非甾體類抗炎藥相關性

胃十二指腸損害的預防與治療1NSAID在臨床廣泛應用肌肉-骨骼疼痛風濕性疾病感冒、頭痛心、腦血管病（預防）大腸癌（預防）中山一院消化科2NSAIDs的臨床應用世界上最常用的藥物17,000,000美國人(7%)每日使用NSAID藥物副反應占住院總數5%-7%,而NSAID占其中的30%PirmohamedM,etal.BMJ2004;329:15-9GabrielSE;etat.AnnInternMed1991;115:787-96

3NSAID的副反應胃腸道粘膜腎臟心血管系統肝其他:過敏、肺…4NSAID可引起胃腸道黏膜損害上消化道 小腸 大腸食管炎 潰瘍 潰瘍粘膜下出血點 狹窄 狹窄糜爛 隔膜 憩室出血或穿孔潰瘍(胃>十二指腸) 腸病 膠原性結腸炎?出血(胃>十二指腸) IBD復發穿孔56死亡人數SinghGandRameyD.Jrheum,1998,25(suppl),8-16美國NSAIDs相關胃腸黏膜損傷而死亡人數每年達16,500子宮頸腫瘤哮喘惡性黑素瘤NSAIDs胃腸道損傷白血病糖尿病AIDS7COX2抑制劑的問世

降低了NSAID相關性不良事件了嗎?相對胃腸道副反應減少,但絕對數卻上升老年人NSAID的使用率由14%上升至19.8%NSAID引起的出血住院率由15.4/萬人上升至17/萬人MamdaniM,etal.BMJ2004;328:1415-6中山一院消化科8中山一院NSAIDs使用者胃腸粘膜損傷發生率

118例內鏡下粘膜正常 62（53%）胃十二指腸損傷 56（47%）潰瘍 16（14%） 球部 7

胃 6

復合 3

糜爛 40（33%） 球部 6

胃 30

復合 4 中山一院消化科9癥狀 例數 黏膜損傷（%） 潰瘍 糜爛有癥狀 66 31（47） 11 20無癥狀5228（54） 5 23總計118 56自主癥狀與內鏡下粘膜損傷的關系NSAID相關性胃腸黏膜損傷與癥狀不相關中山一院消化科10NSAID引起的胃十二指腸損害疾病 相對危險度（OR）PU（GU>DU） 3~4出血 3.09穿孔 5.93死亡（并發癥相關） 7.62

Sungetal.JGastroenterolHepatol2000;15:G58-68 Larkaletal.JClinGastroenterol1989;11:158-62 Grahametal.AnnInternMed1993;119:257-62 Hawkey.Gastroenterol2000;119:521-35中山一院消化科11NSAID與潰瘍出血潰瘍出血組 無并發癥潰瘍組*中山一院胃鏡檢查連續病例潰瘍出血患者與性別、年齡匹配的無并發癥潰瘍患者比較（p<0.05）

陳旻湖，等.新醫學199845%15%NSAID無中山一院消化科12病人數（n）臨床明顯損害Geis,etal.JRheumatol18(suppl28):11-14,1991潰瘍形成長期服用NSAIDs病人胃、十二指腸損傷發生率中山一院消化科13低劑量阿斯匹靈的安全性

SerranoP,etal.AlimentPharmacolTher2002;16:1945-53903例心血管病服用低劑量阿斯匹靈的連續病人(75~325mg/d)平均隨訪45個月41例(4.5%)因UGI出血住院,1.2例次/100例/年中山一院消化科14低劑量阿斯匹靈的安全性研究阿斯匹靈10mg、81mg及325mg/d的安全性所有患者胃黏膜PG水平比基線降低40%發現3例GU,其中1例為10mg組81mg及325mg組十二指腸黏膜PG也降低40%

并可見黏膜損傷CryerB,etal.Gastroenterol1999;117:17-25超低劑量的阿斯匹靈也不安全中山一院消化科15COX-2抑制劑 非選擇性COX抑制劑—Aspirin及傳統NSAID傾向性COX-2抑制劑—美洛昔康、尼美舒利、 萘丁美酮特異性COX-2抑制劑—celecoxib、rofecoxib中山一院消化科16中山一院消化科17特異性COX-2抑制劑安全嗎?287例PU出血病人,先治愈潰瘍及根除HP,觀察六個月P>0.05ChanFK,etalNEnglJMed2002;347:2104-10中山一院消化科18特異性COX-2抑制劑安全嗎?222例病人在觀察期末行內鏡檢查

