1仿制藥有關物質研究的常見問題分析羅金文浙江省食品藥品檢驗所2主要內容

一、前言二、有關物質檢查研究的基本要求三、審評中發現的主要問題四、小結3一、前言仿制藥（genericmedicines）應與原研產品（innovativemedicines）質量一致、臨床可替代。仿制藥是仿“產品”而不是仿“標準”。仿制藥質量研究的要點：研究項目的全面性檢測方法的科學性、可行性限度的合理性4質量研究主要問題分布

（對2000個品種的統計）5二、有關物質檢查研究的基本要求6相關技術指導原則化學藥物雜質研究的技術指導原則化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則已有國家標準化學藥品研究技術指導原則（修訂中）ANDAs：ImpuritiesinDrugSubstances，FDAANDAs：ImpuritiesinDrugProducts，FDAQ2ATextonValidationofAnalyticalProceduresQ2BValidationofAnalyticalProcedures：MethodologyQ3A（R）ImpuritiesinNewDrugSubstancesQ3B（R）ImpuritiesinNewDrugProducts……7有關物質檢查研究的原則性要求建立合適的分析方法進行充分的方法驗證確定合理的限度要求

－－《化學藥物雜質研究的技術指導原則》等8毒理研究

雜質控制限度確定

數據積累和分析

臨床試驗

分析方法的建立與驗證雜質研究的金字塔9有關物質檢查研究的基本思路分析雜質譜：可能的雜質原料藥生產過程中可能引入的工藝雜質原料藥貯存過程中可能產生的降解產物制劑生產、貯存過程中可能產生的降解產物建立檢查方法：基礎和經驗明確雜質檢查的目標（基于雜質譜分析）了解常用方法（例如HPLC、TLC、GC、CE等）的特點了解雜質和藥物的特性10進行充分的方法驗證：定量試驗和限度試驗定量試驗關注準確度、精密度、專屬性、定量限、線性、范圍、耐用性限度試驗關注專屬性、檢測限、耐用性確定雜質限度：核心是雜質的安全性相關技術指導原則的要求（決策樹）被仿制藥的質量標準、雜質種類和水平論證雜質安全性的相關文獻資料11/cder/guidance/index.htm12ANDAs：ImpuritiesinDrugSubstancesANDAs：ImpuritiesinDrugProducts13

三、審評中發現的主要問題（案例分析）14有關物質檢查研究中存在的主要問題未進行有關物質（包括異構體檢查、β內酰胺抗生素聚合物）檢查研究所用方法不可行，不能有效檢出藥品中存在的雜質；或未進行充分的檢查方法比較、優選和驗證研究，提供的研究資料不能證明方法的可行性忽視方法的系統適用性試驗，檢測時色譜條件控制等存在問題，導致試驗數據不可靠研究結果顯示雜質水平高于已上市產品，藥品質量不符合已上市同品種質量標準的規定雜質限度的確定缺乏充分依據，忽視雜質的歸屬和安全性論證其他問題，例如未提供有關物質檢查方法學研究圖譜等15問題一：未根據藥品特點開展有關物質檢查研究16

