械輸送靜電消除

原料藥工藝風險分析及控制備料風險--輸送液體物料第21頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三正壓輸送原料藥工藝風險分析及控制備料風險-輸送液體物料壓縮空氣輸送易燃液體

爆炸爆炸性混合物易燃液體蒸汽空氣火花靜電惰性氣體置換輸送第22頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三負壓輸送原料藥工藝風險分析及控制備料風險-輸送液體物料真空抽吸易燃液體

爆炸爆燃爆炸性混合物易燃液體蒸汽空氣火花靜電絕對禁止第23頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三機械輸送原料藥工藝風險分析及控制備料風險-輸送液體物料不合格機械泵輸送易燃液體

爆炸爆燃

離心泵、齒輪泵電機：Ex材質：鐵殼銅芯或優質SS耐腐蝕優秀機械密封材質相容（O型圈）液下泵液位限制器與泵聯動

壓縮空氣驅動泵氣動隔膜泵氣動易燃液體泵第24頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三機械輸送原料藥工藝風險分析及控制備料風險-輸送液體物料不消除靜電

爆炸爆燃

材料：金屬、抗靜電塑料喇叭管跨接接地控制流速第25頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三泄漏原料藥工藝風險分析及控制備料風險-泄漏氣體泄漏爆炸爆燃中毒環境污染、窒息

良好的作業習慣（氣瓶跌倒、墜落、滾動或受到其他硬物的撞擊）氣瓶必須帶有氣瓶安全帽、氣瓶必須固定氧氣氣瓶和附件必須清潔無油脂--四氯化碳清洗（禁止可燃液體清洗）氧氣瓶操作人員的手、服裝無油污檢漏部位：瓶閥、連接處檢漏方法：肥皂水氣泡發（氧氣禁用），氣球膨脹法，化學檢查法，專用儀器檢測。第26頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三泄漏原料藥工藝風險分析及控制備料風險-泄漏化學品泄漏爆炸爆燃中毒環境污染窒息

特異性的應急措施良好的作業習慣嚴格按照sop操作第27頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三原料藥工藝風險分析及控制備料風險-存儲不恰當的儲存方式爆炸爆燃變質中毒儲存定置管理分開（分庫）存放蔽日防潮冬季保溫存儲空間儲存條件有效通風有效通道有效防靜電及火花第28頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三目錄風險分類原料藥工藝特點備料風險投料風險反應過程風險出料風險分離風險干燥風險原料藥工藝風險分析及控制目錄第29頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三投料風險檢查次序溫度速度配比方式灑落原料藥工藝風險分析及控制投料風險第30頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三物料檢查原料藥工藝風險分析及控制投料風險—物料檢查不檢查或不恰當的檢查方式爆炸爆燃變質中毒核對物料的名稱、規格、數量和純度—符合要求

目力觀察物料的內外包裝及物料外觀

品種出錯：反應異常爆炸配比出錯：反應異常爆炸純度出錯：反應異常爆炸第31頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三投料次序原料藥工藝風險分析及控制投料風險—投料次序錯誤的投料次序爆炸爆燃變質中毒液體：先高沸點，后低沸點

固體液體：先液體，后固體水溶性：先投水或含水多的液體，再投水溶性固體

密度：先投密度較小的物料，攪拌、再投密度較大的物料

忌水性：先投含水物料，充分攪拌、嚴格控制溫度，再緩緩投忌水性物料

氧化性：先投易燃液體，充分攪拌、嚴格控制溫度，再緩緩投氧化性物料

反應或物料性質方面的原因需有特殊規定外

第32頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三投料溫度原料藥工藝風險分析及控制投料風險—投料次序錯誤的投料溫度失控、燃燒、爆炸、爆燃熱不穩定溫度失控迅速分解接觸即反應溫度失控加速反應爆炸爆炸第33頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三投料速度原料藥工藝風險分析及控制投料風險—投料速度過快的投料速度失控、燃燒、爆炸、爆燃常溫下進行快速反應