ChanFK,etal.Gastroenterology2004;127:1038-43中山一院消化科19塞來昔布：對老年人胃粘膜的影響研究對象及分組：年齡≥66歲加拿大老年人，服用

非選擇性NSAIDs：5,391例雙氯芬酸＋米索前列醇：5,087例羅非昔布：14,583例塞來昔布：18,908例對照組:隨機選擇沒有服用NSAIDs者100,000例MamdaniM,etal.BMJ2002;325:624-9研究二中山一院消化科20塞來昔布：上消化道出血的危險性與對照組相似時間（天）住院患者(%)00.050.100.150.200.250.300.35060120180240295比率（95%CI）安慰劑組1.0羅非昔布1.9（1.3-2.8）西樂葆1.0（0.7-1.6）雙氯芬酸+米索前列醇3.0（1.7-5.6）傳統NSAIDs4.0（2.3-6.9）在服用處方NSAIDs藥物的老年人中，因上消化道出血入院的風險估計值（調整后）MamdaniM,etal.BMJ2002;325:624-9研究二天中山一院消化科21NSAID胃腸道黏膜損傷的機制直接作用胃內酸性環境,非離子化NSAID直接吸收至黏膜上皮細胞內(中性),離子化后導致損傷間接損傷抑制環氧合酶,導致前列腺素合成下降NO及TGF參與NSAID的黏膜損傷中山一院消化科22NSAID損害的局部作用

胃內pH<2.5非離子化NSAID 離子化NSAID

細胞能量代謝及離子轉運抑制

細胞膜通透性

H+反彌散 粘膜損害 中山一院消化科23NSAID損害的系統作用NSAID微血管損害

ICAM-1 前列腺素合成中性粒細胞粘附 粘液、表面磷脂

上皮修復微血管缺血 HCO3-分泌

胃粘膜血流量自由基增加粘膜損害NO中山一院消化科24NSAID潰瘍的特點

GU>DU

多發性

較大

無痛性不少患者以潰瘍出血或穿孔為首發癥狀中山一院消化科25女，63歲，骨性關節炎，服用麥洛昔康2周，無任何消化道不適。內鏡下發現胃多發性潰瘍、球部潰瘍中山一院消化科26男，61歲，痛風5年，一直服用布洛芬，其間2次出現黑便。內鏡下發現球部潰瘍伴血管裸露，給予內鏡下止血夾治療中山一院消化科27男，25歲，強直性脊柱炎，服用麥洛昔康2月，無任何消化道不適。內鏡下發現DU中山一院消化科28NSAID相關性潰瘍的治療中山一院消化科29NSAID潰瘍的治療

如可以停用NSAID H2RA、PPI常規治療

如不能停用NSAID 首選PPI常量或倍量，療程4-8周

H2RA常量分2次服，療程延長

檢測Hp，陽性者應根除Hp

治愈后如不能停用NASID，常規抑酸劑維持 治療中山一院消化科30TreatmentofNSAID-associatedgastriculcer:

effectofstoppingorcontinuingNSAIDAllpatientsonranitidine150mgbidCumulativehealingrate(%)719510054***63

79NSAIDstopped(n=47)NSAIDcontinued(n=37)Weeksoftreatment**P=0.004***P=0.001LancasterSmithetal.1991;32:252中山一院消化科31PPI與H2RA對NSAID相關潰瘍的療效比較中山一院消化科32PPI與Misoprostol對NSAID相關潰瘍的療效比較中山一院消化科33NSAID潰瘍的治療

PPIvs硫糖鋁Ｎ=98PorroB,etal.APT1998;12:35中山一院消化科34NSAID相關潰瘍的預防中山一院消化科35NSAID胃腸道損傷危險因素

(美國胃腸病學會共識意見)曾有胃腸道不良事件史(潰瘍、出血) 4-5倍年齡超過60歲 5-6倍大劑量(超過常規劑量2倍) 10倍同時使用糖皮質激素 4-5倍同時使用抗凝劑 10-15倍同時存在以上兩種因素,GI毒性明顯增加 AmJGastroenterol1998;93:2037-46中山一院消化科36什么情況需要采取預防措施?