《化學藥物雜質研究的技術指導原則》雜質研究是藥品研發的一項重要內容。由于藥品在臨床使用中產生的不良反應除了與藥品本身的藥理活性有關外，有時與藥品中存在的雜質也有很大關系。規范地進行雜質的研究，并將其控制在一個安全、合理的限度范圍之內，將直接關系到上市藥品的質量及安全性。17有關物質：即有機雜質，包括工藝中引入的雜質和降解產物，化學結構一般與活性成份類似或具淵源關系。手性化合物在生產或貯存過程中可能產生的異構體，頭孢類抗生素在生產或貯存過程可能發生聚合而產生的多聚物等也應參照雜質研究技術指導原則的要求進行相應研究。18原料藥為有機化合物時，應考慮對原料藥和制劑開展有關物質檢查研究，并視質量考察和穩定性研究結果決定是否訂入質量標準提出豁免有關物質檢查研究應有充分理由上市產品質量標準中未收載有關物質檢查沒有合適方法用于有關物質檢查（？）充分的文獻/試驗數據支持，結合科學推論19案例分析1：布洛芬緩釋膠囊CP：原料藥采用TLC法，制劑均未規定有關物質檢查USP、BP：原料藥、片劑、口服混懸液均采用HPLC法檢查有關物質（USP制劑、BP口服混懸液主要針對4-isobutylacetophenone）未進行有關物質研究？20案例分析2：復方硫酸新霉素滴眼液采用自建TLC法對硫酸新霉素有關物質檢查進行了簡單研究，即判定無合適方法用于本品有關物質檢查檢索CP、BP、USP等收載的硫酸新霉素、地塞米松磷酸鈉原料藥、相關制劑發現，有成熟方法可對硫酸新霉素已知雜質新霉胺、新霉素C以及地塞米松磷酸鈉有關物質進行檢查

主要成份：硫酸新霉素與地塞米松磷酸鈉

21案例分析3：甘油磷酸鈉注射液主要問題：未對有關物質進行研究結構分析：主要降解產物是甘油和游離磷酸鹽質量控制：原料藥控制了甘油和游離磷酸鹽；制劑控制了游離磷酸鹽安全性：甘油可作為注射用溶劑，安全性較好22問題二：分析方法選擇不當，未進行方法的比較、優選研究，所用方法不能有效檢出藥品中的雜質

23

《化學藥物雜質研究的技術指導原則》分析方法的選擇直接關系到雜質測定結果的專屬性與準確性，因此，在進行雜質研究時首要問題是選擇合適的雜質分析方法。應根據藥物及雜質的理化性質、化學結構、雜質的控制要求等確定適宜的檢測方法。由于各種分析方法均具有一定的局限性，因此在進行雜質分析時，應注意不同原理的分析方法間的相互補充與驗證。24應優先選擇專屬性、靈敏度更好的方法新的分析技術在不斷出現，現有技術在不斷改進，當認為這些新技術能提供更進一步的質量保證或經過證明其合理性，就應予以采用。－－ICHQ6A有多種方法可供選擇時，應注意比較各種方法的優缺點，通過對比各種方法對樣品（以及影響因素/破壞試驗樣品、原料藥粗品等）的檢查結果，優選專屬性、靈敏度更好的方法。充分考慮各種分離、檢測技術的工作原理和局限性充分考慮檢測目標的理化性質、化學結構，例如，雜質的極性、紫外吸收等25案例分析4：氟哌利多注射液BP2007：HPLC（0.25％forsingle，0.5％fortotal）USP28：HPLC（2.0％fortotal）申報品種：參照原料藥采用TLC（除主斑點外不得有其他雜質斑點）26提供的試驗數據顯示：光照10天含量（UV法）下降10％，未檢出雜質斑點影響因素試驗、加速試驗和長期留樣試驗樣品均未檢出雜質斑點未考察TLC法的檢測靈敏度參照USP標準將有關物質檢查方法修訂為HPLC法，研究結果顯示所用原料藥雜質含量高達7.6％（采用TLC法未檢出雜質斑點）結論：TLC法不可行，應采用HPLC法