物料互相接觸后會發生劇烈放熱反應

物料不易混合均勻、粘稠、攪拌器攪拌效率不佳

必須嚴格控制投料速度第34頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三物料配比原料藥工藝風險分析及控制投料風險—物料配比物料配比過量失控、燃燒、爆炸、爆燃氧化劑

不穩定物質

溶劑

催化劑

過量易反應失控過量易分解放熱多：濃度低，不利反應；高：速度快易失控。少：反應慢，提高溫度失控；多速度快易失控。必須嚴格控制物料配比第35頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三投料方式原料藥工藝風險分析及控制投料風險—投料方式不合理的投料方式中毒、燃燒、爆炸、爆燃液體固體氣體第36頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三投料方式原料藥工藝風險分析及控制投料風險—投料方式--氣體氣體減壓閥p1p2真空p1-p2<0.1Mpa惰性氣置換易燃氣體不經惰性氣置換直接投料有毒、易燃氣體系統不經密封性試驗直接投料吸收阻火器避雷流量、流速控制（專用儀表）第37頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三投料方式原料藥工藝風險分析及控制投料風險—投料方式--液體液體正壓投料負壓投料人工投料釜內常壓釜內正壓惰性氣體泵高位槽壓縮空氣絕對禁止物料少量非危險物料釜內低溫導除靜電個人防護PPE不產生劇烈反應吸收阻火器避雷第38頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三投料方式原料藥工藝風險分析及控制投料風險—投料方式—固體固體螺旋推進器，星形閥易分解爆炸物料使用機械投料

粉體輸送泵

降溫真空

人工投料低沸點液體先投固體，乙醚禁止用塑料容器直接投料禁止用合成纖維、尼龍等擦拭投料口禁止碳鋼容器直接投料容器與反應器必須有效跨接員工有效的PPE、全身防靜電員工投料前釋放靜電過氧化物類硝基化合物類重氮、疊氮化合物類含亞硝酰基的化合物、高氯酸鹽類硝酸鹽類

等第39頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三灑落原料藥工藝風險分析及控制投料風險—投料方式—灑落燃燒、爆炸、爆燃、中毒、環境污染物料灑落、泄漏人工投料設備泄漏固體氣體、液體良好的操作習慣及時清掃有毒物料或遇水及遇其他化學品發生反應而生成毒害性氣體的需設置特別設施，如噴淋吸收等。設備密封性定期檢查特殊密封圈定期更換密封材料溶劑相容操作人員檢查特異性應急措施第40頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三目錄風險分類原料藥工藝特點備料風險投料風險反應過程風險出料風險分離風險干燥風險原料藥工藝風險分析及控制目錄第41頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三反應過程風險溫度壓力酸堿度

攪拌

公用工程特殊反應原料藥工藝風險分析及控制反應過程風險第42頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三溫度原料藥工藝風險分析及控制反應過程風險—溫度溫度控制失誤

沖料、爆炸

吸熱反應

放熱反應

反應需較高溫度

回流、蒸餾

其他

眾多的化學反應如硝化、氧化、氫化、還原、重氮化、加成、酯化、縮合、水解等都要嚴格控制溫度，只要溫度控制失誤，極易發生沖料或爆炸。大部分反應工藝如加熱、回流、冷卻、蒸餾、重結晶、過濾等都要控制溫度，否則極易發生沖料燃爆。

第43頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三吸熱反應原料藥工藝風險分析及控制反應過程風險—溫度--

吸熱反應吸熱反應特點過程中吸收熱量外部加熱溫度越高，反應越快加熱過快、溫度過高有沖料的危險控制加熱溫度和時間及速度，文件規定外部冷卻反應釜物料充滿系數緊急放料設施有效攪拌第44頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三放熱反應原料藥工藝風險分析及控制反應過程風險—溫度–

放熱反應放熱反應特點過程中放出熱量有時需外部加熱溫度稍過，反應劇烈加熱過快、溫度過高；沖料、爆炸不可避免外部冷卻外部冷卻保證—檢查有效攪拌升溫速度控制有效回流冷凝緊急放料設施泄爆泄壓—安全泄爆泄壓