NSAID潰瘍發生的高危因素有消化性潰瘍病史高齡患者（>60y）NSAID與阿斯匹林同用NSAID與皮質類固醇或抗凝劑同用有嚴重伴隨病中山一院消化科37NSAID潰瘍的預防對有高危因素患者必須采取預防措施

盡可能選擇副反應少NSAID、有效最小劑量PPI、H2RA、胃黏膜保護劑？

有潰瘍病史者常規根除HpFeldmanM.Uptodate2005中山一院消化科38H2RA預防NSAID潰瘍的RCT研究285例長期NSAID使用者隨機分為3組,24周后內鏡檢查JahaAS,etal.NEngJMed1994;30:1435-9H2RA預防NSAID潰瘍用藥劑量比常規劑量大潰瘍發生率中山一院消化科39PPI預防阿斯匹靈引起的潰瘍并發癥123例潰瘍病人先行HP根除療法,然后給予阿斯匹靈100mg/d,隨訪12個月,終點是出現潰瘍并發癥LaiKC,etal.NEngJMed2002:346:2033-8中山一院消化科40PPI預防NSAID潰瘍的RCT研究537例NSAID長期使用者隨機分為3組,并在4、8、12周行胃鏡檢查喜克潰組因腹瀉等副反應而撤藥比其他兩組多GrahamDY,etalArchInternMed2002;162:169-75中山一院消化科41NSAID相關性GI損傷的預防

112篇文章的系統回顧藥物 RR 95%CI 降低后果PPI 0.09 0.02-0.47 癥狀性潰瘍Misoprostol 0.57 0.36-0.91 嚴重并發癥

0.36 0.20-0.67 癥狀性潰瘍選擇性COX2 0.41 0.26-0.65 癥狀性潰瘍特異性COX2 0.49 0.38-0.62 癥狀性潰瘍

0.55 0.38-0.80 嚴重并發癥H2RA 無效除H2RA外,均可明顯降低內鏡潰瘍的發生率

HooperL,etal.BMJ2004;329:948中山一院消化科42胃黏膜保護劑在預防NSAID相關潰瘍的作用中山一院消化科43替普瑞酮（施維舒）治療的患者40003500300025002000150010005000患者數替普瑞酮治療的RA和OA患者數(1991-1999)919293949596979899年3.53.02.52.01.51.00.50(%)919297989993949596年替普瑞酮組與對照組比較潰瘍發生率(1991-1999)*********替普瑞酮治療組非替普瑞酮組*p<0.05,**p<0.01(Fisher’s直接概率法幽門螺桿菌與NSAIDs在潰瘍發病中的作用中山一院消化科46HP與NSAID的關系獨立的致潰瘍因素共同存在是否有協同致病作用?NSAID使用者HP陽性是否需要根除?中山一院消化科47HP與NSAID對胃腸黏膜損傷的研究 100例HP陽性的關節炎病人,無潰瘍病史，隨機分為HP根除組與安慰劑對照組,用diclofenac100mgqd六個月ChanFK,etal.Lancet2002;359:9-13中山一院消化科48HP與NSAID的關系660例HP陽性的關節炎病人的RCT研究,基礎用藥為diclofenac50mgbid5周p:placeboo:omeprazoleLabenJetal.Gut2002;51:329-35中山一院消化科49HP與NSAID的關系25個薈萃分析的結論單獨HP或NSAID 潰瘍可能性增加20倍HP+NSAID 潰瘍可能性增加61倍單獨HP或NSAID 出血危險性增加1.8及4.9倍HP+NSAID 出血危險性增加6倍HuangJQ,etal.Lancet2002;359:14-22中山一院消化科50Hp與NSAID

Hp與NSAID是引起潰瘍的兩個獨立因素兩個因素同時存在潰瘍危險性明顯增加計劃長期使用NSAID者，應根除Hp

有潰瘍病史者，必須根除Hp，然后給予抑酸劑預防用藥

Hp陽性的NSAID潰瘍，必須根除Hp中山一院消化科51HP根除指證HP陽性 必須 支持 不明確PU 早期胃癌術后 MALT淋巴瘤 明顯異常慢性胃炎 計劃長期使用NSAID 部分FD GERD 胃癌家族史 病人強烈要求治療 胃腸道外疾病