27案例分析5：阿奇霉素28背景情況近年，USP、EP/BP不斷更新阿奇霉素原料藥有關物質檢測方法和要求，控制越來越嚴格，阿奇霉素已成為目前雜質控制最為嚴格的化學藥品之一；中國藥典阿奇霉素標準仍采用TLC法控制有關物質；大多數申報品種采用TLC法，破壞試驗中僅檢出兩個雜質斑點、穩定性考察中基本未檢出雜質斑點；有數據顯示，HPLC法考察14家國產阿奇霉素原料藥，其中86％的雜質總量已超過2.0%，最高可達6.8％，即使總雜質不超過2.0%，有些特定雜質也不符合USP31及BP2008的規定；36個廠家79批次注射用阿奇霉素雜質總量≤2.0%的僅占32%，個別品種雜質總量高達20%。29認識和行動國家局2007年以國食藥監辦[2007]334號文頒布了阿奇霉素大容量注射液的修訂標準（批件號：XGB2007-008、XGB2007-009），采用HPLC－UV法檢測，控制最大雜質≤3.0％，其他任一雜質≤1.0％，總雜質≤5.0％；考慮到TLC法的靈敏度和專屬性較差，建議采用HPLC法進行阿奇霉素及其制劑的有關物質檢查；同時，阿奇霉素中可能存在的雜質較多，雜質控制難度大，在對原料藥中的工藝雜質和降解產物嚴格控制的前提下，制劑可采用經驗證的方法重點控制制劑生產和貯存過程中可能產生的降解雜質例如N-去甲基阿奇霉素、N-氧化物阿奇霉素等。30案例分析6：復方托吡卡胺滴眼液

主要問題：托吡卡胺、鹽酸腎上腺素有關物質檢查均采用TLC法，破壞試驗未見雜質斑點，方法是否可行？

主要成份：托吡卡胺與鹽酸去氧腎上腺素

31文獻查證兩主藥有關物質檢查方法均與中國藥典收載的相應原料藥檢查方法相同；托吡卡胺有關物質檢查的TLC條件與英國藥典收載的托吡卡胺滴眼液有關物質檢查相同；鹽酸去氧腎上腺素有關物質檢查的TLC條件也與英國藥典收載的鹽酸去氧腎上腺素滴眼液有關物質檢查一致；中國藥典收載的托吡卡胺滴眼液、美國藥典收載的托吡卡胺眼用溶液以及鹽酸去氧腎上腺素眼用溶液均未規定有關物質檢查；同品種注冊標準中也未規定有關物質檢查。

32

研究情況：制劑在酸、堿、氧化等條件下加熱回流20至40分鐘，未見降解產物斑點；原料藥在酸、堿、氧化等條件下灼燒20至30分鐘，出現明顯雜質斑點，能夠和主斑點較好分離。

結論：有關物質檢查方法為國內外普遍采用的公認方法，有較充分依據；驗證工作較規范，受破壞條件限制，制劑破壞試驗未出現雜質斑點，但原料藥破壞試驗、制劑光照影響因素試驗等可以說明所用方法的專屬性，靈敏度亦能滿足檢測要求。

4233問題三：未進行充分的驗證研究，提供的研究資料不能證明方法的可行性34

《化學藥物雜質研究的技術指導原則》雜質檢測方法的驗證應參照相關的技術指導原則進行，重點在于專屬性和靈敏度的驗證。專屬性系指在其它成分可能共存的情況下，采用的方法能準確測定出被測雜質的特性。檢測限是反映分析方法靈敏度的一個重要指標，所用分析方法的檢測限一定要符合質量標準中對雜質限度的要求，最低檢測限不得大于該雜質的報告限度。35應進行全面、充分的方法學驗證原料藥專屬性：中間體、粗品的分離度考察，破壞試驗等制劑專屬性：制劑的破壞試驗，輔料干擾試驗，原料藥的破壞試驗（必要時）等如能獲得雜質，采用雜質加入試驗考察專屬性；不能獲得雜質時，峰純度檢查是驗證專屬性的重要方法輔料/溶劑干擾：計算時如需扣除輔料/溶劑峰，應提供充分依據36對公認方法（例如藥典收載方法）進行修訂時應有充分的修訂依據，并進行修訂前后方法的比較驗證有關物質檢查檢測波長的選擇應充分考慮雜質的最大吸收波長，必要是應采用二極管陣列檢測器等手段在只有1或2條降低途徑且僅產生幾個穩定降解產物時，要注意質量平衡（massbalance）情況應提供方法學驗證、樣品檢測的相應色譜圖37案例分析7：注射用鹽酸左布比卡因2，6－二甲基苯胺為（左）布比卡因的毒性降解產物BP2007（布比卡因注射液）：對照品比色法，400ppm上市同品種：HPLC雜質對照品法，0.01％研制產品：有關物質檢查研究中未針對該已知雜質進行驗證38國家藥品標準：HPLC－自身對照法，C18柱，甲醇－水（10：90），250nm