反應釜物料充滿系數可燃氣報警—回流管口有效的溫度升溫曲線第45頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三反應需較高溫度引導原料藥工藝風險分析及控制反應過程風險—溫度–反應需較高溫度反應特點過程中需較高溫度引導反應需外部加熱有時需蒸出部分輕餾分溫度控制不當；沖料、爆炸不可避免外部冷卻良好的回流—檢查足夠的溶劑比反應釜裝料系數有效攪拌升溫速度控制泄爆泄壓—安全泄爆泄壓

可燃氣報警—回流管口有效的溫度升溫曲線第46頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三回流、蒸餾、濃縮原料藥工藝風險分析及控制反應過程風險—溫度–回流、蒸餾、濃縮工藝特點過程中需較高溫度保持沸騰需外部加熱有時需采用負壓溫度控制不當；沖料、爆炸不可避免外部冷卻良好的回流—檢查反應釜裝料系數有效攪拌升溫速度控制泄爆泄壓—安全泄爆泄壓

可燃氣報警—回流管口系統密封性試驗負壓避免易燃液體蒸汽進真空泵措施負壓蒸餾結束放空安全要求釜殘排放要求負壓提升速度控制有效終止反應、除去催化劑第47頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三其他原料藥工藝風險分析及控制反應過程風險—溫度–其他結晶熱過濾風險相對較小防止易燃液體蒸汽外溢過濾過程防止晶體析出熱過濾禁止使用真空抽濾使用惰性氣體壓濾壓濾前系統需密封性試驗保證系統良好的接地放料及過濾速度控制第48頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三其他原料藥工藝風險分析及控制反應過程風險—溫度–其他冷媒、熱媒反應罐防腐與內漏溫度計忌水物料不得用冷熱水、鹽水、蒸汽直接加熱、冷卻。反應釜必須有良好的防腐、避免內漏，特殊物料、反應須進行設備嚴密性檢查。溫度計能有效顯示反應物的真實溫度。定期校驗。第49頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三壓力加壓

減壓

原料藥工藝風險分析及控制反應過程風險—壓力壓力控制失誤

沖料、爆炸、中毒、環境污染第50頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三加壓原料藥工藝風險分析及控制反應過程風險—壓力—加壓加壓進料

p1p2ABCA：減壓閥B：I普通物料p<0.1mPaC：液下進氣（料）II氧化性物料p（氧氣、環氧乙烷等）E：按規定安裝泄爆片并安全泄爆。D：設備設計壓力必須大于

3倍最高工作壓力以上。DEIII防倒灌措施第51頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三加壓原料藥工藝風險分析及控制反應過程風險—壓力—加壓加壓反應

A氣液相加壓反應，如果泄漏較小，操作人員不易發覺，結果氣相物料因泄漏而減少，但液相物料不減少，造成反應釜內物料配比失調，導致反應異常。很可能使壓力猛升，大大超過正常反應的壓力而發生爆炸

壓力較高，泄漏時易燃易爆物料從壓力釜內噴出，與空氣高速摩擦，也會產生靜電火花引起爆炸。

A：泄漏密封冷熱變型、老化、溶劑不相容性加壓反應第52頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三加壓原料藥工藝風險分析及控制反應過程風險—壓力—加壓AA：泄漏由于密封選型、冷熱變型、材料老化、溶劑不相容性引起密封材料失效，反應釜防腐問題而穿孔等，即便是在常壓下也極易導致泄漏，而產生事故風險。加壓反應第53頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三加壓原料藥工藝風險分析及控制反應過程風險—壓力—加壓加壓反應原料配比不當原料純度不合要求投料品種不經檢查密封不符合升溫過快溫度過高攪拌不良儀表失靈設備失修金屬疲勞耐壓下降遭猛烈撞擊