中華內科雜志，2004中山一院消化科52小結NSAID胃腸道損傷的概況低劑量阿斯匹林的胃腸道黏膜損傷HP與NSAID在胃腸道損傷的相互影響NSAID胃腸道損傷的治療與預防H2RAPPI胃黏膜保護劑中山一院消化科53附錄資料：不需要的可以自行刪除急性中毒的救治中毒的定義中毒（poisoning）：化學物質作用人體造成全身性損害，稱之為中毒分為：急性中毒和慢性中毒毒物來源中毒的救治特點多數中毒臨床表現類似于其他系統疾病，臨床檢驗直接提示中毒為數不多。中毒的治療，除去病因治療以外，多數情況下實行綜合、對癥、支持治療。急性中毒的治療，反映急救醫學的特點。中毒患者的體檢要點針對性體檢，明確與中毒相關體征：1、皮膚黏膜2、呼吸功能3、心血管功能4、神經功能5、消化功能6、急性腎功能衰竭7、血液系統8、瞳孔變化中毒患者的處理要點應高度重視生命特征的變化及時準確判斷威脅患者生命的主要矛盾，及時處理并聯系相關專科會診，選擇最佳的救治方案交代病情認真、準確，并及時準確記錄。中毒患者病情危重的指標中樞神經系統抑制肺水腫嚴重的心律失常心臟驟停嚴重缺氧（紫紺）急性溶血性貧血，血紅蛋白尿急性腎衰竭中毒性腦病急救處理措施1、終止接觸毒物2、加強生命支持3、清除尚未吸收的毒物催吐、導瀉、洗胃4、促進已吸收毒物的排泄

血液凈化：血液透析、血液灌流、血漿置換5、特殊解毒劑6、對癥支持治療呼吸支持、循環支持、抗生素、高壓氧療洗胃一般主張在服毒后6小時之內洗胃。近年來研究表明：洗胃并不能有效的排除中毒藥物。洗胃的過程應注意并發癥的發生，可能對病人的預后產生一定的影響。并發癥：食管破裂、吸入性肺炎、脂質性肺炎血液凈化用于中毒搶救的指證嚴重中毒，內科保守治療無效，病情進行性惡化重度中毒導致腦功能障礙、呼吸功能障礙主要臟器功能不全藥物、毒物正常排泄途徑受損產生毒性代謝產物或延遲毒性的藥物中毒（甲醇中毒、百草枯中毒）血液凈化的禁忌癥嚴重感染嚴重貧血嚴重心功能不全嚴重出血傾向嚴重高血壓有機磷中毒救治的若干問題急性有機磷中毒（AOPP）的救治中熱點：中間綜合征（IMS）

臨床上口服中毒患者中，IMS發生率為20%，臨床表現多樣性，嚴重者常需機械通氣治療。目前認為有機磷誘導的肌病參與了IMS的發生，兩者因果關系尚難以確定。

IMS發病機制可能包括：遺傳因素、解毒藥物用量不足等等有機磷中毒的藥物治療（一）在AOPP中毒早期，及時足量的使用阿托品可解除中樞抑制，為洗胃、復能劑的應用爭取時間。原則上，復能劑應用足量后，阿托品應適量減量。阿托品化后維持治療，直至ChE恢復60%以上，阿托品逐漸減量。長托寧不同于阿托品，對膽堿能受體（M受體）亞型有選擇性阻斷作用，比阿托品的毒副作用小，有效劑量小，持續作用時間長。長托寧的使用不以瞳孔擴大、心率加快作為判斷療效的指標有機磷中毒的藥物治療（二）AOPP復能劑常用藥物有解磷定、氯解磷定等。WHO使用推薦：先予氯解磷定30mg/kg的負荷劑量，然后以每小時8mg/kg的速度靜脈持續用藥。AOPP產生的磷酰化膽堿酯酶“老化”（脫烷基反應），時間為24~36小時，所以復能劑應在48小時之內使用。AOPP部分研究進展基礎研究顯示：丁酰膽堿酯酶（BChE）、對氧磷酶（PonE）是機體內參與有機磷解毒的羧基酯酶。BChE有間接解毒作用，PonE直接解毒作用。有研究表明該羧基酯酶的基因多態性與接觸有機磷的敏感性有關。谷胱甘肽硫轉移酶M1（GSTM1）缺失基因型可能是AOPP的IMS易感性生物標志物之一。百草枯中毒救治（一）百草枯對人畜屬于中等度毒物，人口服致死量約為3g（50mg/kg），也有口服1g致死的報道中毒機制尚不完全清楚，一般認為百草枯是一種電子受體，中毒產生超氧自由基，化學級聯反應消耗大量的氧化還原物質，脂質過氧化導致肺纖維化（呼吸衰竭）。基因水平的研究表明：膠原酶活性激活與上皮細胞的死亡參與肺纖維化過程。盡管大量研究百草枯中毒機制和潛在的有效治療，如今只有早期胃腸道清除毒物的措施和一些支持治療得到認可。百草枯中毒救治（二）洗胃：白陶土洗胃堿性液體洗胃效果較佳血液凈化治療肺移植手術近年來主張后期肺