歐洲藥典：（1）雜質A，205nm；（2）雜質B，215nm；（3）雜質C和其他雜質，210nm應注意分析兩種方法的優缺點應注意驗證所用方法是否可以有效檢出已知雜質A、B、C、E以及其他可能存在的工藝雜質案例分析8：奧沙利鉑39案例分析9：注射用阿魏酸鈉中國藥典（原料藥）：C18柱，水-甲醇-醋酸（69：30：1.5）為流動相，檢測波長322nm研制產品（無輔料）：C18柱，水-甲醇-醋酸（59：40：1.5）為流動相，檢測波長322nm未對兩種色譜條件進行詳細的對比研究40

同品種光照試驗研制產品光照試驗5天10天41文獻及研究信息：阿魏酸鈉對光不穩定同品種研究資料顯示，采用藥典色譜條件在緊鄰主峰后能夠檢出明顯的光降解產物峰本品有關物質檢查的主峰出峰時間提前，可能導致光降解產物峰與主峰不能有效分離未進行光破壞試驗，光照影響因素試驗顯示10天后，含量下降3.8%，有關物質僅增加0.5%評價意見：光降解產物為本品的主要降解產物，現有研究資料不能證明所用方法可以有效檢出光降解產物42問題四：系統適用性不符合要求，色譜系統、操作等存在問題，導致試驗數據不可靠43

《化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則》、ICHQ2B等系統適用性試驗是許多分析方法的必要組成部分Systemsuitabilitytestingisessentialfortheassuranceofthequalityperformanceofthechromatographicsystem色譜方法對儀器設備的依賴程度較高，因此所有色譜方法均應對色譜系統進行必要的驗證，并將系統適用性作為分析方法的組成部分44分析方法中應包括適當的系統適用性要求

HPLC色譜系統的適用性試驗通常包括理論板數、分離度、重復性和拖尾因子等四個指標。其中，分離度和重復性是系統適用性試驗中更具實用意義的參數。－－中國藥典2005年版45檢測樣品前要對色譜系統進行適用性試驗，并應符合要求

系統適用性不符合要求，則試驗結果無效；如適用性達不到要求，可對色譜分離條件作適當的調整。對于試驗中色譜圖、數據等出現的異常情況，應注意分析原因并加以解決例如“鬼峰”、保留時間漂移、分離度變差、色譜峰拖尾、色譜峰分叉等。46案例分析10：鹽酸左氧氟沙星

國家藥品標準（注射液、氯化鈉注射液等）有關物質檢查系統適用性試驗要求

取左氧氟沙星對照品的水溶液(1--1000)10ml置一試管中，用日光燈(3500lx)照射3小時，取此液10ul注入液相色譜儀，記錄色譜圖，相對于主峰保留時間約為1.2倍處應能檢測到雜質峰

47申報品種1：鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液主要問題：有關物質檢查參照國家藥品標準建立，但流動相比例有較大改變（由3：1調整為1：1）。未進行系統適用性試驗，光照破壞試驗（4500lx光照數天）未見明顯雜質峰，同時工藝研究資料顯示051013批樣品在4500lx下放置10天，有關物質亦未檢出。評價意見：上述研究資料提示有關物質檢查方法不可行，檢查結果不可靠。48申報品種2：鹽酸左氧氟沙星注射液色譜條件：參照英國藥典氧氟沙星原料藥系統適用性試驗：理論板數主要問題：包括光照（陽光下照射1天）在內的各種破壞條件下，原料藥、制劑均未見明顯降解；光照10天含量約下降3％，但有關物質僅增加0.1％；未按英國藥典要求進行相應的系統適應性試驗，也未對所用方法和國家藥品標準中收載方法進行比較研究。評價意見：試驗結果提示所用方法可能難以有效檢出光降解產物；根據現有資料，無法判斷檢查方法的可行性、檢查結果的可靠性。49案例分析11：注射用頭孢唑林鈉檢查方法：中國藥典2005年版主要問題：部分HPLC圖譜主峰前有一較大的未知峰（上市產品中無此峰），峰高呈現無規律變化，未對該異常峰進行合理解釋，也未作為雜質峰積分50評價意見：無法判斷檢查結果的可靠性51問題五：雜質水平高于已上市產品，缺少雜質的安全性論證，雜質限度的確定缺乏充分依據52