公用工程嚴格加壓操作管理，完善工藝及設備維護制度第54頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三負壓原料藥工藝風險分析及控制反應過程風險—壓力—負壓B真空AN2C高真空條件下，系統內含氧量極低，工藝條件下(如高溫)無爆炸危險。但是遇到設備漏氣，閥門忘開，真空泵停止運行，或者真空系統發生其他問題使空氣進入系統內，造成氧含量升高，此時就可能引起物料自燃而發生爆炸

DA：真空系統失壓保護（真空泵停運、真空系統漏氣）B：反應系統漏氣（密封選型、密封冷熱變型、老化、溶劑不相容）C：氮氣放空D：反應釜（設計壓力、儀表、攪拌等）第55頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三酸堿度控制

原料藥工藝風險分析及控制反應過程風險—酸堿度控制酸堿度控制失誤

分解、爆炸

忌酸化學品如氧化劑，硼氫類（堿性調節至中性或微酸性）調節速度攪拌情況堿酸放熱酸堿濃度酸堿氧化性濃硫酸特別注意：第56頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三攪拌原料藥工藝風險分析及控制反應過程風險—攪拌攪拌不良

爆炸

攪拌速度：慢--攪不勻；快--物料與攪拌及容器壁相對運動速度快，搪玻璃設備容易產生靜電，遇爆炸性混合氣體就有爆炸的危險。措施A：安全的轉速；措施B：氮氣保護。攪拌器類型：禁止使用空氣攪拌，盡量少用推進式攪拌，采用錨式、框式攪拌為宜。安全運轉：防止攪拌失電或其他原因停轉，停轉造成沉淀、分層等，當再次攪拌時，必然會引起物料瞬間大量混合而可能造成劇烈反應—爆炸。攪拌器缺陷：密封漏油、如反應物為強氧化劑有爆炸爆燃的危險。攪拌器設計安裝缺陷：三角皮帶傳動、電機功率過小、安裝不合理或攪拌軸過細晃動碰壁等。第57頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三公用工程原料藥工藝風險分析及控制反應過程風險—公用工程公用工程供應失控爆炸

電力供應中斷

攪拌器突然停轉

冷凍供應中斷

蒸汽供應中斷

循環冷卻水供應中斷

應急措施第58頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三特殊反應氧化反應還原反應硝化反應氯化反應重氮化反應烷基化反應磺化反應催化反應原料藥工藝風險分析及控制反應過程風險—特殊反應第59頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三氧化反應原料藥工藝風險分析及控制反應過程風險—特殊反應—氧化氧化的危險性氧化反應需要加熱，但反應過程又是放熱反應；某些氧化反應如乙烯、甲醇蒸氣在空中的氧化，其物料配比接近于爆炸下限，倘若配比失調，溫度控制不當，極易爆炸起火；被氧化的物質大部分是易燃易爆物質。如乙烯氧化制取環氧乙烷中，乙烯是易燃氣體，爆炸極限為2．7％～34％，自燃點為450℃；氧化劑自身具有很大的危險性。如氯酸鉀、高錳酸鉀等，如遇高溫或受撞擊、摩擦以及與有機物、酸類接觸，皆能引起著火爆炸；有機過氧化物不僅具有很強的氧化性，而且大部分是易燃物質，有的對溫度特別敏感，遇高溫則爆炸；有些氧化產物如環氧乙烷是可燃氣體；硝酸雖是腐蝕性物品，但也是強氧化劑；某些氧化過程中還可能生成危險性較大的過氧化物，如乙醛氧化生產醋酸的過程中有過醋酸生成，過醋酸是有機過氧化物，性質極度不穩定，受高溫、摩擦或撞擊便會分解或燃燒。第60頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三氧化過程中如以空氣或氧氣作氧化劑時，物料配比(可燃氣體和空氣的混合比例)應嚴格控制在爆炸范圍之外。空氣應經過凈化裝置，消除空氣中的灰塵、水汽、油污以及可使催化劑活性降低或中毒的雜質；催化氧化必須控制適宜的溫度、流量，防止超溫、超壓和混合氣處于爆炸范圍之內；進料管安裝阻火器，以阻止火焰蔓延，防止回火，使著火不致影響其他系統。反應釜應有泄爆泄壓裝置，并盡可能采用自動控制或調節以及報警聯鎖裝置；使用硝酸、高錳酸鉀等氧化劑時，必須控制加料速度；固體氧化劑應粉碎后使用，最好呈溶液狀態使用，反應中不間斷攪拌，嚴格控制反應溫度；某些有機化合物的氧化，特別是在高溫下的氧化，在設備及管道內可能產生焦狀物，應及時、定期清洗干凈，以防自燃；氧化反應使用的原料及產品，應按有關危險品的管理規定、儲存、運輸及防靜電等；設備系統中需設氮氣等。

氧化反應原料藥工藝風險分析及控制反應過程風險—特殊反應—氧化氧化過程的防火措施第61頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三還原反應原料藥工藝風險分析及控制反應過程風險—特殊反應—還原加氫或催化加氫還原，大都在加熱、加壓條件下進行，如果操作失誤或因設備缺陷有氫氣泄漏，極易與空氣形成爆炸性混合物，如遇著火源即會爆炸。過程中要嚴格控制溫度、壓力和流量；電氣設備必須符合防爆要求。電線及電線接線盒不建議在車間頂部敷設安裝；廠房通風良好，采用輕質屋頂、設置天窗或風帽；反應中產生的氫氣可用排氣管導出車間屋項，并高于屋脊2m以上，經過阻火器向外排放；加壓反應的設備應配備安全閥，反應中產生壓力的設備要裝設爆破片；安裝氫氣檢測和報警裝置。雷尼鎳在空氣中有自燃危險，即使沒有著火源存在，也能使氫氣和空氣的混合物引燃形成著火爆炸。用雷尼鎳催化還原反應時，必須先用氮氣置換反應器內的全部空氣，并經過測定證實含氧量降到標準后，才可通人氫氣；反應結束后應先用氮氣把反應器內的氫氣置換干凈，才可打開孔蓋出料，以免外界空氣與反應器內的氫氣相遇，在雷氏鎳自燃的情況下發生著火爆炸；雷尼鎳需妥善保存、處理。第62頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三還原反應原料藥工藝風險分析及控制反應過程風險—特殊反應—還原保險粉、硼氫化鉀（鈉）等為遇濕易燃危險品，其中保險粉遇水發熱，在潮濕空氣中能分解析出硫蒸氣受熱具有自燃的危險，保險粉本身受熱到190℃也有分解爆炸的危險；硼氫化鉀(鈉)在潮濕空氣中能自燃，遇水或酸即分解放出大量氫氣，同時產生高熱，可使氫氣著火而引起爆炸；保險粉用于溶解使用時，要嚴格控制溫度，可以在開動攪拌的情況下，將保險粉分批加入水中，待溶解后再與有機物接觸反應；硼氫化鉀(鈉)作還原劑時，在工藝過程中調解酸、堿度時要特別注意，防止加酸過快、過多；還原反應的中間體，特別是硝基化合物還原反應的中間體，亦有相當的危險，如在鄰硝基苯甲醚還原為鄰氨基苯甲醚的過程中，產生氧化偶氮苯甲醚，該中間體受熱到150℃能自燃；所以在反應操作中一定要嚴格控制各種反應參數和反應條件。第63頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三硝化反應原料藥工藝風險分析及控制反應過程風險—特殊反應—硝化硝化：引入一個硝基要放熱153kJ／mol，所以硝化需要降溫條件下進行。在硝化反應中，倘若稍有疏忽，如中途攪拌停止、冷卻水供應不良、加料速度過快等，都會使溫度猛增、混酸氧化能力加強，并有多硝基物生成，易引起火災、爆炸；硝化劑具有氧化性，常用硝化劑濃硝酸、硝酸、混合酸等都具有較強的氧化性、吸水性和腐蝕性。它們與有機物，特別是不飽和的有機化合物接觸即能引起燃燒；在制備硝化劑時，若溫度過高或落入少量水，會促使硝酸的大量分解和蒸發，不僅會導致設備腐蝕，還可引起爆炸；硝化產品大都有火災、爆炸的危險性，特別是多硝基化合物和硝酸酯，受熱、摩擦、撞擊或接觸著火源，極易發生爆炸。