《化學藥物雜質研究的技術指導原則》對于仿制已有國家標準的藥品，可以根據已有的標準制訂相應的雜質限度。如果該標準中未規定雜質的限度，應與上市同品種藥品進行全面的質量對比研究，分析其雜質的種類與含量，根據研究的結果，以及穩定性考察的結果，決定是否需要在質量標準中對雜質進行控制。53由于工藝或處方的不同導致在研產品與已上市同品種產品的雜質種類不同，仿制產品中新雜質含量高于附件1或2規定的合理限度，或在研產品的雜質含量明顯高于已上市的同品種產品的雜質實測值。為了保證產品的安全性，應考慮優化產品的處方與制備工藝，將雜質的含量降到規定的質控限度以內。如仍不能達到要求，則應做必要的安全性研究。54原料藥的雜質限度最大日劑量報告限度鑒定限度質控限度≤2g0.05%0.10%或1.0mg（取最小值）0.15%或1.0mg（取最小值）>2g0.03%0.05%0.05%55制劑的雜質限度報告限度最大日劑量≤1g>1g限度0.1%0.05%鑒定限度最大日劑量<1mg1mg～10mg>10mg～2g>2g限度1.0%或5ug(取最小值)0.5%或20ug(取最小值)0.2%或2mg(取最小值)0.10%質控限度最大日劑量<10mg10mg～100mg>100mg～2g>2g限度1.0%或50ug(取最小值)0.5%或200ug(取最小值)0.2%或3mg(取最小值)0.15%56對比研究是論證雜質安全性的“捷徑”采用相同的經充分驗證的分析方法對研制產品和已上市產品進行雜質對比考察，如研制產品中的雜質均出現在上市產品中，且各雜質含量不高于上市產品，可以認為雜質安全性得到論證。對比研究的前提是上市品的雜質已得到充分研究和論證，且需注意對比樣品的生產日期差異。57上市產品的質量標準以及可靠的科學文獻也是論證雜質安全性的重要依據各國藥典例如CP、USP、BP/EP、JP以及上市產品的質量標準等其他能夠論證雜質安全性的科學文獻，例如藥物代謝研究文獻等如上述方法不可行，則應進行必要的安全性試驗采用含有雜質的原料藥或制劑采用分離的雜質單體58案例分析12：羅庫溴銨收載于BP/EP：雜質A不得過0.2％；雜質B、C均不得過0.3％；雜質D、E、F、G、H均不得過0.1％；其他單一雜質不得過0.1％；總雜質不得過1.5％國內有注射液進口，無原料藥上市59品種1品種2色譜條件與BP/EP基本一致流動相比例有調整實測結果最大雜質約2.1％，總雜質約2.6％最大雜質約1.7％，總雜質約2.4％限度要求單個雜質3.0％，總雜質5.0％最大雜質3.5%，總雜質5.0％

評價意見：有關物質實測結果超出了BP/EP同品種的限度規定，但未提供相關資料證明雜質的安全性。質量標準中有關物質限度過寬，限度設定缺乏充分依據。60案例分析13：注射用呋布西林鈉國家藥品標準抗生素第一冊（89年）除吸碘物外未對其他有關物質進行控制，含量測定采用酸堿滴定法61品種1品種2色譜條件參考文獻自建參考文獻自建實測結果最大雜質約20％，總雜質約40％最大雜質約20％，總雜質約38％含量測定酸堿滴定酸堿滴定