第64頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三氯化反應原料藥工藝風險分析及控制反應過程風險—特殊反應—硝化氯化反應風險由氯化劑、被氯化物質性質及反應過程條件決定。原料基本為易燃物和強氧化劑，如液氯等；所以，應嚴格控制各種點火源，電氣設備應符合防火防爆要求，同時操作中應有防靜電措施；最常用的氯化劑是液態或氣態的氯。氯氣本身毒性大，氧化性強，儲存壓力高，因此必須做好防泄漏的措施；一般情況下禁止將氯氣氣瓶與反應器直接連接，必須避免被氯化的有機物倒流進氣瓶；建議設置氯氣緩沖罐，防止氯氣斷流或壓力減小時形成倒流；所用的設備必須防腐蝕，投料前必須進行密閉完整性試驗。尾氣增設吸收和冷卻裝置以除去尾氣中絕大部分氯化氫。過程中必須控制氯氣的流速和流量，必須有良好的冷卻。反應緩沖第65頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三重氮化反應原料藥工藝風險分析及控制反應過程風險—特殊反應—重氮化重氮化反應的風險在于產生的重氮鹽，特別是含有硝基的重氮鹽，它們在溫度稍高、甚至在室溫時或光的作用下分解，通常每升高10℃，分解速度加快兩倍；在干燥狀態下，重氮鹽極不穩定，受熱或摩擦、撞擊能分解爆炸。含重氮鹽的溶液若灑落在地上、蒸汽管道上，干燥后就能引起著火或爆炸。在酸性介質中，金屬如鐵、銅、鋅等能促使重氮化合物激烈地分解，甚至引起爆炸；為重氮劑的芳胺化合物都是可燃有機物質，在一定條件下具有著火和爆炸的危險；重氮化過程所用的亞硝酸鈉，于175℃時分解并與有機物反應發生，引起燃燒或爆炸。亞硝酸鈉又具有還原性，故遇到氯酸鉀、高錳酸鉀、硝酸銨等強氧化劑時，有發生著火或爆炸的可能；重氮化過程中，若反應溫度過高、亞硝酸鈉的投料過快或過量，均會加速物料的分解，產生過量的氧化氮氣體，有引起著火爆炸的危險。第66頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三烷基化反應原料藥工藝風險分析及控制反應過程風險—特殊反應—重氮化烷基化劑、被烷基化物料及烷基化產品都具有火災爆炸危險；烷基化劑一般比被物料具有更大危險性。烷基化過程所用的催化劑反應活性強。如三氯化鋁是忌濕物品，有強烈的腐蝕性，遇水或水蒸汽分解放熱，放出氯化氫氣體，有時能引起爆炸，若接觸可燃物，則易著火；三氯化磷是腐蝕性忌濕液體，遇水或乙醇劇烈分解，放出大量的熱和氯化氫氣體，有極強的腐蝕性和刺激性，有毒，遇水及酸發熱、冒煙，有發生起火爆炸的危險。烷基化反應都是在加熱條件下進行，若原料、催化劑、烷基化劑等加料次序顛倒、速度過快或者攪拌中斷停止，就會發生劇烈反應，導致沖料、火災、爆炸等；第67頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三磺化反應原料藥工藝風險分析及控制反應過程風險—特殊反應—磺化磺化劑三氧化硫是強氧化劑，另外，盡管三氧化硫的腐蝕性很弱，但遇水則生成硫酸，同時會放出大量的熱，使反應溫度升高，會造成反應沖料、燃燒或爆炸，同時因硫酸具有很強的腐蝕性，增加了對設備的腐蝕破壞。由于生產所用原料苯、硝基苯、氯苯等都是可燃物，而磺化劑濃硫酸、發煙硫酸(三氧化硫)、氯磺酸都具有強氧化性，同時，磺化反應是放熱反應，因此磺化反應過程中若投料順序顛倒、投料速度過快、攪拌不良、冷卻效果不佳等，都有可能造成反應溫度升高，使磺化反應變為燃燒反應，引起火災或爆炸。第68頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三催化反應原料藥工藝風險分析及控制反應過程風險—特殊反應—磺化催化過程中若催化劑選擇的不正確或催化劑加量過多，易形成局部反應激烈；催化大多需在一定溫度下進行，若散熱不良、溫度控制不好等，或冷卻不夠，很容易發生超溫爆炸或火災。催化過程中有可能產生爆炸性、腐蝕性、毒性氣體如硫化氫、氯化氫等，硫化氫在空氣中的爆炸極限較寬(4．3％～45．5％)，生產過程中還有爆炸危險；有的催化過程使用或產生氫氣，火災、爆炸的危險更大；高壓下，氫的腐蝕作用可使金屬高壓容器脆化；（一般認為在特定的條件下，氫有兩種去向，一是氫原子之間有較大的親和力，易相互結合形成氫分子；另一個去向就是由于原子半徑極小的氫原子獲得足夠的能量后變成擴散氫-----滲入鋼的內部并溶入晶格中，溶于晶格中的氫有很強的游離性，在一定條件下將導致材料的脆化（氫脆）和氫損傷）；原料中某種能與催化劑發生反應的雜質含量增加，可能成為爆炸危險物，這是非常危險的。例如，在乙烯催化氧化合成乙醛的反應中，由于催化劑體系中常含有大量的亞銅鹽，若原料中含過多乙炔，則乙炔就會與亞銅鹽反應生成乙炔銅。乙炔銅是一種極敏感的爆炸物，同時在空氣作用下易氧化起火。第69頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三第70頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三其他原料藥工藝風險分析及控制反應過程風險—其他一般化學合成制藥工藝過程中大多注意防止空氣進入系統內，以控制氧含量。但某些反應中使用氧化劑、過氧化物等物質，反應過程中產生氧氣，使系統內氧含量大大增高，甚至產生原子態氧，極易與易燃物料形成爆炸性混合物，并有自燃爆炸危險。遇靜電火花等火源爆炸危險性更大。某些氧化反應因存在強還原性物料，如四氫化鋁等物質。遇到含氧量增加，加上溫度控制失誤等原因，即使沒有火源，也有爆炸危險。因此，有強還原性物料存在時，使用氧化劑必須十分當心。第71頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三目錄風險分類原料藥工藝特點備料風險投料風險反應過程風險出料風險分離風險干燥風險原料藥工藝風險分析及控制目錄第72頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三出料風險溫度速度堵塞自燃原料藥工藝風險分析與控制出料風險出料的爆炸危險性比較小，但如控制不當，放料發生故障并處置失誤等，仍具有相當危險性。第73頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三溫度原料藥工藝分析與風險控制出料風險—溫度出料溫度過高自然、爆炸