評價意見：雜質含量高，未對雜質進行充分的安全性論證，不能保證藥品的安全性；同時，含量測定方法的專屬性較差，含量測定結果不能真實反映藥品中活性成份的含量，無法保證臨床給藥劑量的準確性。62案例分析14：注射用順苯磺阿曲庫銨BP/EP收載有苯磺酸阿曲庫銨原料藥，USP收載有苯磺酸阿曲庫銨原料藥、注射液國內已有苯磺酸阿曲庫銨注射液、順苯磺阿曲庫銨注射液等上市63文獻分析：原料藥引入、制劑生產和貯存過程中產生的雜質較多。研制情況：制劑有關物質檢查方法直接套用原料藥方法，未針對制劑生產和貯存過程中產生的雜質進行充分研究驗證；未和已上市同品種注射劑進行雜質對比研究，也未進行詳細的雜質歸屬研究。評價意見：現有研究資料無法證明所用有關物質檢查方法可以有效檢出藥品中可能存在的雜質，同時雜質限度確定也缺乏依據。64案例分析15：間苯三酚注射液加速試驗和室溫留樣試驗條件下有關物質均呈明顯上升趨勢藥品中的單個雜質達到2％本品和市售品的雜質對比研究結果顯示二者的雜質種類不同65評價意見：現有研究結果不能證明本品中所含雜質的安全性。由于未對本品中含量較高的雜質進行歸屬研究并論證其安全性，自擬的雜質限度缺乏依據。樣品留樣9月市售品66案例分析16：乙酰半胱氨酸英國藥典、國家藥品標準等收載乙酰半胱氨酸注射液：

色譜條件、限度相同，二乙酰胱氨酸不得過1.0%，半胱氨酸和胱氨酸不得過0.5%，其他雜質總和不得過1.0%67注射用粉針氯化鈉注射液色譜條件與國家標準不同與國家標準相同已知雜質未考察三個已知雜質實測結果長期留樣24個月，單個雜質由1.3％→2.0％，總雜質由1.6％→3.4％

長期留樣9個月，三批樣品的二乙酰胱氨酸達到1.18%、1.20%、1.37%

評價意見：有關物質達不到上市產品的標準要求，藥品質量低于原劑型。68

四、小結69需要進一步加強有關物質檢查研究的深入性、系統性重視有關物質檢查研究，要切實做到“由研究到標準”，而不是“依標準做研究”重視方法的優選、比較研究，重視方法的驗證研究，即使是采用藥典等收載的公認方法，也應進行適用性驗證，切實保證方法的可行性重視試驗操作的規范性和試驗過程的有效控制，切實保證結果的可靠性重視有關物質檢查限度確定的安全性依據，切實保證藥品的質量和安全性70需要重視圖譜的完整性、規范性要依據指導原則的要求，提供有關物質檢查方法學驗證、樣品檢測及穩定性研究有關物質檢查的圖譜應提供必要的圖譜信息，例如采集時間、采集方法、樣品名稱、樣品位置、進樣體積、通道名稱等色譜圖中應有保留時間、積分線、坐標范圍等信息數據表中應有保留時間、峰高和/或峰面積等信息71需要切實保證研究數據、圖譜的真實性檢測結果（HPLC、GC等）應提供具體的試驗數據，不能表述為“符合規定”、“合格”等出現異常數據，應注意分析原因，必要時應重復試驗色譜圖中信息不得隨意修改，所有修改均應留有記錄并做相應說明要逐步推動色譜工作站的認證、驗證工作72

謝謝！附錄資料：不需要的自行刪除胸腔穿刺適應證1.明確胸腔積液性質及病原學檢測，以協助診斷與治療。2.治療用，積液量大產生壓迫癥狀者，胸穿抽液可立即緩解癥狀，膿胸者行抽膿、清洗、注藥。3.氣胸的急癥處理。胸腔穿刺禁忌癥：局部皮膚感染出凝血障礙全身衰竭、休克胸腔穿刺---術前注意事項術前談話（檢查的意義及注意事項），家長簽字；器械及藥品準備：穿刺包及手套，培養基，1～2％普魯卡因（需皮試）或2％利多卡因,消毒液;生命體征評估;胸片、B超或體檢叩診定位。

胸腔穿刺---術中注意事項穿刺點的選擇

·

根據胸片或B超選擇叩診實音且位置偏低部位為穿刺點。·大量積液時，穿刺點在腋后線第7-9肋間或腋中線第6-7肋間隙；·氣胸穿刺點為鎖骨中線外側第2-3肋間隙；

·

包裹性積液，需在X線透視或B超下定位。胸腔穿刺---術中注意事項麻醉：局部麻醉應充分、注意回抽。夾管：夾緊乳膠管避免氣體進入胸腔。速度：抽吸液體時不可過快、過多，以免引起縱隔突然移動。每次總量：嬰幼兒不超過150～200ml、年長兒不超過300～500ml,約20ml/kg。胸腔穿刺---術中注意事項胸膜反應：穿刺過程中患者出現頭暈、面色蒼白、出汗、心悸、氣短時立即停止操作,吸氧、觀察生命體征，必要時給予皮下注射0.1％腎上腺素0.3~0.5ml。穿刺過程中如有咳嗽、胸痛、面色轉變或有嚴重出血即終止抽液，嚴密觀察并對癥處理。胸腔穿刺術后注意事項:

注意觀察有無氣胸等并發癥,并作相應處理。胸腔穿刺---操作步驟體位：患兒取坐位，患側手臂舉過頭；或反坐于靠背椅上，交叉兩臂在椅背上，重病者可臥床，床頭抬高，作側胸穿刺。定位：術者站在患兒患側，選擇叩診實音且位置偏低的部位，必要時用龍膽紫做記號。3.消毒：按常規用碘酒與酒精進行局部皮膚消毒。局麻：1%普魯卡因或2％利多卡因局部麻醉皮內、皮下及肋間肌，按照進針、回抽（無回血）、注藥，直至回抽有液體為止，無菌紗布壓迫撤麻藥針。胸腔穿刺---操作步驟5.穿刺：

1）左手食指將準備進針的肋骨上緣皮膚繃緊，

2）右手持尾部連有橡皮管的穿刺針，

3）先用止血鉗夾緊橡皮管，在肋間隙下一肋骨的上緣垂直穿刺進針2-3cm，有阻力消失感表示已達胸腔。胸腔穿刺---操作步驟6.抽液：

1）將橡皮管尾端再接一50ml空針筒，放開止血鉗緩緩抽吸液體。

2）抽滿液體后先用止血鉗夾住橡皮管再移去注射器，將液體送檢或注入器皿中，如此反復抽吸計量。

3）穿刺完畢后，無菌紗布緊壓針眼，在負壓狀態下連同注射器將針迅速拔出。

4）用消毒紗布蓋住針孔，以膠布固定。胸腔穿刺---相關知識要點胸膜炎分類：干性、漿液纖維素性、化膿性。胸膜炎常見病因：

1）原發胸膜的疾病：腫瘤、創傷。

2）鄰近組織的疾病：肺部感染、胸壁或橫膈下感染、縱隔感染或腫瘤。

3）全身性疾病：敗血癥、惡性疾病、血管阻塞、結締組織或膠原病、肉芽腫病。滲出液和漏出液的鑒別（見表）。

滲出液和漏出液的鑒別

漏出液滲出液外觀清亮草黃色、稍渾濁比重<1.016~1.018>1.018細胞<100×106/L>500×106/L細胞分類以淋巴細胞與間皮細胞為主急性炎癥，中性粒為主；