放料時溫度需控制；高溫導致溶劑大量揮發，在空氣中形成爆炸性混合物增加爆炸危險；若溫度太高，接近物料自燃點時，特別危險，必須適當降溫。第74頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三速度原料藥工藝風險分析與控制出料風險—溫度出料速度過快爆炸

控制出料速度、避免高速噴射產生靜電及易燃蒸汽散發加壓出料負壓出料常壓出料出料方式控制速度粘度粘度低—液位差自然放料粘度高—用氮氣加壓放料，壓力不得大于0.1MPa第75頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三堵塞原料藥工藝分析與風險控制出料風險—堵塞出料口堵塞--錯誤的疏通方式爆炸

使用金屬物件敲擊使用塑料物件疏通產物分解鐵器碰撞火花靜電火花爆炸反復旋轉底閥，使用抗靜電材料輕輕疏通。結晶工藝控制，有效的攪拌徹底清洗。第76頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三自燃原料藥工藝分析與風險控制出料風險—自燃自燃物料接觸空氣爆炸、燃燒常溫下就有自燃危險的物料，應該把放料管、接收器等適當密閉，充以氮氣，然后放料。放料結束，接收器應立即充氮密閉。

含有自燃性催化劑（如雷尼鎳等）的放料，必須在整個過程中防止自燃性催化劑與空氣接觸，并在放料完成后此類催化劑的儲存也必須是安全的（如雷尼鎳、浸泡在水里，因長時間不用，容器又敞開，水蒸發，雷尼鎳接觸空氣自燃）。

避免自燃性催化劑進入下一工序。第77頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三目錄風險分類原料藥工藝特點備料風險投料風險反應過程風險出料風險分離風險干燥風險原料藥工藝風險分析及控制目錄第78頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三分離風險過濾萃取濃縮原料藥工藝風險分析及控制分離風險第79頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三過濾原料藥工藝風險分析及控制分離風險--過濾離心過濾氣體壓濾真空抽濾

第80頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三離心過濾原料藥工藝風險分析及控制分離風險--過濾—離心過濾KCBJDFHEGIB：嚴格控制進料速度，避免產生靜電，避免因F處母液排放不暢而積液。C：嚴格控制洗滌劑速度，避免使用自燃點低的物料（乙醚等）。AA：避免用離心過濾機過濾自燃點低的物料（乙醚等）及易產生靜電同時又極易揮發的易燃液體（如己烷等）。D：過程中必須使用N2保護。有機蒸汽和霧滴第81頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三離心過濾原料藥工藝風險分析及控制分離風險--過濾—離心過濾KCBJDFHEGIF：禁止使用真空抽取母液，防止離心被真空抽癟，同時防止空氣進入離心機形成爆炸性混合氣體。母液必須用物理和化學方法除去生物毒性后按規定排入廢水處理系統。G：離心機必須有良好的接地AE：離心機完好性符合要求。H：不得使用有金屑連接螺母的“萬能皮帶”I：電機除了使用Ex之外，還必須符合溫度要求。

有機蒸汽和霧滴第82頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三離心過濾原料藥工藝風險分析及控制分離風險--過濾—離心過濾KCBJDFHEGIK：結晶罐與離心機必須有良好的跨接。AJ：放料時需加壓應使用氮氣，氮氣壓力不得以能壓出物料為宜，也不得使用連續氮氣流。盡量使用位差。有機蒸汽和霧滴第83頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三離心過濾原料藥工藝風險分析及控制分離風險--過濾—離心過濾母液出料系統接收罐平衡管第84頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三原料藥工藝風險分析及控制分離風險--過濾—壓濾壓濾系統應密閉，濾前進行密閉性試驗；接地必須可靠完整；易燃液體不得使用空氣壓濾，需用惰性氣體壓濾，以免形成爆炸性氣體混合物；壓濾結束后應經冷卻，然后再取濾餅或洗滌；如果濾餅不怕水，需用水洗滌后取出。

母液必須用物理和化學方法除去生物毒性后按規定排入廢水處理系統。實驗室少量廢液必須有標簽說明該廢液的名稱、組份、體積等基本信息，如果轉入生產試驗、必須提供該廢液脫生物毒性的方法。壓濾第85頁，共94頁，2023年，2月20日，星期三真空抽濾原料藥工藝風險分析及控制分離風險--過濾—真空抽濾抽濾系統不得漏氣，以防空氣進入系統內發生危險。如果液體為水溶性的，用水沖泵代替真空泵比較安全。

抽濾過程中物料在管道中高速運動，易產生大量靜電。故絕緣的抽料管道內壁應用銅線襯繞，銅線接地。如果內壁襯繞有困難，可繞在管道外壁，管口接以銅管，銅線與銅管相